급성 골수성 백혈병에서 busulfan, thiotepa, 그리고 melphalan 3제 알킬화제제 전처치를 이용한 동종 골수이식

박수정(Soo Jeong Park),민우성(Woo Sung Min),김희제(Hee Je Kim),박은정(Eun Joung Park),엄기성(Ki Seong Eum),엄현석(Hyeon Seok Eum),민창기(Chang Ki Min),김동욱(Dong Wook Kim),이종욱(Jong Wook Lee),진종률(Jong Yul Jin),한치화(Chi Wha Ha 대한내과학회 2001 대한내과학회지 Vol.60 No.2

N/A Background : The purpose of this study was to evaluate the toxicity and efficacy of high-dose chemotherapy with busulfan, thiotepa and melphalan (BTM) as a myeloablative regimen in allogeneic bone marrow transplantation (allo-BMT) for patients with acute myelogenous leukemia (AML). Methods : Twenty-seven patients with AML were enrolled; Sixteen patients had standard risk (SR) diseases (first complete remission (CR1) and de novo AML) and eleven patients had high risk (HR) diseases (second, or subsequent remission, secondary AML, relapsed, or refractory AML, CR marrow with persisting extramedullary manifestation (chloroma), or hypoplastic acute leukemia). The conditioning regimen included busulfan 4 mg/kg/day for a total dose of 12 mg/kg; thiotepa 250 mg/m2/day for a total dose of 500 mg/m2; and melphalan 50 mg/m2/day for a total dose of 100 mg/m2. Cyclosporine A and short-course methotrexate were used for graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis. Results : The median time to recovery a granulocyte count of 0.5 x 109/L was 14 days (range 10∼25 days) and platelet transfusion independence was 30 days (range 12∼49 days). The major regimen-related toxicities were gastrointestinal-related symptoms including oral mucositis, nausea, vomiting, and diarrhea. All patients experienced oral mucositis (≥ grade 1) and the patients with oral mucositis of equal and greater than grade 3 were 44% in SR and 45% in HR. The toxicities associated with lung, skin, heart and brain were minimal. Three (11%) patients had severe or fatal veno-occlusive disease (VOD). There were five treatment-related death (19%) (hepatic VOD with multiorgan failure (n=3), pneumonia and ARDS (n=2)) within the first 100 days after allo-BMT. There was not a significant difference between SR and HR group (p=0.167). The incidence of acute GVHD equal or greater than grade II was less than 10%. The actual survival at 2 year was 70.4%(95% confidence interval (CI), 54.7%∼86.1%)(SR; 81.3% (95% CI; 63.4∼99.1%) vs HR; 54.6% (95% CI; 28.7∼80.4%), p=0.154). After a median follow-up of 630 days, 18 of 27 (67%, 355∼1062 days) patients are alive without evidence of disease. Three of the 27 patients relapsed (SR; 0% vs HR; 55.6% (95% CI; 19.6∼71.3%), p=0.004). Conclusion : The BTM regimen followed by allo-BMT is associated with acceptable toxicity and appears to have significant activity in patients with AML. It should be used with caution in patients with prior hepatopathy or refractory state who have an increased risk of severe VOD. Busulfan, thiotepa, and melphalan is an effective and alternative myeloablative regimen for patients with AML.(Korean J Med 60:156-166, 2001)

성인 급성 골수성 백혈병 환자의 관해후 장기 생존율을 얻기 위한 치료 방침 - 골수이식과 항암요법의 생존율 비교 -

이종욱 ( Lee Jong Ug ),민창기 ( Min Chang Gi ),김동욱 ( Kim Dong Ug ),진종률 ( Jin Jong Lyul ),한치화 ( Han Chi Hwa ),민우성 ( Min U Seong ),박종원 ( Park Jong Won ),김춘추 ( Kim Chun Chu ),김동집 ( Kim Dong Jib ),한창순 ( Han Cha 대한내과학회 1993 대한내과학회지 Vol.44 No.4

