HLA-Identical Sibling Bone Marrow Transplantation in Younger patient with Chronic Lymphocytic Leukemia

박수정 ( Soo Jeong Park ),이종욱 ( Jong Wook Lee ),엄기성 ( Ki Seong Eom ),서정곤 ( Jung Gon Suh ),민창기 ( Chang Ki Min ),김동욱 ( Dong Wook Kim ),민우성 ( Woo Sung Min ),김춘추 ( Chun Choo Kim ) 대한내과학회 1999 대한내과학회 추계학술대회 Vol.57 No.-

급성 백혈병에서의 자가 말초혈액 및 자가 골수 조혈모세포 이식

김희제,박수정,서정곤,민창기,엄현석,이종욱,최일봉,민우성,김춘추,김동집 대한조혈모세포이식학회 1998 대한조혈모세포이식학회지 Vol.3 No.1

연구배경 : 가톨릭 조혈모세포 이식센타에서 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병 환자들에서 시행한 자가 말초혈액 조혈모세포 이식 성적을 후향적으로 분석하여 향후 치료과정의 지표로 삼고자 하였다. 방법 : 1995년 1월부터 1997년 2월까지 가톨릭 조혈모세포 이식센터에서 치료한 급성 골수성 백혈병 환자23명과 급성 림프구성 백혈병 환자 8명 등 31명에서 시행한 자가 말초혈액 조혈모세포 이식 치료성적을 분석하였다. 관해유도요법을 시행한 후 완전관해가 확인되면 2-3회의 공고요법을 하고 말초혈액 단핵구분반술을 시행하였고 예비용 자가 골수를 전신마취하에 채취하여 단핵구만 분리 후 냉동보관하였다. 전처치요법이 완료된 후 이틀째에 보관하였던 자가 조혈모세포를 이식하였다. 결과 : 이식 후 축적 관찰기간은 급성 골수성 백혈병군이 중앙값 13.2개월(6-31.5개월+), 급성 림프성구성백혈병군이 15.1개월(5-27.5개월+)이었다, 전체생존율은 급성 골수성 백혈병군이 23명 중 17명으로 73.9%, 급성 림프구성 백혈병군이 8명중 5명으로 62.5%였다. 자가 말초혈액 조혈모세포 및 자가 골수 조혈모세포 이식을 시행한 후 무병생존율은 각군에서 추적기간 중앙값 12.1개월(3-31.5개월+)에 69.6%와 14.3개월(2-27.5개월+)에 50%였다. 재발은 급성 골수성 백혈병군에서 7예(30.4%), 급성 림프구성 백혈병군에서 4예였고 이식된 자가 말초혈액 단핵구 수는 중앙값 9.4×10^(8)/㎏(3.6-19.1×10^(8)/㎏), 자가 골수 단핵구수는 1.18×10^(8)/㎏(0.86-2.16×10^(8)/㎏)였다. 이식 후 과립 백혈구수 500㎣이상까지의 회복기간은 각각중앙값 13.7일(7-50일)과 14.2(9-23일)이었고 혈소판수 20,000/㎣이상까지의 회복기간은 각각 중앙값 14.1일(5-55일), 12.1일(5-23일)이었다. 이식 후 가장 흔한 치료관련 합병증은 점막염 및 폐렴, 패혈증의 순서이며 각각 6/31(19.4%), 6/31(19.4%), 5/31(16.1%)의 빈도를 보였으나 모두 본 센터 지지요법과 치료에 잘 조절되었고 치료 관련 사망은 없었다. 결론 : 비록 이식예수와 이식 후 관찰기간이 짧아 단정하기는 어려우나 급성 백혈병에서의 자가 말초혈액 조혈모세포 이식은 이식 성적이 양호하고 이식관련 합병증이 동종 조혈모세포 이식에 비해 양호하므로 향 후 골수 및 말초 혈액정화문제를 포함한 보다 적극적인 치료시도과 필요할 것으로 생각된다. Background : We retrospectively reviewed the results of autologous stem cell transplantation for acute leukemia. The purposes of this study were to analyse the characteristics of autologous stem cell transplantation and to suggest therapeutic guidelines for acute leukemia. Methods : From January 1995 to February 1997, 31 patients with 23 acute myelogenous leukemias (AML) and 8 acute lymphoblastic leukemias (ALL) were treated with autologous stem cell transplantation. All patients received two or three consolidation chemotherapy after the first remission. At second-day after the completion of conditioning therapy, autologous bone marrow or peripheral blood stem cells were infused. Results : 28 cases were in first complete remission and 2 in second remission and 1 in first relapse. The median age of them was 29.9 (range, 16-46 years). 18 were male and 13 were female. According to FAB classification, M1:3, M2:9, M3:6, M4:2, M5:3, L1:4, L2:4. The median interval between achieving first remission and autografting was 6.6 months (range, 3-11 months). Of the 31 patients, 29 patients received conditioning regimens that included total body inadiation and 2 patients received various combination of cytotoxic drugs. The median cell doses of PBSCs and BM were 9.4×10^(8)/㎏(range, 3.54-2.2×10^(8)/㎏), 1.18×10^(8)/㎏ (range, 0.5-2.37) in order. Median follow up was 13.2 months (range, 6-31.5months) for AML and 15.1 months(range, 5-27.5months) for ALL. THe disease-free survival(DFS) with median follow up 12.1 months (range, 3-31.5+months) was 69.6% for AML and that of ALL with 14.3 months (range, 2-27.5+ months) was 50%. The median number of days, after the first transplant, to achieve a absolute neutrophil count > 0.5×10^(8)/1 and platelet count of > 20×10^(8)/1, were 13.7 days (range, 7-50 days), 14.1 days (range, 5-55 days) for AML and 14.3 days (range, 9-27 days), 12.1 days (range, 5-23 days) for ALL. The most common post-transplant complication was mucositis (>grade Ⅱ) in 6 cases and pneumonia in 6 cases. The transplant-related mortality (TRM) was 3.2% with one case of engeaft failure. The relapse rate were 30.4% for AML and 50% for ALL. The most common cause of deaths was relapse in 8 cases ( 5AML, 3ALL). The median time to post-transplant relapse for AML and ALL were 150 days (range, 96-181 days) and 190 days (range, 63-330 days), respectively. Conclusion : Even though the number of patients and the observation period were short, the autologous peripheral blood stem cell transplantation (APBSCT) seems to be acceptable and very efficient therapy for the patients with acute leukemias.

