Roles of E-cadherin and Cyclooxygenase Enzymes in Predicting Different Survival Patterns of Optimally Cytoreduced Serous Ovarian Cancer Patients

Taskin, Salih,Dunder, Ilkkan,Erol, Ebru,Taskin, Elif Aylin,Kiremitci, Saba,Oztuna, Derya,Sertcelik, Ayse Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2012 Asian Pacific journal of cancer prevention Vol.13 No.11

The relation between cyclooxygenase enzymes and E-cadherin, along with the roles of these markers in the prediction of survival in optimally cytoreduced serous ovarian cancer patients was investigated. Individuals who underwent primary staging surgery and achieved optimal cytoreduction (largest residual tumor volume <1 cm) constituted the study population. Specimens of 32 cases were immunohistochemically examined for cyclooxygenase-1, cyclooxygenase-2, and E-cadherin. Two could not be evaluated for E-cadherin and cyclooxygenase-1. Overall, 14/30, 19/30, and 15/32 cases were positive for E-cadherin, cyclooxygenase-1, and cyclooxygenase-2, respectively. The expressions of E-cadherin and cyclooxygenase-2 were inversely correlated (p:0.02). E-cadherin expression was related with favorable survival (p<0.001). The relation between the expression of cyclooxygenase enzymes and poor survival did not reach statistical significance. On multivariate analysis, E-cadherin appeared as an independent prognostic factor for survival. In conclusion, E-cadherin expression is strongly linked with favorable survival. E-cadherin and cyclooxygenase 2 may interact with each other during the carcinogenesis-invasion process. Further studies clarifying the relation between E-cadherin and cyclooxygenase enzymes may lead to new preventive and therapeutic targets in ovarian cancer.

Cyclooxygenase-1과 Cyclooxygenase-2에 대한 4,5-Diarylpyrroles의 Docking Mode

이종달(Jong Dal Rhee),도성탁(Seong Tak Doh),구본기(Bon Ki Koo) 대한약학회 1999 약학회지 Vol.43 No.6

Dockings of 4,5-diarylpyrrroles into cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 were carried out by GOLD program. The sulfonyl groups bonded to 5-phenyl ring of 4,5-diarylpyrrroles are directed to Arg513 of COX-2 and Tyr385 of COX-1. COX-2 docking modes of pyrroles are different from COX-1. Tyr385 and Argl2O of COX-1 and COX-2 have been recognized as important residues. Val523 of COX-2 may be also important. A new COX-2 selective inhibitors could be designed from the docking study.

후두 편평세포암종에서 Cyclooxygenase 1과 2의 발현

김경환,조강한,이규석,임도형,백상흠,양훈식,홍영호,김미경 대한이비인후과학회 2001 대한이비인후과학회지 두경부외과학 Vol.44 No.9

류마티스 관절염 활액막에서 Cyclooxygenase-1, 2의 발현 양상

이영호 ( Young Ho Lee ),최성재 ( Seong Jae Choi ),지종대 ( Jong Dae Ji ),김애리 ( Ae Ree Kim ),김철환 ( Chul Hwan Kim ),송관규 ( Gwan Gyu Song ) 대한류마티스학회 1998 대한류마티스학회지 Vol.5 No.2