연구배경 : 성인 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료성적은 복합 항암요법의 개발 및 보조요법의 발달에 힘입어 관해률이 60~80%의 수준까지 향상되었으나, 관해 후 재발방지를 위해 항암요법(공고요법)을 실시함에도 불구하고 관해 유지기간은 약 1년정도이고, 장기 생존율은 약 20~35%에 불과하다. 한편 AML의 1차 관해시 동종골수의식(BMT)을 실시할 경우 장기 생존율은 약 45~65%이다. 방법 : 1986년 7월부터 1991년 12월까지 가톨릭의대 부속 성모병원과 국립의료원에서 AML로 진단받고 관해유도요법을 실시하여 완전관해(CR)에 도달한 92명의 환자중 40세 이하에서 1회 이상의 항암요법을 실시한 군(41명) HLA가 일치하는 형제 자매로부터 BMT를 실시한 군(16명) 간의 장기 생존율 및 재발율을 후향적으로 비교하였다. 결과 : 1) 대상환자 57명중 50명에서 추적관찰이 가능하였으며 3개월부터 57개월(중앙치 21개월)까지 관찰한 결과, 4년간 장기 생존율은 BMT 군과 항암치료군에서 각각 66%와 27%이었고(p<0.05), 4년간 재발율은 각각 24%와 69%이었다(p<0.005). 2) 전체 생존기간 및 무병 생존기간의 중앙치는 BMT 군에서는 아직 중앙치에 도달하지 않았으며, 항암치료군에서는 각각 17개월 및 13개월이었다. 3) 사망원인으로는 BMT군(16명) 은 백혈병 재발이 2예(13%), 치료와 관련된 합병증으로 2예(13%)에서 사망하였고, 항암치료군(41명)은 백혈병 재발이 21예(51%), 치료와 관련된 합병증으로 4예(10%)에서 사망하였다. 결론 : 이상의 결과로 성인 AML의 관해후 치료방침으로서 BMT가 항암치료(공고요법)보다 성적이 우수한 것으로 판단하여, 1차 관해후 40세 이하에서 HLA가 일치하는 공여자가 있을 경우 높은 장기 생존율을 얻기위해서는 BMT를 추천하는 것이 바람직하리라고 사료된다. Background: Although substantial progress in the treatment of acute myelogenous leukemia (AML) has produced complete remission (CR) in 60% to 80% of patients receiving induction chemotherapy, the median remissio duration is about 12 months and only 20% to 35% of patients undergoing consolidation chemotherapy achive long-term disease-free survival (DFS). Allogenei bone marrow transplantation (BMT) in first remission has resulted in a 45% to 65% overall survival rate. Methods: From July 1986 to December 1991, 92 patients with AML who had reached a CR following induction chemotherapy were assigned to a retrospective study comparing allogeneic BMT with consolidation chemotherapy as a postremission treatment. The results in 16 patients, aged 16 to 40 years, who underwent a HLA matched BMT in first remission were compared with those in 41 patients, age-matched, lacked an HLA-identical sibling, treated with one or more cycles of consolidation chemotherapy. Results: 1) After a median follow-up of 21 months (3~57 months), the acturaial DFS at 4 years was significantly higher in the transplantation group than in the chemotherapy group (66% v 27%; p<0.05), and the actuarial probability of leukemic relapse was considerably lower in the group treated with BMT (24% v 69%; p<0.005). 2) The median survival and DFS has not yet been reached for BMT group, and 17 months, 13 months, respectively for chemotherapy group. 3) Treatment-reached mortality was similar in both groups (13% in BMT group, 10% in chemotherapy group). Conclusion: Our results show that allogeneic BMT appears to be superior to consolidation chemotherapy and offers the best chance of long-term DFS in patients with AML in first remission. It will therefore be appropriate postremission treatment strategy to undergo allogeneic BMT for patients with AML in first remission under the age of 40 who have an HLA-identical sibling donor.

HLA-Identical Sibling Bone Marrow Transplantation in Younger patient with Chronic Lymphocytic Leukemia

박수정 ( Soo Jeong Park ),이종욱 ( Jong Wook Lee ),엄기성 ( Ki Seong Eom ),서정곤 ( Jung Gon Suh ),민창기 ( Chang Ki Min ),김동욱 ( Dong Wook Kim ),민우성 ( Woo Sung Min ),김춘추 ( Chun Choo Kim ) 대한내과학회 1999 대한내과학회 추계학술대회 Vol.57 No.-

증례 : 관해 유도 후 글리벡과 동종 조혈모세포 이식으로 치료한 필라델피아 염색체 양성 급성 골수성백혈병 3예

윤재호 ( Jae Ho Yoon ),김희제 ( Hee Je Kim ),남해성 ( Hae Seong Nam ),박윤정 ( Yun Jung Park ),엄기성 ( Ki Seong Eom ),민우성 ( Woo Sung Min ),김춘추 ( Chun Choo Kim ) 대한내과학회 2007 대한내과학회지 Vol.72 No.3