불응성 진성적혈구 형성부전 환자에서 시행한 자가 CD34+ 말초 조혈모세포 이식 1례

박수정,이종욱,김희제,서정곤,민창기,민우성,김춘추,김동집 대한조혈모세포이식학회 1998 대한조혈모세포이식학회지 Vol.3 No.2

Acquired pure red cell aplasia(PRCA) is a rare hematological condition, characterized by severe anemia and reticulocytopenia, with normal white cell and platelet counts, and selective aplasia of the erythroid cell line in the marrow. It is considered an autoimmune disorder. Antibodies directed against heme synthesis or erythroid progenitors have been described. Based upon the autoimmune nature of PRCA, a variety of immunomodulatory agents and method including corticosteroids, antithymocyte or antilymphocyte globulins, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, and plasmapheresis is used for patients with PRCA but the optimal therapeutic strategy for refractory patients to the conventional treatment has not been defined. For PRCA patients with refractory to conventional treatments, disease morbidity is increased and life expectancy is significantly shortened because of increased infection risk or multiorgan failure due to chronic immune suppression status and prolonged transfusions. Results of recent studies and observations of severe refractory autoimmune disease control in autologous peripheral stem cell transplantation setting have recently prompted interest in a potential role for high dose immunosuppressive therapy as a treatment modality. We report our experience the high dose immune suppression with cyclophosphamide (50mg/ Kg/day, for 4 days) followed by autologous CD34+ enriched peripheral stem cell transplantation for refractory PRCA patient, and she is hematologically remission for 6 months after transplantation. To our knowledge, this is the first report of autografting for patient with PRCA.

만성 골수성 백혈병의 가속기에서의 동종 골수이식

엄현석,이종욱,김동욱,박수정,서정곤,민창기,김희제,한치화,민우성,김춘추,김동집 대한조혈모세포이식학회 1998 대한조혈모세포이식학회지 Vol.3 No.2

목적: CML 환자들을 대상으로 실시한 동종 골수이식의 후향적 분석을 통해서 만성기, 가속기, 급성기에 따른 생존 기간의 차이와 가속기에 시행한 이식에서 장기 생존과 관련된 요인들을 분석하고 특히 이중에서 진단 후 이식까지의 기간에 따른 생존 기간의 차이와 전처지 방법에 따른 생존 기간의 차이를 알아보고자 하였다. 대상: 1986년 9월부터 1997년 12월까지 성모병원 가톨릭 조혈모세포이식센터에 입원하여 조직적합성 항원(HLA)이 일치하는 형제로부터 동종 골수 이식을 시행 받은 94명의 성인 환자를 대상으로 하였다. 의무 기록을 후향적으로 분석하여 만성기, 가속기, 급성기에 골수 이식을 시행 받은 환자의 생존 기간을 분석하고, 24예의 가속기 환자에서의 진단 후 이식까지의 기간과 전처치 방법에 따라 생존에 차이가 있는가를 분석하였다. 관찰 기간은 1-144개월(중앙값 21개월)이었고 최소 추적 관찰 기간은 9개월이었다. 결과: 전체 환자 94예 중 만성기에 이식을 받은 환자의 5년 무병 생존율은 48%이고, 가속기에 받은 환자는 36%, 그리고 급성기는 14%였으며 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.0015). 만성기에 이식을 받은 환자의 5년 전체 생존율은 62%이고, 가속기에 받은 환자는 53%, 그리고 급성기는 14%였다(p=0.0119). 가속기 환자 24예 중 진단 후 이식까지의 기간이 1년 미만인 경우(n=9)의 5년 생존율은 65%, 1년 이상인 경우(n=15)는 48%였으며, 진단부터 이식까지의 기간이 짧을수록 생존 기간이 증가되는 경향을 보였다(p=0.0734). 전처치 방법에 따른 생존 기간의 차이는 TBI를 포함한 군(n=18)과 Bu+Cy 군(n=6)에서 차이가 없었다(p=0.6829). 가속기에서 이식 받은 환자 24예 중 재발은 10예에서 나타났으며 이 중 3명은 공여자 림프구 투여 혹은 인터폐론 치료로 재관해가 유도되어 생존하고 있다. 급성 및 만성 GVHD가 있었던 경우재발률은 31%(5/16)인 반면, GVHD가 나타나지 않았던 경우는 62%(5/8)의 재발률을 보였다. 3예에서 이식과 관련된 합병증으로 사망하였으며 각각 뇌막염, 급성 GVHD와 동반된 간질성 폐렴, 그리고 생착 부전이 1예씩이었다. 결론: 가속기에서 골수이식을 시행하는 경우 장기생존율 53%의 성적은 고무적인 것으로 적극적으로 이식을 권장할만 하다. 또한 가속기에서 이식을 할 경우 가급적 진단부터 1년 이내의 조기에 이식을 실시하는 것이 생존율을 증가시킬 것으로 사료되며,이식 후 재발의 예방을 위한 면역 치료에 대한 지침을 개발 하는 것이 중요하리라 생각된다. Background: Allogeneic bone marrow transplantation (BMT) remains the gold standard therapy for chronic myelogenous leukemia (CML). The best results are obtained when patients receive the transplant during the chronic phase (CP) of the disease. However, some patients may progress to accelerated phase (AP) or blastic phase (BP) before transplantation. Methods: Between 1986 and 1997 we performed allogeneic BMT for 94 patients with CML from HLA-matched sibling donors. We reviewed records of 24 patients receiving transplants during the AP of CML. The median age of patients was 29(17~38), and median interval from diagnosis to transplants was 14.5 months(3~46). TBI-containing regimen(n=18) and BuCy(n=6) were used as conditioning regimen. GVHD prophylaxis consisted of CsA+MTX(n=20) and CsA(n=4). Median mononuclear cell dose infused was 1.2×10^(8)/kg(1.04~2). Results: 5-year probabilities of overall survival and disease-free survival were 53% and 36%, respectively. Early transplanted patients within 1 year after diagnosis had a trend toward to better survival, but there was no statistical significance(65% vs 48%; p=0.07). Among 10 relapsed patients, 3 are alive in remission after donor lymphocyte infusion and/or interferon therapy. Three patients died of transplantation-related mortality including meningitis(n=1), interstitial pneumonia with acute GVHD(n=1), and graft failure(n=1). Conclusion: Because the results of allogeneic BMT for patients in AP are promising, we suggest that BMT should be actively recommended even in AP as early as possible for better outcome. The high probability of relapse in AP patients will be required the intensified conditioning regimen or posttransplant immunotherapy. Relapse can be treated with interferon or with infusion of donor lymphocytes. The adoptive immunotherapy will improve the survival for patients receiving transplants in AP CML.