목적: 류마티스 관절염 환자의 활액막에서 COX-1과 COX-2의 발현양상을 알아보고자 하였다. 방법: 류마티스 관절염 환자 9명의 활액막과 대조군으로 골관절염 환자 5명의 활액막 조직을 COX-1과 COX-2 특이항체를 이용하여 면역조직화학법으로 염색하여 관찰하였고 H&E 염색상 조직학적 소견 조사하였다. 결과: 1. COX-1은 류마티스 관절염 활액막조직에서 기질 유섬유아세포에서 강하게 염색되었고, 활액내막세포, 염증성 단핵세포와 혈관내피세포에서도 발현되었으며, 골관절염 활액막조직의 COX-1 염색소견과 유사하였다. 2. COX-2는 류마티스 관절염 활액막조직에서 염증성 단핵세포에서 강하게 염색되었고, 기질 유섬유아세포, 혈관내피세포와 활액내막세포에서 발현되었으며, 골관절염 활액막조직의 COX-2 발현소견과 의의 있는 차이를 보이지 않았다. 3. 류마티스 관절염 활액막에서 COX-1과 COX-2의 발현양상간에 있어서 의의 있는 차이는 관찰되지 않았다. 결론: COX-1도 COX-2처럼 류마티스 관절염 활액막에서 증가되어 있고 COX-1도 COX-2처럼 류마티스 관절염 활액막의 염증반응에 기여할 가능성이 있다. Objective: To investigate expression and localization of cyclooxygenase-1(COX-1) and cyclooxygenase-1(COX-2) in synovial tissues from patients with rheumatoid arthritis(RA). Methods: We examined expression and localization of COX-1 and COX-2 staining in synovial tissues from patients with RA, compared with osteoarthritis(OA) as control by immunohistochemical staining using polyclonal COX-1 and COX-2 antibodies and also scored histologic features of inflammation. Results: COX-1 in synovial tissues from RA was stained most strongly in stromal fibroblast-like cells and expressed in synovial lining cells, inflammatory mononuclear cells and vascular endothelial cells. COX-1 expression in RA synovial tissues was comparable to that in OA synovial tissues. COX-2 in synovial tissues from RA was stained most strongly in inflammatory mononuclear cells and expressed in stromal fibroblast-like cells, vascular endothelial cells and synovial lining cells. COX-2 expression in RA synovial tissues was not significantly different from that in OA synovial tissues. In addition, no significant difference between COX-1 and COX-2 stainings in synovial tissues from RA was observed. Conclusions: Our data suggest that COX-1 expression may be up regulated like COX-2 expression in chronic RA and COX-1, like COX-2, might contribute to synovial inflammation in RA.

생쥐에서 사구체내 Cyclooxygenase-2 과발현이 Puromycin에 의한 발세포 손상에 미치는 영향

조영일 ( Young Il Jo ) 대한신장학회 2007 Kidney Research and Clinical Practice Vol.26 No.2

목적: Cyclooxygenase-2 (COX-2) 억제제 치료가 단백뇨를 감소시키는 것으로 알려진 이후 COX-2가 발세포(podocyte) 손상에 관여할 가능성이 제기되었지만, COX-2가 발세포 손상에 어떤 역할을 하는지는 명확하지 않다. 한편, 생쥐는 발세포에 독성을 가진 puromycin (PAN)을 투여해도 발세포 손상과 단백뇨가 잘 유발되지 않는다. 저자는 COX-2가 발세포 손상에 관여한다면 사구체에 COX-2를 과발현시킨 생쥐는 PAN에 의해 단백뇨가 발생할 것이라고 가정하고, COX-2 유전자 도입 생쥐에 PAN 및 선택적 COX-2 억제제를 투여하여 COX-2가 발세포 손상에 어떤 영향을 미치는지를 알아보고자 하였다. 