필라델피아 염색체 양성 일차성 급성 골수성백혈병은 보편적으로 치료에 반응을 잘 하지 않아 예후가 나쁘지만, 글리벡을 항암화학요법과 병용할 경우, 관해를 유도하고 유지하는데에 도움이 될 것이라고 소개되었다. 장기적인 관해 유지를 위해서는 궁극적으로 동종 조혈모세포 이식을 고려해야 하나, 국내외적으로 증례가 드물고 예후가 나쁘기 때문에 필라델피아 양성 일차성 급성 골수성백혈병에 대한 표준적인 치료법을 제시할만한 근거가 부족하다. 글리벡을 병용하는 것에 대한 몇몇 국외 증례가 있으나, 근거 확립을 위해 더 많은 증례 보고가 필요하리라 생각되며, 저자들이 제시한 것처럼 항암 화학요법과 글리벡의 중간 요법으로 안정된 관해 상태를 유지하고 동종 조혈모세포 이식을 시행하여 효과적인 치료 결과를 기대할 수 있을 것이다. The Ph-chromosome is the hallmark of chronic myelogenous leukemia (CML), but it has also been reported infrequently for de novo AML. This cytogenetic variant of AML is characterized by a poor prognosis associated with extraordinary drug resistance. Experience with the use of imatinib mesylate for Ph-chromosome-positive de novo AML is limited because of the rarity of the disorder. Thus, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), as a post-remission therapy, should be considered. In three patients with Ph-chromosome-positive AML, we achieved complete remission with induction chemotherapy and the use of an imatinib cycle as an interim therapy. Subsequently, all patients received consolidation chemotherapy followed by imatinib cycles, bridging the time to allogeneic HSCT. All patients were successfully transplanted, and have been in excellent condition, with a median follow-up duration of 15 months (range, 2-25 months). We report on these cases and present the treatment strategy of induction chemotherapy, maintenance with imatinib mesylate, and final allogeneic HSCT as a representative paradigm for the treatment of Ph-chromosome-positive de novo AML. (Korean J Med 72:326-330, 2007)

이식 전처치법으로 사용된 씨클로포스파미드 연관 급성 저나트륨혈증

오승현 ( Seung Hyun Oh ),김희제 ( Hee Je Kim ),박신애 ( Shin Ae Park ),엄기성 ( Ki Seong Eom ),이종욱 ( Jong Wook Lee ),민우성 ( Woo Sung Min ),김춘추 ( Chun Choo Kim ) 대한내과학회 2008 대한내과학회지 Vol.75 No.1S

녹색종이 동반된 AML의 조혈모세포 이식 4예

추은호 ( Eun Ho Chu ),김태석 ( Tae Suk Kim ),신은중 ( Eun Jung Shin ),엄기성 ( Ki Seong Eom ),김희제 ( Hee Je Kim ),민우성 ( Woo Sung Min ),김춘추 ( Chun Choo Kim ) 대한내과학회 2008 대한내과학회지 Vol.75 No.2

녹색종은 미성숙 골수구로 이루어진 침윤성의 골수 외고형 종양이며 급성 골수성 백혈병 환자의 임상경과 중 소수에서 동반되어 나타날 수 있다. 급성 골수성 백혈병에서 녹색종이 동반될 경우 좋지 않은 예후를 보이지만 아직까지 적절한 치료 원칙이 정립되지 않은 상태이다. 저자들은 녹색종이 동반된 급성 골수성 백혈병 환자에서 관해 후 조혈모세포 이식을 시행한 4예를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다. Chloroma is an invasive extramedullary tumor composed of immature myeloid cells, which complicates the clinical course in a minority of patients with acute myeloid leukemia (AML). The presence of myeloid sarcoma is known to be a poor prognostic indicator in patients with AML. However, the optimal treatment of AML with concurrent chloroma has not been determined. We report four patients with AML accompanied by concurrent chloroma from the time of initial diagnosis. All of the patients underwent hematopoietic stem cell transplantation after complete remission. We also present a review of the literature. (Korean J Med 75:230-236, 2008)