성인 급성 림프구성 백혈병에서 조혈모세포 이식

민창기,정운동,박수정,서정곤,김동욱,이종욱,민우성,김춘추 대한조혈모세포이식학회 1999 대한조혈모세포이식학회지 Vol.4 No.2

연구배경: 성인 급성 림프구성 백혈병(adult acute lymphocytic leukemia; aALL)은 vincristine, steroid, anthracyclines 그리고 L-asparaginase 등의 화학요법으로 관해율은 60-80% 정도이나 관해 후 치료(post-remission therapies)로서 복합화학요법을 수년간 투여하여도 재발율이 높아 장기무병생존을 기대하기 힘들다. aALL에서 조혈모세포이식의 역할을 규명하기 위해 본 센터에서 시행한 동종 및 자가 조혈모세포 이식의 성적을 분석하고 장기 무병생존에 영향을 주는 인자들을 조사하였다. 방법: 1992년 10월부터 1998년 8월까지 본 센터에서 동종(n=33) 및 자가(n=19) 조혈모세포이식을 받은 aALL 환자 52예를 대상으로 하여 각 환자의 진단 당시부터 이식 시까지의 특성, 재발, 치료 관련 사망, 그리고 무병생존에 대한 후향적인 분석을 시행하였다. 이식 전처치는 동종 이식에서는 TBI+cyclophosphamide가 주로 사용되었고, 자가 이식의 경우는 TBI+cytarabine+melphalan이 사용되었으며 조혈모세포원은 전자는 주로 골수 (n=30), 후자는 G-CSF로 가동화한 말초혈액(n=15)을 이용하였다. 결과: 1) 52예 전체 환자의 연령의 중앙치는 24세(15-43)이었고, 진단 당시 백혈구수의 중앙치는 10,700/㎕(400-206,000) 이었으며 염색체 이상이 있는 경우는 27%였다. 이식 당시 동종 이식에서 1차관해와 2차 또는 재발된 환자가 각각 24예, 9예였고, 자가이식에서는 각각 15예, 4예 였다. 2) 생착은 평가 가능한 전 예에서 이루어졌고 절대중성구수가 500/㎕이상, 그리고 혈소판수가 3,000/㎕이상 회복되는데 소요되는 시간은 각각 14일(7-27),26일(10-54) 이었다. 3) 재발은 52예 중 21예에서 있었으며 동종 골수이식 33예 중 13예, 자가 조혈모세포 이식은 19예 중 8예였다. 1차 관해 시 이식을 받았던 환자 39예 중 14예(35%)가 재발하였으며 두 치료방법 사이에 유의한 차이를 보이지 않았다. 동종 이식 환자 중 이식편대 숙주 질환의 빈도와 재발율 사이에 상관관곈,s 보이지 않았다. 4) 평균 추적기간의 중앙치는 26개월(5-72)으로서 전체 환자의 3년 추정 무병생존율은 49.1%였다. 1차 관해시 이식한 환자들을 대상으로 해서 얻은 3년 추정 무병생존율은 동종 및 자가 조혈모세포이식이 각각 55.6%, 64.7%로 통계적으로 의미 있는 차이를 보여주지 않았다. 5) 무병생존에 영향을 주는 인자를 분석한 결과 FAB분류 이외에는 연령, 진단 당시 백혈구수, 염색체이상, 면역표현형, 골수외 침범 등 기존의 화학요법에서 불량한 예후를 갖는 인자들은 통계적으로 의의 있는 결과를 나타내지 않았다. 6) 24예의 환자가 사망하였으며 사망원인은 재발이 19예로 가장 많았다. 결론: aALL에서 조혈모세포 이식은 기존의 항암화학요법 시 불량한 예후 인자의 영향과 상관없이 장기 무병생존을 얻을 수 있는 치료효과를 나타냈다. 동종 골수이식 시 GVL에 대한 뚜렷한 양상은 보여주지 않았으나 일차 관해 시 조혈모세포이식은 고용량 치료를 통해 미세 잔류암(minimal residual disease)을 제거하여 장기 무병생존에 효과적인 역할을 하는 것으로 사료된다. Background: Despite advances in chemotherapy regimens, outcome of acute lymphoblastic leukemia (ALL) remains poor for adults because of a high relapse rate. In order to maintain remission after induction or treat chemotherapy-resistance disease, allogeneic stem cell transplantation(SCT) has been used. Autologous SCT, allowing the administration of high-dose radiochemotherapy to eliminate minimal residual disease, has been proposed as an alternative. Methods: From October 1992 to December 1998, Fifty two patients who was>15 years of age at the time of diagnosis and had a cytologial diagnosis of ALL underwent SCT. patients who had an HLA-identical sibling proceeded to allogeneic SCT (n=33) Patients who lacked a donor received autologous SCT after two cycles of consolidation therapies (n=19). Conditioning regimen consisted of cyclophosphamide 60 mg/kg/day over 2days and total body irradiation (TBI) in 25 patients receiving allogeneic SCT. In autologous SCT, All patients received TBI+cytosine arabinoside (3.0 g/m²/day over 3 days)+melphalan (120mg/m²), Cyclosporin and short-course of methotrexate was used as a GvHD prophylaxis. Results: 1) A median of 4.16×10^(8)/kg mononuclear cells was infused on day 0 (allogeneic 1.3×10^(8)/kg; autologous 8.46×10^(8)/kg). All patients established a sustained engraftment. A median of 14 days (range 7-27 days), allogeneic 16 days (rnage 9-26 days), autologous 10 days (range 7-27 days) was needed to reach granuloyte count 0.5×10^(9)/L. 2)Relapse occurred in 21 patients (allogeneic 13; autologous 8). Kaplan-Meier probability of relapse did not differ between allogeneic and autologous SCT in first CR. There was not seem an association between relapse rate and GvHD incodenve on allogeneic SCT. 3) With a median follow of 26 months (5-72), the estimated disease-free survival (DFS) at 3 years was 49.1% in all patients. In first CR patients(n=36), 3 year-estimated DFS was 55.6% in allogeneic SCT and 64.7% in autologous SCT(p>0.05). Relapse was the most common cause of deaths in both groups. The treatment-related mortalities were 12% in allogeneic SCT and 0% in autologous SCT. 4) In this setting, none of the studied variables except FAB classification was found to statistically influence DFS. Conclusion: In adult ALL, SCT was able to maintain long-term remission without influence of the previously known prognostic factors when performed at first CR. However, we were not able to confirm the high sensitivity of ALL to the graft-versus-leukemia effect because allogeneic SCT is less successful at preventing relapse.