방법: Wild-type 생쥐 (B6/D2 strain)와 COX-2 유전자 도입 생쥐에 PAN을 투여하였고, 다른 한 군에는 PAN과 함께 선택적 COX-2 억제제 (SC58236)를 투여하였다. PAN은 실험 1일 (15 mg/100 g BW) 및 3일 (30 mg/100 g BW)의 시작 시점에 정맥 주사하였고, SC58236은 PAN을 주사한 직후부터 식용수에 용해시켜 실험기간 내내 경구 투여하였다. 생쥐는 실험 3일 및 10일 종료 시점에 희생시켰으며, 알부민뇨, 족돌기 소실 그리고 사구체내 COX-2와 nephrin의 발현 정도를 조사하였다. 결과: COX-2 유전자 도입 생쥐만 PAN을 투여한 후에 알부민뇨가 발생하였고, 알부민뇨는 선택적 COX-2 억제에 의해 유의하게 억제되었다. 알부민뇨는 3일째에 유의하게 증가하였고 이후에는 정상수준으로 점차 감소하였다. PAN 투여로 알부민뇨가 발생한 COX-2 유전자 도입 생쥐에서 사구 체내 COX-2 발현은 증가하였고 nephrin은 발현이 감소하는 양상을 보였으며, 이러한 변화는 COX-2 억제제 투여로 완화되었다. 이와는 달리, wild-type 생쥐는 PAN 투여 후에도 유의한 변화를 보이지 않았다. 결론: PAN에 반응을 보이지 않는 wild-type 생쥐와는 달리, COX-2 유전자 도입 생쥐는 PAN에 의해 알부민뇨, 발세포 손상 및 COX-2 발현 증가가 나타났고, 이는 선택적 COX-2 억제제에 의해 완화되었다. 이러한 결과는 COX-2가 생쥐에서 PAN에 의한 발세포 손상의 유발인자로 작용하며, COX-2 억제제가 발세포 손상을 완화시킬 수 있음을 시사한다. Purpose: The aim of this study is to investigate the effect of glomerular cyclooxygenase-2 (COX-2) overexpression on podocyte injury by puromycin aminonucleoside (PAN) in nephrin-driven COX-2 transgenic mice. Methods: We administrated PAN intravenously on day-1 (15 mg/100 g body weight) and day-3 (30 mg/100 g body weight) in wild type (male B6/D2 mice) and COX-2 transgenic mice. An additional group received a selective COX-2 inhibitor (SC58236) with PAN. The animals from each group were sacrificed at the end of day-3 and 10. We investigated albuminuria, foot process effacement and glomerular COX-2 and nephrin expression. Results: PAN induced albuminuria only in COX-2 transgenic mice, with the peak on day-3. Selective COX-2 inhibition significantly reduced albuminuria. EM examination demonstrated foot process effacement, which was improved partially by selective COX-2 inhibition, in COX-2 transgenic mice treated with PAN on day-3. Glomerular COX-2 expression increased significantly on day-3 in COX-2 transgenic mice treated with PAN, whereas expression of nephrin showed a tendency to decrease on day-3. These changes of expression of COX-2 and nephrin were partly attenuated by selective COX- 2 inhibition. Unlike COX-2 transgenic mice, wild-type mice did not show any changes even after PAN treatment. Conclusion: In COX-2 transgenic mice, PAN induced albuminuria, podocyte injury and up-regulation of glomerular COX-2, which were ameliorated by selective COX-2 inhibitor. These results suggest that COX-2 may play an important role in increasing susceptibility of podocytes to injury and selective COX-2 inhibition may ameliorate podocyte injury.