동종골수이식을 받은 표준 위험군과 고 위험군 백혈병 환자간의 장기생존율 비교 - 성모병원에서의 7년간의 경험 -

최정현 ( Choe Jeong Hyeon ),김희제 ( Kim Hui Je ),이종욱 ( Lee Jong Ug ),진종률 ( Jin Jong Lyul ),한치화 ( Han Chi Hwa ),민우성 ( Min U Seong ),박종원 ( Park Jong Won ),김춘추 ( Kim Chun Chu ),김동집 ( Kim Dong Jib ) 대한내과학회 1993 대한내과학회지 Vol.44 No.4

연구배경 : 급성 및 만성 백혈병에서 동종 골수이식을 시행할 경우 이식 당시의 임상상태는 이식후 생존율에 영향을 미치는 가장 중요한 요소중의 하나로서, 1차 관해시 혹은 조기에 이식을 할수록 진행된 상태 혹은 말기 상태에서 이식을 실시하는 경우에 비해 생존율이 높다고 한다. 저자들은 이식당시의 임상상태가 골수이식후 생존율에 미치는 영향을 분석하기 위하여 동종 골수이식을 받은 급성 및 만성 백혈병 환자들을 질환별로 표준 위험군과 고 위험군으로 분류하여 두 군간의 장기 무병생존율을 비교함으로써 이식시 관해상태와 이식후 장기생존율간의 관계를 알아보고자 하였다. 방법 : 1983년 3월부터 1990년 12월까지 가톨릭의대 부속 성모병원에서 조직적합항원(HLA)이 일치하는 형제자매로부터 동종골수이식을 시행한 58명의 급성 및 만성백혈병환자들을 대상으로 이식 당시의 임상상태에 따라 표준 위험군과 고 위험군으로 분류하여 두군간의 생존율을 후향적으로 비교하였다. 표준 위험군은 AML 및 성인형 ALL에서는 1차 관해, 소아형 ALL에서는 2차 관해까지, 그리고 CML 에서는 만성기에 이식을 시행한 경우로 하였고, 그외의 진행된 상태나 재발된 경우에 이식을 실시한 경우는 모두 고 위험군으로 분류하였다. 결과 : 1) 3개월부터 55개월(중앙치 26개월)까지 관찰한 결과 1차 관해시 이식한 AML(표준 위험군) 13명중 8명(62%) 이 생존하였고, 2차 관해 이상의 상태에서 이식한 AML(고 위험군)은 10명중 1명(10%)만 생존하여 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.01). 2) 3개월부터 93개월(중앙치 36개월)까지 관찰한 결과 성인형 ALL은 1차 관해에서 이식을 시행한 6명중 4명(67%)이 생존하였고, 2차 관해 이상의 시기에 이식한 경우는 5명중 3명(60명)이 생존하여 통계학적인 차이는 없었다(p=0.2). 또한 소아형 ALL은 2차 관해이전(표준 위험군)에 이식을 시행한 4명중 3명(75%)이 생존하였고, 고 위험군에 속하는 예는 없었다. 3) 3개월부터 52개월(중앙치 36개월)까지 관찰한 결과 CML은 만성기(표준 위험군)에 이식을 시행한 9명중 8명(89%)이 생존하였고 가속기나 급성기에 이식을 시행한 경우는 11명중 4명(36%)이 생존하여 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.01). 4) 표준 위험군에 속하는 백혈병에서는 32명중 23명이 생존함으로써 72%의 생존율을 보인반면, 고 위험군에서는 26명중 8명이 생존하여 31%의 생존율을 보였다(p<0.01). 5) 전체 대상환자 58예중 28예가 사망하였는데 사망원인으로는 백혈병 재발이 15예로 가장 많았으며 급성 이식편대 숙주반응이 4예, 생착부전 2예, 거부반응 1예, 간질성 폐염 1예, 패혈증 2예, veno-occlusive disease 1예, 급성 신부전 1예, 그리고 TTP-like syndrome 1예등이었다. 결론 : 이상의 결과로 급성 및 만성 백혈병에서 골수이식을 시행할 경우 이식시 임상상태로 표준 위험군(1차 관해, 만성기)에 속하였을때 장기생존율이 증가됨을 알수 있었으며, 향후 이식후 생존율을 향상시키기 위하여 이식의 시기는 1차 관해 혹은 만성기, 즉 조기에 시행하는 것이 바람직하리라고 사료된다. Background: To assese the relationship between disease status at transplant and long-term disease-free survival (DFS) in patients with acute and chronic leukemia, we compared the DFS of standard risk group ad that of high risk group after allogeneic bone marrow trasplantation (BMT). Methods: Between March 1983 and December 1990, 58 patients with acute or chronic leukemia who had been underwent the allogeneic BMT at St. Mary`s Hospital of Catholic University Medical College were assigned to a retrospective study comparing DFS of standard risk group withe that of high risk group. We defined standard risk group(n=32) as the first complete remission(CR) in AML or ALL of adult type, the second CR or ALL of childhood type and the chronic phase of CML. Advanced disease state beyond the standard risk group was considered as high risk group (n=26). Results: 1) In AML, after median follow-up of 26 months (3~55 months) long-term DFS of standard risk group was higher (62%) than that of high risk group (10%) (p<0.01). 2) In ALL of adult type, after median follow-up of 36 months(3~93 months) long-term DFS between standard risk and high risk group was 67% and 60%, respectively(p=0.2). 3) In CML, after median follow-up of 27 months (3~52 months) long-term DFS of standard risk group was 89% and that of high risk group was 36% (p<0.01). 4) Compared to the 72% (23/32) survival rate of standard risk leukemia, that of high risk leukemia was 31%(8/26)(p<0.01). 5) Relapse of leukemia was the most frequently encountered complication (29%) and the most common cause of death (54%) after allogeneic BMT. Conclusion: Our results show that the outcome of standard risk group appears to be superior to that of high risk group in patients with acute and chronic leukemia. Therefore we would like to recommend to perform BMT in the early stage of disease for the treatment of acute and chronic leukemia to improve the long-term DFS.