급성 골수성 백혈병의 관해유도제가 동종 조혈모세포 이식후에 미치는 영향

김희제,이종욱,김기원,박수정,서정곤,민창기,엄현석,홍영선,최일봉,민우성,신완식,김춘추,김원일,김동집 대한조혈모세포이식학회 1998 대한조혈모세포이식학회지 Vol.3 No.2

연구배경: 급성 골수성 백혈병 환자에서 관해유도 치료제로 관해유도후 동종 조혈모세포이식을 시행한 경우에 관해유도제의 종류가 이식후 장기 무병생존율에 미치는 영향들을 분석하고자 하였다. 방법: 가톨릭 조혈모세포 이식센타에서 1984년 6월부터 1997년 9월까지 급성 골수성 백혈병으로 처음으로 진단받고 세가지(TAD, TIA, TIB) 주된 관해유도요법에 따라 치료받은 환자들 중에서 골수검사 결과 및 임상적으로 완전 관해상태에서 동종 조혈모세포이식을 시행받은 56명의 이식성적을 분석하였다. 전체 56명의 대상환자들중 TAD(A군) 치료가 12명, TIA(B군) 치료가 12명이었고 TIB(C군) 치료가 32명이었다. 완전관해 유도를 위해서 처음 7일간의 항암제 투여후 7일째 골수 검사를 시행하여 필요한 경우 본 센타의 기준에 따라 3일간의 부가적 강화화학요법제 치료를 시행하였다. 최대 10일간의 1차 치료에 실패한 경우에는 혈액학적 소견이 회복된수 재차 본 센타의 치료지침에 따른 다양한 2차 관해유도요법을 시행하였으며 관해상태에서 후속 공고요법은 본 센타의 표준치료계획에 따라 0~3회까지 다양하게 시행되었다. 동종 조혈모세포이식 전처치요법으로는 통상의 'TBI+ Cyclophosphamide'와 'Busulfan+Cyclophosphamide'를 사용하였으며 무병 생존율에 미치는 영향인자들을 통계분석하였다. 결 과: 1. 관해 유도요법으로 3×10만으로 완전 관해상태에 이르러 이식한 경우가 21명(37.5%)이었고 C군에서는 5명이 3×10 요법으로도 관해유도에 실패하여 2차 관해유도요법이 필요하였던 경우였다. 각군간에 FAB 형분포, 이식전 공고요법의 횟수, 관해후 이식까지의 기간등은 차이가 없었다. 2. 전체 56명 환자를 이식후 중앙값 26개월(3~123)동안 추적 관찰한 결과 2년간 무병생존율은 A, B, 그리고 C군에서 각각 75%, 67,1%, 그리고 66.7%였다. 세군간에 생존율의 통계적 의의는 없었다(p= 0.8168). B군과 C군과의 비교에서도 통계학적으로는 의의있는 결과는 발견되지 않았다(p=0.5368). A, B, 그리고 C군에서 무병 생존기간의 중앙값은 각각 84.3개월(6~123), 39.3개월(3~53), 그리고 18개월(6~43) 이었다. 3. A, B, C군별로 급성 이식편대 숙주반응 발생 빈도는 0~1도가 각각 10명, 8명, 30명이었고 2도 이상은 각각 2명, 4명, 3명이었다. 2도 이상의 급성 이식편대 숙주반응 발생률은 15.7%(9/57)였다. 만성 이식편대 숙주반응 발생 빈도는 국한성이 A군 3명, C군 2명이었으며 평가 가능한 대상 환자중 국한성 만성 이식편대 숙주반응은 25%(14/56)였고, 범발성은 10.7%(6/56)의 빈도를 보였다. 사망 원인을 보면 A군에서는 재발 2명, 범발성만성 이식편대 숙주반응 1명, B군은 범발성 만성 이식편대 숙주반응 2명, 3도 급성 이식편대 숙주반응 1명, CMV 폐렴 1명, 재발 1명이었고 C군은 3도 급성 이식편대 숙주반응 1명, 범발성 만성 이식편대 숙주반응 2명, 재발 4명이 있었다. 각 군간의 재발률 비교에서는 통계적인 의의는 없었다. 4. 전체 56명에 대한 무병 생존율에 영향을 미치는 인자를 분석한 결과 남녀 성차이, 나이, FAB아형, 급, 만성 이식편대 숙주반응 발생유무, 공고요법의 횟수, 완전관해 유도후 이식까지 소요된 시간, 관해유도치료시 3×7만으로 완전관해에 이른 군(n=21)과 3×10후(n=30), 그리고 2차 관해유도요법후 완전관해에 도달한 군(n=5)간의 이식후 무병 생존율차이 등은 모두 통계학적인 의의가 없었으나 2도 이상의 급성 이식편대 숙주반응 발생시(p=0.0012)와 이식전처치요법에 따른 영향에 대한 단변량분석 결과 (p=0.0292)만이 통계학적인 의의가 있는 인자들로 나타났다. 그러나 다변량 분석 결과 의의있는 인자는 발견할 수 없었다. 결론: 저자들은 처음 치료받는 급성 골수성 백혈병 환자들에서 세가지 종류의 초기 관해유도요법으로 완전관해를 이루고 이후 계획된 동종 조혈모세포이식을 시행한 경우들을 대상으로 이식 이후의 각군의 무병생존율 및 재발률을 분석하였으나 통계적으로 유의한 결과를 보이지 않았다. 