선택적 Cyclooxygenase-2 억제제인 Celecoxib가 상이한 Cylooxygenase-2 발현량을 가진 인간 암세포주들에 대하여 유도하는 방사선 감수성 증진 작용

표홍렬(Hongryull Pyo),신유근(You Keun Shin),김현석(Hyun Seok Kim),성진실(Jinsil Seong),서창옥(Chang Ok Suh),김귀언(Gwi Eon Kim) 대한방사선종양학회 2003 Radiation Oncology Journal Vol.21 No.3

목 적: Cyclooxygenase-2 (COX-2)를 과발현하는 A549 인간폐암세포주와 발현하지 않는 MCF-7 인간 유방암 세포주에서 선택적 COX-2 억제제인 celecoxib의 방사선 감수성 증진 작용을 관찰하고자 하였다. 대상 및 방법 : A549 세포와 MCF-7 세포에 대해서 방사선 혹은 방사선과 celecoxib를 병용 투여한 후에 clonogenic radiationsurvival실험을 시행하였다.같은 실험을 각각 10%와 1%의 FBS를 포함한 배지에서 반복하였다.각 세포에 방사선과 celecoxib를 동시 혹은 단독 투여한 후에 각 실험 그룹의 세포사멸을 측정하였다. 결 과: 약물 투여기간 동안 10%의 혈청을 포함한 배지조건에서 배양된 A549 세포에서는, 3 0μM과 50μM 농도의celecoxib가 투여된 상태에서 surviving fraction=0.1에서의 Radiation enhancement ratio (RER)가 각각 1.58과 1.81로 celecoxib가 A549 세포의 방사선 감수성을 증가시켰다. 이러한 방사선 감수성의 증가는 세포를 1%의 혈청을 포함한 배지에서 배양하였을때는 소실되었다. MCF-7 세포에서는 10%와 1% 혈청을 포함한 각각의 배지조건 하에서 celecoxib에 의한 방사선 감수성의 변화가 관찰되지 않았다. A549와 MCF-7 세포의 각 그룹에서 세포사멸을 측정한 결과 celecoxib와 방사선이 병용 투여되었을 때 유도되는 세포사멸은 상호 상승적이지 않은 것으로 나타났다. 결 론: COX-2 선택적 억제제인 celecoxib는 COX-2를 과발현하는 A549 세포에서 선택적으로 방사선 감수성을 증진시켰으며, 저 농도의 혈청을 포함한 배지조건에서는 이러한 효과가 소실되었다. COX-2를 발현하지 않는 MCF-7 세포주에서는 celecoxib에 의해서 방사선 감수성이 변화되지 않았으며, 이러한 celecoxib의 방사선 감수성 증진 작용 기전에 세포 사멸은 관여하지 않는 것으로 보인다. Purpose To investigate the modulation of radiosensitivity by celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor, on cancer cells over-and under-expressing COX-2. Materials and Methods: A clonogenic radiation survival analysis was performed on A549 human lung and MCF-7 human breast cancer cell lines incubated in both 1 and 10% fetal bovine serum (FBS) containing media. The apoptosis in both cell lines was measured after treatment w ith radiation and/or celecoxib. Results Celecoxib enhanced the radiation sensitivity of the A 5 49 cells in the medium containing the 10% FBS, with radiation enhancement ratios of 1.58 and 1.81 respectively, at surviving fractions of 0.1, with 30M and 50M celecoxib. This enhanced radiosensitivity disappeared in the medium containing the 1% FBS. Celecox ib did not change the radiation sensitivity of the MCF-7 cells in either media. The induction of apoptosis by celecoxib and radiation was not synergistic in either cell line. Conclusion Celecoxib, a selective COX-2 inhibitor, preferentially enhanced the effect of radiation on COX-2 over-expressing cancer cells compared to the cells with a low expression, and this effect disappeared on incubation of the cells during drug treatment in the medium with suboptimal serum concentration. Apoptosis did not appear to be the underlying mechanism of this radiation enhancement effect due to celecoxib on the A549 cells. These findings suggest radiosensitization by a selective COX-2 inhibitor is COX-2 dependent.

Dextran Sulfate Sodium으로 유도된 궤양성 대장염에 대한 작약의 개선 효과

명노일 한국자원식물학회 2018 한국자원식물학회지 Vol.31 No.4

Paeoniae Radix has been used as a traditional medicine for various diseases including hepatic disease. However, the inhibitory effect of Paeoniae Radix on intestinal inflammation has not been fully understood yet. The aim of this study was to evaluate the effect of Paeoniae Radix on colitis induced by dextran sulfate sodium in mice. To investigate the protective effects of Paeoniae Radix, the colitis mice were induced by drinking water containing 5% dextran sulfate sodium for 7 days. Mice were randomized into groups receiving Paeoniae Radix (100 ㎎/㎏), sulfasalazine (150 ㎎/㎏) as a positive control, or water as a negative control. We evaluated the effects of Paeoniae Radix on clinical signs induced by dextran sulfate sodium, measuring weight loss, colon length, and disease activity index. Additionally, to find a possible explanation for the anti-inflammatory effects of Paeoniae Radix, we evaluated the effects of Paeoniae Radix on the interleukin-6 and cyclooxygenase-2 levels in colitis tissue. The results indicated that mice treated with dextran sulfate sodium showed measurable clinical signs, including weight loss and reduced colon length. However, Paeoniae Radix treatment significantly improved the weight loss and disease activity index as clinical symptoms. Moreover, Paeoniae Radix inhibited the interleukin-6 and cyclooxygenase-2 expression levels in colon tissues treated with dextran sulfate sodium. Taken together, the findings of this study suggest that Paeoniae Radix may be useful for treating intestinal inflammation, including ulcerative colitis. Key words - Cyclooxygenase-2, Dextran sulfate sodium, Interleukin-6, Paeoniae Radix, Ulcerative colitis 염증성 대장질환에 대한 작약의 효능 연구가 미비하여 본연구에서는 dextran sulfate sodium로 유도된 궤양성 대장염의 임상증상인 체중감소, 결장단축, 질병활성화 정도에 대한 작약의 효과를 관찰하였다. 또한 대장 조직 내 염증매개인자인interleukin-6및 cyclooxygenase-2의 생성에 대한 작약의 효과를 측정하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 첫째 dextran sulfate sodium로 유도된 궤양성 대장염에서 체중 감소에 대한 작약의효과를 관찰한 결과 유의적으로 억제함을 확인하였다. 둘째DSS로 유도된 궤양성 대장염에서 결장 단축에 대하여 작약의 억제 효과가 유의성 있게 나타났다. 셋째 dextran sulfate sodium 로 유도된 궤양성 대장염에서 임상증상인 설사, 잠혈 및 출혈 등의 질병활성화 정도에 대한 작약의 효과를 관찰한 결과 유의적으로 질병활성화 정도를 억제하였다. 넷째 대장 조직내 염증매개인자인 interleukin-6및 cyclooxygenase-2의 생성증가에대한 작약의 억제효과를 확인 하였다. 본 연구는 작약의 효능을과학적으로 입증한 결과로, 작약의 궤양성 대장염의 치료제 개발의 소재로서의 가능성을 시사한다.