골수이식 후 사이토카인과 골교체 생화학적표지자의 변화 및 상관관계

민우성,강무일,한제호,강성구,오기원,이원영,김혜수,문성대,손현식,신완식,김춘추,윤건호,차봉연,이광우,손호영 대한내분비학회 2000 Endocrinology and metabolism Vol.15 No.1

Background : Loss of bone mass is usually detected after BMT. The causes of bone loss are related with gonadal dysfunction and immunosuppressants. Cytokines, especially IL-6, play an important role in the pathogenesis of postmenopausal osteoporosis. However, the pathogenetic role of cytokines in post-BMT bone loss is unknown and data on the changes of cytokines in accordance with bone turnover markers are scarce. The aim of this study is to assess the relationship of bone turnover markers and cytokines of peripheral blood and bone marrow before and after allogeneic BMT. Methods : This prospective study included two analyses. The first was a study of 46 BMT recipients, examining the relationship between bone turnover markers and cytokines of serum which were measured before and 1, 2, 3, 4 week and 3 months after BMT. The second was a study of 14 BMT patients, measuring bone marrow plasma cytokines such as IL-6 and TNF-? at post-BMT 3 week and bone turnover marker at the same time to assess the relationship beween two parameters. Results : Serum ICTP, bone resorption marker, increased progressively until 4 weeks (peak) after BMT and then decreased thereafter. Serum osteocalcin, bone formation marker, decreased progressively until 3 weeks after BMT and then increased thereafter. There was positive correlation between serum ICTP and bone marrow IL-6 levels at the post-BMT 3 week with a statistical significance, but the correlation between bone turnover markers and bone marrow TNF-? or peripheral blood cytokines was not found. Conclusion : Our data suggest that the progressive increase of bone resorption after BMT is related with the increase of bone marrow IL-6, which is a potent stimulator of bone resorption in vivo(J Kor Soc Endocrinol 15:85-96, 2000).