따라서 일차관해시의 관해유도제의 종류와 이식후 장기생존율과의 의의 있는 상관관계는 없다고 생각된다. Background: To evaluate the outcome after allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT) according to the remission induction chemotherapy, we analysed results of the three types of induction chemotherapy including Ara-C+daunorubicin(group A), Ara-C+idarubicin(group B), and BHAC+idarubicin(group C) for patients with acute myelogenous leukemia(AML) in first remission. Methods: Fifty-six AML patients were enrolled between June 1984 and September 1997. The median age was 33 years(range, 15 to 45). The remission induction therapy consisted of daunorubicin(D1-D3)+Ara-C(D1-D7) in group A(n=12), idarubicin(D1-D3)+Ara-C(D1-D7) in group B(n=12), idarubicin(D1-D3)+BHAC(D1-D7) in group C(n=32) and the augmentation were added based upon the results of bone marrow study on seventh-day(D7) of induction chemotherapy by residual leukemic blast percent. Conditioning regimens for SCT included total body irradiation(TBI) + cyclophosphamide(n=53) or busulfan+cyclophosphamide(n=3). Graft- versus-host-disease prophylaxis consisted of cyclosporine and short-term methotrexate. Results: Five cases of AML in group C were needed more than one course of induction chemotherapy for achieving complete remission(CR). 56 patients were performed allo-SCT and we compared disease-free survival(DFS) in each group. Probability of DFS at 2 years in group A, B and C showed 75%, 67.1% and 66.7%, respectively with median follow-up of 23 months (3-123)(p=0.8168). Probability of relapse and incidence of acute or chronic GVHD were not statistically significant between three groups. The causes of death after SCT in each group were as following: two relapses and one extensive chronic GVHD in group A, two extensive chronic GVHD, one grade III acute GVHD, one relapse, and one CMV pneumonia in group B, and one grade III acute GVHD, two extensive chronic GVHD, and four relpases in group C. The worst prognostic factor influencing DFS after allo-SCT was the presence of more than grade II acute GVHD in univariate analysis(p=0.0012). Conclusion: Although there was different follow-up period in these three groups, these data indicate that type of induction chemotherapy does not affect the outcome after allo-SCT for patients with AML in first CR.

조직적합항원 부분 일치 혈연간 동종 골수이식

민창기,엄기성,박수정,서정곤,김희제,엄현석,김동욱,이종욱,최일봉,민우성,김춘추 대한조혈모세포이식학회 1999 대한조혈모세포이식학회지 Vol.4 No.1