만삭 임신의 자궁 조직에서 진통에 따른 cyclooxygenase-2 발현의 변화

김종화 ( Jong Hwa Kim ),김영아 ( Young Ah Kim ) 대한산부인과학회 2002 Obstetrics & Gynecology Science Vol.45 No.9

목적 : Cyclooxygenase (Cox-2)는 임신 유지 및 분만과정에서 중요한 영향을 미치는 prostaglandin의 생성을 유도하는 pro-inflammatory enzyme 중 하나이다. 본 연구에서는 진통 유무에 따라 임신 조직 내에서 Cyclooxygenase-2 (Cox-2) 발현의 변화를 알아보고자 만삭 임신부에서 진통이 있었던 경우와 진통이 없었던 군에서 자궁근, 융모막, 양막, 태반 조직에서 Cox-2의 발현정도를 비교하였다. 연구 방법 : 분만 진통 전후로 자궁근, 융모막, 양막, 태반 조직을 수집하여 이들 조직 내의 Cox-2의 발현 변화를 Western blot과 면역조직화학염색법으로 관찰하였다. 결과 : Western blot analysis 결과 진통이 있는 군에서의 임신조직에서 Cox-2의 발현이 진통이 없었던 군보다 높이 나왔고, 면역조직화학 염색 결과 Cox-2 발현의 변화는 자궁근에서 가장 크고 융모막에서 가장 미미하였다. 결론 : 진통에 따른 Cox-2 protein의 발현은 자궁근과 양막, 태반에서는 유의하게 상승하되 융모막에서는 Cox-2의 발현은 진통과 무관하게 거의 없는 것으로 확인되었다. Objective : Cyclooxygenase-2 (Cox-2) is a rate-limiting enzyme in the production of prostaglandins. The purpose of this study was to investigate the expression of Cox-2 in various human conceptional tissues obtained from term pregnant women in labor and those not in labor. Methods : Myometrium, chorion, and amnion were collected during cesarean section from women in labor and women not in labor. The expression of Cox-2 in each tissue was measured by Western blot analysis and the localization of Cox-2 in these tissues was confirmed by immunohistochemical staining. Results : Western blot analysis showed significantly higher levels of Cox-2 in the tissue from women in labor than that from women not in labor. Immunohistochemical detection showed stronger cytoplasmic staining in the smooth muscle cells and arnnion obtained from women in labor than that from women not in labor, but no change was found in chorion. Conclusion : In term pregnancy, the expression of Cox-2 increases in the smooth muscle cells and amnion, placenta, but not in chorion after labor.

하고초 열수추출물이 Aromatase 와 Cyclooxygenase 활성에 미치는 영향

남경수,손윤희 한국생약학회 2004 생약학회지 Vol.35 No.2

Water extracts from Thesium chinense Tunczaninov (TCTW) and Prunella vulgaris L. (PVW) were tested for aromatase and cyclooxygenase activities. TCTW and PVW were capable of suppressing aromatase in a human placenta microsomal assay. PVW was shown to be more effective than TCTW in the suppression of aromatase activity. TCTW significantly inhibited cyclooxygenase-2 (COX-2) activity at the concentration of 0.25 (p < 0.05), 0.5 (p < 0.01) and 2.5 mg/ml (p < 0.005). PVW also inhibited COX-2 activity in a dose-dependent manner in a concentration range of 0.05~2.5 mg/ml. The expression of COX-2 was inhibitied by TCTW and PVW in western blot analysis. These results suggest that TCTW and PVW may have breast cancer chemopreventive potentials by inhibiting aromatase and cyclooxygenase activities.