동종 조혈모세포이식 후 폐합병증 : 미만성 폐침윤에서 기관지경의 유용성

민창기,엄기성,이동건,김동욱,이종욱,민우성,김춘추,정정임,김태연,송정섭 대한조혈모세포이식학회 2000 대한조혈모세포이식학회지 Vol.5 No.1

배경:동종 조혈모세포이식을 받고 백혈구수가 회복한 이후의 폐합병증은 대부분 국소적 폐렴이 아닌 미만성의 폐침윤(diffuse pulmonary infiltrate) 소견을 보이고 이식 후 불완전한 면역 재구성 또는 이식편대 숙주질환(graft-versus-host disease; GVHD) 등과 관련된다고 알려져 있다. 원인은 세균보다는 바이러스(주로 cytomegalovirus; CMV), Pneumocytis carinii (PC) 등이며 원인을 규명할 수 없는 특발성의 경우도 상당수를 차지하고 있으나 아직 국내에서는 자세히 보고된바 없다. 저자들은 본 센터에서 동종 조혈모세포이식 후 발생한 폐합병증의 진단 및 치료성적을 보고하고자한다. 방법:1997년 1월부터 1999년 8월까지 본 센터에서 동종 조혈모세포이식을 받은 321예의 환자 중에 방사선학적으로 미만성 폐침윤을 보여 기관지경 검사를 받은 환자 35예를 대상으로 하였으며 5예의 환자는 임상적인 경과의 변화로 기관지경 검사를 2회 실시 받았다. 환자들의 임상적 특성, 영상학적 검사 그리고 기관지경 검사로 기관지 폐포세척술을 실시하여 얻은 가검물에서 원인 미생물을 배양하거나 폐조직 생검을 통하여 진단하였다. 각 환자에서 진단에 따른 치료 및 반응을 관찰하였다. 결과:1) 환자연령의 중앙치는 31 (16~40)세, 이식 후 미만성 폐침윤이 발생하기까지 기간의 중앙치는 162 (55~965)일 이었다. 이식 당시 질환은 CML 16예, AML 10예, ALL 5예, NHL 2예, MDS 1예 그리고 CLL 1예 이었으며 35예 중 11예에서 2차 관해 이상의 진행된 질환을 갖고 있었다. 35예 중 비혈연간 또는 혈연간 HLA 부분일치 동종 조혈모세포이식 환자는 12예였고, 전처치에 전신 방사선조사를 받은 환자가 27예 항암제만 받은 환자는 8예 이었다. 2) GVHD 예방 약제로는 cyclosporin+methotrexate (n=26) 또는 tacrolimus+methotrexate (n=9) 조합을 사용하였다. 감염 예방으로 경구로 trimethoprim-sulfamethoxazole, acyclovir을 투여를 받은 환자는 9예(25.7%) 이었다. II도 이상의 급성 GVHD를 가진 환자가 12예(34.3%) 이었고, 27예(77.1%)에서 만성 GVHD를 갖고 있었다. 3) 기관지 폐포세척술의 가검물 배양 결과 미만성 폐침윤의 원인 미생물로는 CMV 8예, PC 6예, 두 미생물의 혼합감염 10예, 폐렴구균 1예, 그리고 Mycobacterium tuberculosis 1예 이었고, 나머지 14예(35%)에서는 원인균이 동정되지 않았다. 경기관지 폐조직생검은 19예 중 3예(15.8%)에서 진단적 가치가 있었다. 4) 기관지경을 시행한 40예 중 8예(20%)에서 폐포세척술 검체의 배양 및 경기관지 폐생검의 결과에 따라 치료를 하였음에도 불구하고 호전되지 않았다. 5) 35예 중 9예의 환자가 사망하였으며 이중 5예는 폐합병증으로 사망하였고 나머지 4예는 재발 또는 이식편대숙주질환에 의해 사망하였다. 폐합병증으로 사망한 환자의 원인으로는 CMV 1예, PC 1예, 혼합감염 1예, 그리고 원인 불명의 폐합병증이 2예 있었다. 결론:동종 조혈모세포이식 후 발생한 미만성의 폐침윤의 주된 원인은 CMV, PC 등이며 단독 감염보다는 혼합 감염의 형태를 보였다. 기관지경 검사 및 폐포세척술은 미만성 폐침윤의 진단에 유용하며 안전한 시술로 사료된다. 폐합병증은 주로 만성 GVHD 환자에서 출현하였으며 원인이 밝혀지지 않은 경우에 면역억제 치료가 효과적이었다. Background:Diffuse pulmonary infiltrates (DPI) after a neutropenic phase following allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT) are common and include various causes. Multiple factors are thought to contribute to these pulmonary complications, including the graft-versus-host disease (GVHD), incomplete immune reconstruction and infections. This study was undertaken to determine the results of fiberoptic bronchoscopy (FOB) in patients with DPI after allo-SCT. Methods:Three hundreds twenty one patients underwent allo-SCT from January 1997 through August 1999 at Catholic Hemopoietic Stem Cell Transplantation Center. Out of 321 patients, 40 FOBs were performed in 35 patients who were aged 16 to 40 years (median age 31 years). In all cases, bronchoalveolar lavage (BAL) was achieved. Transbronchial forceps biopsy (TBFB) was also carried out in 47.5% (19/40). Clinical, radiologic, pulmonary function, microbiological and pathologic tests were reviewed. Results: 1)The underlying diseases were predominantly chronic myeloid leukemia and acute leukemia (31/35, 88.5%). Median time to FOB following SCT was 162 days (range, 55-965). The patients with acute GVHD more than grade II were 34.3% (12/35) and those with chronic GVHD were 77.1% (27/35). 3) An etiological diagnosis could be obtained in 26/40 (65%) of cases; mixed infection of cytomegalovirus (CMV) and Pneumocystis carinii (PC) was the most common finding (10/40, 25%), CMV and PC were isolated in BAL in 8/40 and 6/40 respectively, Pneumococci in one and Mycobacterium tuberculosis in one. In 14 procedures (35%), the results were negative. TBFB were valuable for diagnosis for only 3 out of 19 patients. There was one minor bleeding following FOB and TBFB. 4) Thirty two cases (80%) of FOB improved after treatment according to etiology. The patients with unknown etiology showed a good response to steroid (11/14, 78.6%). 5) Overall mortality in patients with DPI was 9/35 (25.7%). Five episodes of DPI were to refractory to treatment and were causes of death. Five causes consisted of 1 CMV, 1 PC, 1 mixed infection, and 2 unknown etiologies. Conclusion:FOB is a safe and valuable procedure for the evaluation of DPI after allo-SCT, which were commonly associated with GVHD, CMV and PC. The mixed infections were more predominant than those due to single isolated organism. Steroid was effective for patients with DPI in whom causative organisms were not able to be identified.