연구배경: 백혈병에서 동종 골수이식은 관해 후 치료요법 및 불응성 또는 재발성 질환에서 장기 무병생존을 기대할 수 있는 치료 방법이지만 HLA가 일치하는 공여자를 못 찾는 경우가 많다. 형제자매, 부모, 자식 등 혈연간 HLA 부분 일치 공여자는 거의 모든 환자에서 찾을 수 있기 때문에 이들을 조혈모세포 공여자로 이용하면 동종 골수이식의 기회를 많은 환자에게로 확대할수 있다. 저자들은 본 센터에서 시행한 혈연간 HLA 부분 일치 동종 골수이식의 성적을 알아보고 향후 해결해야할 문제점을 알아보고자 한다. 방법: 환자는 모두 9예로서 1예를 제외하고 불응성 또는 재발성 급성 백혈병(n=5) 이거나 만성 골수성 백혈병 급성기(n=3) 상태였다. 공여자는 아버지가 2예, 형제자매 4예, 그리고 딸 3예 이었다. 전처치는 9예중 7예에서 전신방사선 조사(total body irradiation, TBI) 가 포함 되었으며 2예에서는 TBI 없이 알킬화 제제를 병합하였고 5예에서 ATG를 사용하였다. 8예의 환자에서 rhG-CSF로 가동된 혈액 조혈모세포와 골수를 이용하여 평균 11.31(4.46-16.8)×106/kg의 CD34 양성 세포를 주입하였고, T 세포는 부분 제거를 하여 평균 5.05(0.9-5.9.66)×106/kg의 CD3 양성 세포를 주입하였다. 전 예에서 GvHD 예방 목적으로 면역억제제를 투여하였다. 결과: 한 환자에서 중성구가 500/uL 이상 회복한 후 다시 감소하여 거부반응을 보였으며 나머지 8예의 환자에서는 10일에서 22일 사이에 중성구가 500uL 이상 회복하였고 혈소판수가 20.000/ul 이상 회복한 환자는 4예였다. grade Ⅱ 이상의 급성 이식편대 숙주병은 3예에서 발생하였다. 9예 중 2예가 생존해 있으며 각각 이식 후 100일, 60일째 합병증 또는 재발 없이 생존해 있다. 7예에서 사망하였는데 1예는 급성 GvHD, 1예는 만성 GvHD로 사망하였다. 기타 사인으로는 재발, 거부반응, 혈전성 혈소판 감소성 자반증. 간질성 폐렴, 및 폐렴(원인균 미상)이 각각 1예씩 있었다. 결론: 혈연간 HLA 부분 일치 동종 골수 이식에서 이식편의 생착은 표준 동종 골수이식과 유사하며 GvHD 발생이 많지 않았고 강력한 전처치로 인한 심각한 골수 외 독성도 적어서 HLA가 일치하는 공여자가 없는 경우 선택할 수 있는 치료 방법으로 사료된다. Background: The application of allogeneic bone marrow transplantation (BMT) for the treatment of patients with hematological malignancies is hampered by the lack of availability of HLA-matched donors. By contrast, nearly all patients have HLA -haploidentical relatives who would serve as a donor. In this study we tried to achieve successful transplantation in adult patients with leukemia with hematopoietic stem cells from partially mismatched related donors. Methods: Nine patients, 17-44 years old, underwent the partially mismatched related donor-BMT. All patients but one were in advanced disease; five patients with acute myelogenous leukmia (n=4) and acute lymphoblastic leukemia (n=1) were in relapse or refractory state; three patients with chronic myelogenous leukemia were in lymphoid blastic crisis. GvHD prophylaxsis consisted of partial T cell depletion followed by the systemic immunosuppression. Results: All patients but one, whose graft was rejected, established sustained engraftment by a median day of 15. Severe regimen-related toxicity was not evident in the gastrointestinal of hepatic systems. Acute GvHD, grade≥Ⅱ occurred 3/9 patients and two patients are alive and disease-free for 100 and 60 days respectively Conclusion: The early mortality was high in this study in high risk patients. But the high engraftment rate, virtual elimination of acute GvHD greater than grad Ⅱ, and acceptable conditioning-related toxicity suggest that this approach should be applied in leukemia patients who do not have an HLA-matched donor.

전신 방사선 조사와 cyclophosphamide 투여 순서가 성인형 급성 골수성 백혈병 치료에 미치는 영향

최일봉,김인아,장지영,강기문,강영남,박수정,서정곤,김희제,민창기,이종욱,민우성,김춘추 대한조혈모세포이식학회 1998 대한조혈모세포이식학회지 Vol.3 No.2