Streptozotocin 유도 당뇨쥐에서의 Phospholipase A₂, Cyclooxygenase 활성과 Thromboxane 및 Prostacyclin합성

양정아,김성옥,최정화,곽오계,이순재,장현욱 영남대학교 약품개발연구소 1998 영남대학교 약품개발연구소 연구업적집 Vol.8 No.-

당뇨병에서의 혈전생성 기전에 관련된 주된 요인을 관찰코져 흰쥐를 4주간 사육한 후 streptozotocin(STZ)으로 당뇨를 유발한 후 6일째에 희생하여 당뇨쥐에 있어서의 phospholipase A₂ 활성변화에 따른 조직의 과산화적 손상과 혈소판 응집능 등의 변화를 관찰한 결과는 다음과 같다. 체중증가는 STZ를 투여한 후에는 STZ 투여군에서 현저하게 감소하였다. 식이섭취에 있어 STZ injection 후, DM군은 16% 증가하였다. 식이효율은 STZ injection 후 DM군은 정상군에 비해 유의적으로 감소하였다. 혈청 중의 총 지질과산화물가는 정상군에 비해 DM군은 2.5배 높았다. HDL 중의 TBARS는 정상군에 비해 DM군은 약 1.6배 정도 높았고 LDL 중의 TBARS는 정상군에 비해 DM군에서 4.8배의 높은 증가를 보였다. 혈소판 phospholipase A₂ 활성은 DM군은 정상군에 비해 42% 증가하였다. 혈소판 cyclooxygenase 활성은 정상군에 비해 DM군이 2배 정도 높은 수준이었다. 혈소판 중의 TXA₂ 농도는 정상군과 비교하여 DM군에서 169%로 현저하게 높았고 대동백 PGI₂의 농도는 정상군에 비해 DM군은 낮은 수준을 보였으며 대동맥 PGI₂와 혈소판 TXA₂의 비는 DM군에서 정상군에 비해 55% 낮았다. 결론적으로 STZ 유발 당뇨쥐에 있어서는 혈청 지질과산화물 수준의 증가와 더불어 phospholipase A₂ 활성이 증가되었으며 따라서 cyclooxygenase가 유도하는 AA cascade 활성화에 의해 TXA₂ 생성증가 및 PGI₂/TXA₂ ratio의 감소가 관찰되었다. 이러한 결과는 당뇨병 질환에서 나타나는 동맥경화증, 심혈관계 질환 등의 여러 혈관계의 병리적 현상들이 당뇨 상태에서의 지질대사 이상으로 인한 지질과산화물의 증가와 그의 독성으로 인한 여러 혈소판 관련 인자들의 활성화와 밀접하게 연관되어 나타나는 것을 시사하는 것이라 하겠다. The relation between lipid peroxidation and thrombotic reaction were investigated in streptozotocin (STZ)-induced diabetic rats. Sprague-Dawley male rats weighing 100±10gm were randomly assigned to normal and STZ-induced diabetic group(DM). Diabetes was experimentally induced by intravenous injection of 55mg/kg of body weight of STZ in citrate buffer(pH 4.3) after 4 weeks feeding of basal diet. Animals were sacrificed at the 6th day of diabetic states. Body weight gains were lower in diabetic group after STZ injection. Serum levels of thiobarbituric acid reacting substances(TBARS) that were markedly increased in DM group compared with of normal group. TBARS levles of HDL and LDL were similar patterns to total TBARS of serum. Activities of platelet phospholipase A₂(PLA₂) were higher in diabetic group than those of normal group. Activities of platelet cyclooxygenase were 106% in DM group than normal group. Platelet thromboxane A₂(TXA₂) formation was increased in DM group than normal group. Production of aortic prostacyclin(PGI₂) was lower in diabetic group than that of normal group. PGI₂/TXA₂ ratios were decreased by 55% in DM groups than those of normal group. The present results indicate that STZ-induced diabetic rats are more sensitive to oxidative stess which leads to acceleration of lipid peroxidation and platelet aggregability. In conclusion, accelerating effect of lipid peroxidation and thrombogenesis in diabetic state is regarded to be resulted from enhancement of PLA₂ activity and arachidonic acid metabolism, inhibition of antiaggregating agent and aortic PGI₂ formation.