비혈연간 또는 HLA 부분 일치 혈연간 동종골수이식에서 급성 이식편대 숙주 질환 예방

민창기,엄기성,김동욱,이종욱,민우성,김춘추 대한조혈모세포이식학회 1999 대한조혈모세포이식학회지 Vol.4 No.2

연구배경: 동종골수이식 후 합병증으로 인한 사망을 감소시키기 위해서는 이식편대 숙주 질환(graft-versus-host diseases; GvHD)의 예방 및 치료가 주요하다. 특히 비혈연간 또는 HLA 부분 일치 혈연간 동종골수이식에서는 GvHD의 발생빈도가 더 높으므로 기저질환의 상태와 함께 환자의 예후를 결정하는 가장 중요한 요소이다. 따라서 GvHD 발생 고위험 환자들에서 기존의 cyclosporin (CsA)=methotrexate (MTX) 예방요법만으로는 불충분하며 새로운 GvHD 예방요법의 필요성이 절실하다. 저자들은 FK506의 GvHD 예방효과, 생착에 미치는 영향, 약제의 부작용 그리고 골수 이식의 합병증 등을 CsA와 비교하였다. 방법: 1997년 4월부터 1999년 3월까지 가톨릭조혈모세포이식 센터에서 HLA 적합 비혈연간(n=27) 및 HLA 부분일치 혈연간(n=3) 동종골수이식을 받은 모든 성인 환자 중 평가 가능한 30예를 대상으로 하였다. HLA 부분일치 혈연가 공여자는 환자와 각각 HLA-A,B, 그리고 DR 부위에서 1-locus가 불일치하였고, 비혈연간 골수이식 공여자는 혈청학적으로 HLA-A,B 그리고 DR 부위가 일치하였다. 1997년 4월부터 1998년 10월까지 기간에 연속적으로 골수이식을 받은 환자 15예는 CsA+MTX를 사용하였는데 초기 용량은 CsA 3mg/kg를 24시간 정주하였고 MTX는 10 3mg/m²의 용량으로 1,3,6,11일에 투여하였다(CsA군). 1998년 11월 이후의 환자들은 FK506+MTX를 사용하였는데 FK-506은 0.05mg/kg로 24시간 정주하였으며 MTX의 투여 용량은 동일하였다.(FK506군). 결과: 1) 이식 후 모든 환자에서 골수 생착이 이루어졌으며 절대 중성구수가 0.5×10^(9)/L 이상 회복하는데 소요된 시간은 CsA군에서 19일 (10-39) 이었고 FK506군에서 15일(12-24) 이었다.(p=0.288). 2) Ⅱ도 이상 급성 GvHD의 누적발생률(cumulative incidence rate)은 CaA군과 FK506군에서 각각 66.7%와 26.7%로서 통계적으로 유의한 차이를 나타냈으며 (p=0.0423), FK506의 예방효과가 CsA보다 의의 있게 높았다. 3) 두 약제 모두 가장 흔한 합병증은 신독성 이었다. 골수 이식 후 6개월 내에 누적 신독성 발생률은 FK506군에서 26.67%로서 CsA군(13.33%)보다 많았으나 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다(p=0.3865). 4) 골수이식 관련 합병증 및 감염은 CsA군에서 특발성 폐렴증후군(idiopathic pneumonia syndrome; IPS)으로 3예가 사망하였고 두 군에서 각각 pneumocystis carini 폐렴이 1예 있었으며 치료에 반응하였다. 재발은 CsA군에서 1예, FK506군에서 2예가 있었고 모두 골수 이식 당시 기저질환이 재발된 상태의 환자였다. 5) CsA군에서 9예가 사망하였고 원인으로서 급성 GvHD가 5예, IPS 3예, 그리고 재발 1예가 있었다. FK506군에서는 6예가 사망하였다. 원인은 재발이 2예, cytomegalovirus(CMV)폐렴 1예, IPS 1예 CMV에 의한 거부반응 1예 그리고 급성 GvHD가 1예 있었다. 두 군의 무병생존율은 FK506군의 추적기간이 짧아서 정확한 비교를 할수 없었다. 결론: 비혈연간 또는 HLA 부분 일치 혈연간 동종 골수이식을 받은 환자에서 FK-506은 CsA에 비해서 급성 GvHD를 감소시키는데 효과적이었으며 골수이식후 생착에는 영향이 없었고 신독성 등 약제 부작용의 발생은 CsA의 유의한 차이를 보이지 않았다. 따라서 FK506은 GvHD의 발생가능성이 높은 동종골수이식에서 CsA 보다 효과적인 예방약제로 사료된다. Background: Allogoneic bone marrow transplantation (BMT) is an effective therapy for a variety of lymphopematopoietic malignancies of bone marrow failure syndromes. For patients who lack a HLA-matched related donor, HLA-matched unrelated of partially mismatched related donors are an alternative. However, high risk of developing graft-versus-host disease(GvHD) have reduced