연구배경: 다른 고형암의 항암제-방사선 병용 치료에서와 마찬가지로 백혈병 치료에 있어서도 조혈모세포 이식의 표준적인 전처치 요법으로 전신 방사선 조사와 cyclophosphamide의 병용 치료법이 널리 사용되고 있다. 이러한 화학 요법제와 방사선 병용 치료에 있어서 방사선 조사나 사용되는 약제에 대한 개별적인 치료효과와 부작용은 많은 임상적 연구가 되어 있으나 병용치료시 투여 순서에 따른 치료 효과나 부작용에 대한 임상적 연구는 많지 않다. 이에 본 저자들은 전신 방사선 조사와 cyclophosphamide 병용 치료에 있어서 방사선 조사와 cyclophosphamide 병용 치료에 있어서 방사선 생물학적 근거를 둔, 보다 더 적합한 치료 순서를 임상에서 적용하고저 본 연구를 시작하였다. 방 법: 모든 대상 환자는 cyclophosphamide를 전처치 화학요법의 일부로서 사용하였으며 투여양은 60㎎/㎏/day로 2일간 사용하였다. 전신 방사선 조사는 측면 전신 방사선 조사법을 사용하였으며 방사선 선량률은 10cGy/min으로 고정 조사하였다. Cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우에는 모든 환자에서 1회당 165cGy씩 1일 2회 조사하여 총 8회를 분활 조사하였으며 조사된 총 방사선량은 1320cGy였다. Cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 나중에 투여한 경우 환자 군에서는 한 환자에서만 1회당 200cGy 씩 총 6회를 3일간 하여 총 조사량 1200cGy의 방사선 조사를 하였으며 나머지 환자는 cyclophophamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우와 같은 방사선 조사법을 시행하였다. 결과: 1. Cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 나중에 투여한 경우에는 평균 생존 기간이 13.3개월로서 최소 6개월부터 32개월까지 매우 다양하였다. cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 나중에 투여한 경우가 약간 생존기간이 낮은 수치를 보였으나 통계학적으로 유의차가 없어 cyclophosphamide와 전신 방사선 주사의 투여 순서에 따라 생존기간은 큰 차이가 없었다. 2. Cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우는 6개월 평균 생존율이 84.6%이었고 1년과 2년 평균 생존율은 70.5%로 1년과 2년 평균 생존율이 같았다. cyclophosphamide를 전신 방사선 조사 보다 나중에 투여한 경우에는 6개월, 1년, 2년 평균 생존율이 각각 82.6%, 69.6% 그리고 65.2%로서 cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 나중에 투여한 경우와 cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우 사이에 평균 생존율의 차이는 없었다, 3. 치료 환자 36명중 총 11명이 이식 후 사망하였으며 사망 원인은 재발이 2예이었으며 폐렴과 패혈증으로 사망한 경우가 4예였고 3예에서는 이식 편대 숙주질환이 사망원인이었고 한 예는 이식 편대 숙주 질환과 폐렴으로 사망하였고 나머지 한 예는 간성 혼수로 사망하였다. cyclophosphamide를 전신 방사선 조사 보다 먼저 투여한 경우에서는 13명 중 3명이 사망하였는데 이식 편대 숙주 질환이 사망 원인이 된 것이 2예였고 나머지 한 명은 폐렴과 이식 편대 숙주 질환으로 사망하였다. cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우 군에서는 총 23명 중 8명이 사망하였는데 사망 원인으로는 재발이 2예, 폐렴과 폐혈증이 4예, 이식 편대 숙주 질환이 1예, 그리고 1예에서 간성 혼수로 사망하였다. 4. 급성 이식 편대 숙주 질환 발생률은 cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 전에 투여한 경우가 46%, 전신 방사선 조사보다 후에 투여한 경우가 52%로서 두 군간에 통계학적 유의차는 없었으나 만성 이식편대 숙주 질환 발생률은 cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우가 53.9% ,cyclophosphamide를 전신 방사선 조사 후 나중에 투여한 경우가 26.1%로서 cyclophosphamide는 전산 방사선 조사 후에 투여하여야만 만성 이식 편대 숙주 질환 발생률을 낮출 수 있었다. 5. 간질성 폐렴 발생률은 cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 전에 투여한 경우가 38.5% cyclophosphamide를 전신 방사선 조사 후에 투여한 경우가 30.4%로서 전신 방사선 조사를 cyclophosphamide 투여전에 실시하여야만 간질성 폐렴은 그 발생률이 감소하는 경향을 보였다. 결 론: 전신 방사선 조사와 cyclophosphamide를 병용하여 골수 이식 전처치를 할 경우에는 전신 방사선 조사를 한 후 cyclophosphamide 투여를 하게 되면 간질성 폐렴과 만성 이식 편대 숙주 질환 발생률을 감소시킬 수 있으며 재발 빈도 감소도 기대할 수 있을 것으로 사료된다. Background: Bone marrow transplantation (BMT) has become a well-established procedure in the treatment of leukemia. Interstitial pneumonia and graft versus host disease (GVHD) are the most important toxicity after BMT. The significance of sequence of the conditioning regimen with total body irradiation (TBI) and chemotherapy for developing toxicity is still unknown. Animal studies have reported that both sequence and time interval between total body irradiation and cyclophosphamide are so important to effect the damage of lung and bone marrow. There is no clinical study that investigated the change of treatment related toxicity by the sequence of conditioning regimen. Methods: Between April 1995 and September 1996, 36 AML patients were treated with TBI and cyclophosphamide for BMT in Catholic Bone Marrow Transplantation Center. The age of patients ranged from 19 to 42 years. There were 23 males and 13 females. Conditioning regimen consisted of cyclophosphamide 60mg/kg/day for 2 days and total body irradiation 1200-1320cGy/ 6-8fr/3-4day. 13 patients were received the cyclophosphamide before TBI, 23 patients after TBI. Patient received bone marrow from an HLA identical sibling. Patients were treated with a lineac accelerator with horizontal beam. Results: Of the 36 patients treated, alive and well, 6 to 32 months (mean: 15.3 months) after BMT. 13 patients died of various causes: 2 patients died of relapse and other causes of death were GVHD(3 patients), interstitial pneumonia with or without septicemia(5 patients), hepatic coma(1 patients). We observe difference in the rate of chronic GVHD and interstitial pneumonia between pre-TBI group and post-TBI group. Interstitial pneumonia when given before or after TBI was observed in 38.5% and 30.4% respectively. The chronic GVHD was occurred in pre-TBI group or post TBI group, 53.9% and 26.1% respectively. Our present analysis demonstrates that there is no difference in the survival rate and acute GVHD. Conclusions: The clinical study in search of an optimal sequence of conditioning regimen show that there is no compelling reasons to give cyclophosphamide before TBI. The cyclophosphamide given before TBI causes more complication after BMT without survival gain.

폐의 방사선 손상을 예방하기 위한 전후방 전신 방사선 조사법에 관한 연구

최일봉,김인아,장지영,강기문,강영남,박수정,서정곤,김희제,민창기,이종욱,민우성,김춘추 대한조혈모세포이식학회 1998 대한조혈모세포이식학회지 Vol.3 No.2