by disparities in major histocompatibility loci or by a greater degree of disparity in minor histocompatibility loci. The prophylactic effect for acute GvHD and safety of FK506 were investigated in these high-risk patients who received a BMT, comparing with cyclosporin (CsA). Methods: Thirty patients who underwent BMT from a HLA-matched unrelated of partially mismatched related donor consecutively between April 1997 and March 1999 at the Catholic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Center were enrolled. The prophylactic GvHD immuno-suppressive regimen in patients between April 1997 and October 1998 was CaA (3 mg/ kg/ day)/methotrexate and after November 1998, FK506 (0.05 mg/ kg/ day)/methotrexate . The incidence of acute GvHD was calculated by summing up the occurrence of GvHD up to day 100. Results: 1) In CsA group (n=15), 14(93%) patients achieved a sustained granulocyte count >0.5× 10^(9)/L at a median of 19(range, 10-39) days after BMT. All patients in FK506 GROUP (n=15) achieved a sustained granulocyte count>0.5× 10^(9)/L at median of 15 (range, 12-24) days after BMT (P=0.228) 2) In FK506 group, the cumulative incidence of acute GvHD as grade Ⅱ-Ⅳ was 26.7%, which was significantly lower (P=0.0423), compared to 66.7% in CsA group. 3) Neprotoxicity was the most common adverse effect observed in both groups. The cumulative incidence rate was 26.7% and 13.3% in the cases of the FK506 and the CsA group, respectively (p=0.3865). Dosage was reduced in 5 of 15 patients in FK506 group and 3 of 15 patients in CsA group due to the occurrence of adverse events. 4) Three patients had recurrent malignancy after transplant. They hah advanced leukemia at the time of the transplant. I n CsA group, 9 patients dided and cause of death were 5 acute GvHD , 3 idiopathic pneumonia syndrome (IPS), and I relapse. In FK506 group, 6 patients died and 4 died of complications related to transplant incluluding 1 GvHD , 1 cytomegalovirus(CMV) pnemonia, 1 IPS, and 1 rejection associated with CMV. Conclusion: This study suggests that FK506 is more useful for the prophylaxis of acute GvHD after BMT from a matched unrelated of partially mismatched related donor. There were no differences in adverse effects between CsA and FK506, although nephrotoxicity of FK506 was more than CsA. FK506 was warranted for the prevention of acute GvHD in high-risk BMT recipients.