연구배경: 전신 방사선 조사법 중 전후 전신 방사선 조사법은 기존의 측면 방사선 조사법에 비해 폐 차폐를 적극적으로 할 수 있고 균일한 방사선 조사량 분포를 얻을 수 있으나 시술 방법이 복잡하고 치료 준비 시간이 많이 걸리며 차폐물의 재현성이 떨어져 널리 사용되지 못하고 있다. 가톨릭 의대 성모병원 치료 방사선과에서는 12명의 백혈병 환자를 대상으로 간편하고 높은 치료 재현성을 가질 수 있는 전후방 전신 방사선 조사를 개발하기 위하여 본 연구를 시작하였다. 방법: 총 12명의 골수 이식 예정자를 대상으로 전후방 다분할 전신 방사선 조사를 하였다. 질병별로 보면 ALL 3명, AML 4명, CML 5명 이었으며 환자에 조사된 방사선량은 총 1200 cGy에서 1375cGy 였으며 분할 조사 횟수는 6회에서 11회로서 1일 2-3회 다분할 전신 방사선 조사를 하였다. 환자의 위치를 고정하기 위하여 자체 제작한 환자 고정대를 사용하였다. 의자, 환자 자세 유지용 손잡이, 폐 차폐물 거치대, 방사선 산란판 등으로 구성되어 있다. 치료시와 치료 계획시의 오차를 줄이고 총 6회 이상 11회까지 다분할 방사선을 치료 하는 동안 일정하게 폐를 차폐하기 위하여 본 저자들이 개발한 5점 방식을 사용하였다. 5점 방식은 환자 흉곽 전면 및 후면 피부의 상하, 좌우, 중심에 각각 1개씩 임의의 5개 점을 선정한 후 각각 환자의 피부에 방사선 촬영시 확인이 가능한 납으로 제작한 특수 마크를 1개씩 붙인 후 이를 기준점으로 치료 계획 시부터 치료 완료시 까지 사용하게 된다. 결과: 폐 차폐물 거치대와 환자의 피부에 동일한 다섯 개의 표지를 부착하고 전과정을 컴퓨터로 조정하며 특수 치료대를 제작 사용하여 기존 전신 방사선 치료 준비 시간을 10분 이내로 대폭 줄일 수 있었다. 또한 방사선 폐렴을 방지하기 위한 폐 차폐물의 재현시 오차를 3 mm 이내로 줄여 치료의 정확도를 개선할 수 있었다. 그리고 방사선 조사 균질성(Homogeneity of radiation dose)을 높여 임상에 사용할 수 있는 충분한 균일한 방사선 선량 분포도를 얻을 수 있었다. 결론: 본 방식의 전후방 전신 방사선 조사법은 기존의 전신 방사선 조사법에 비해 방사선 폐 차폐 정확도가 높으며 전후 전신 방사선 조사법의 가장 큰 단점중 하나이었던 긴 치료 준비 시간도 측면 전신 방사선 조사법과 동일하게 짧아 간편하게 정확한 전신 방사선 조사가 가능하게 되었다. 또한 간질성 폐렴 발생 위험 인자를 가진 환자를 대상으로 사용할 경우에는 전신 방사선 조사 후 폐 병변 발생 억제가 가능함을 알 수 있어 대상 환자의 선별 기준에 대한 연구와 임상에서 전후 전신 방사선 조사법의 선별적 사용이 기대된다. Background: Total body irradiation was used for bone marrow transplantation. There were many technique of total body irradiation ( TBI). Although the patients who was irradiated whole body by lateral projection of beam was comfortable, there was a disadvantage of inhomogenous irradiation of whole body including lung. Another disadvantage was the difficulty of lung shielding. In anterior-posterior/posterior-anterior fields (AP TBI), the patients have better homogeneity of radiation dose and easier lung shielding, but difficult positioning and time consuming. We presented AP TBI system for accurate positioning with highly reproducible and a shorter setup time. Methods: Our AP TBI technique was used for the transplant-conditioning regimen of 12 patients diagnosed with leukemia. Patients were treated in a semistanding position with alternating anterior and posterior facing to the beam in a special stand with small seat and handgrips. We used the radiation technique consisted with a 6 MV x-ray horizontal beam. A total dose 1200- 1375 cGy, 6 - 11 fractions of 125 - 200 cGy were given two or three times a day over 3 - 4 days. We used the lung shielding on all fractions for both anterior and posterior projections. A beam spoiler in front of the patients was used for allowing adequate build-up of dose at the patient's surface and prevented the underdose. We calculated the homogeneity of radiation dose by in vivo dosimety. For the analysis of the reproducibility of lung shielding, we measured the horizontal deviations of the infero-external corners of the lung blocks, and the vertical deviation of the apical corners of the lung block in simulation and the port films. Results: There was sharp reduction in the patient setup errors especially an alignment of lung blocks after the use of five point system . The mean vertical deviation of lung block was from 2.5 to 3.0 mm and the mean horizontal deviation of block was from 2.3 mm to 3.0 mm. There was small dose variation in different area, which is considered acceptable clinically. Conclusion: We observed the reproducibility and accuracy of positioning and treatment AP total body irradiation by using five point system. The five point system was a simple immobilization method with a highly accuracy and a short setup time. AP TBI can be clinically applicable as the conditioning regimen for high risk group of interstitial pneumonia.

급성 림프구성 백혈병에서 동종 조혈모세포 이식을 위한 분할 전신 방사선치료

강기문,최일봉,최병옥,김인아,민창기,서정곤,김동욱,이종욱,민우성,김춘추 대한조혈모세포이식학회 1999 대한조혈모세포이식학회지 Vol.4 No.2

연구배경: 일반적으로 급성 림프구성 백혈병에서 동종 조혈모세포 이식 전처치로서 전신 방사선 치료가 이용되고 있다. 이에 급성 림프구성 백혈병에서 동종조혈모세포 이식 전처치 요법으로 분할 전신 방사선 치료가 미치는 영향들에 대하여 알아보고자 하였다. 방법: 가톨릭 조혈모세포 이식센터에서 1993년 1월부터 1998년 3월까지 급성 림프구성 백혈병으로 진단 받고 동종 조혈모세포이식 전처치요법으로 분할 전신 방사선 치료와 cyclophosphamide를 시행 받은 30명의 환자를 대상으로 분석을 하였다. 남녀는 22:8이였으며 환자들의 중앙연령은 23세였다. (범위, 15-43). 30명의 환자 중 24명은 1차 완전관해기었고 나머지 8명은 2차 완전관해기 또는 불응기였다. 모든 환자에서 동종 조혈모세포 이식을 위한 전처치로 cyclophosphamide(60/mg/kg/day for 2days)와 분할 전신 방사선 치료를 시행하였다. 분할 전신 방사선 치료는 165cGy를 1일 2회 분할조사하여 4일동안 총조사선량은 1,320cGy 치료하였다. 추적관찰기간은 11개월에서 72개월이었으며 중앙값은 30개월이었다. 결과: 전체 환자의 3년 생존율은 41%이었으며 1차 관해군은 51.6%, 2차관해나 불응기군은 33.3%였다. 3년 무병생존율은 40.2%였으며 1차관해군은 50.1%, 2차관해나 불응기군은 30.7%였다. 생존율과 무병생존율에 영향을 미치는 분석에서는 관해여부 상태(P=0.019, 0.047)와 1차 관해군에서 진단시부터 이식전까지의 기간(p=0.04, 0.03)이 유의한 예후인자와 관련이 있었다. 급성과 만성 이식편대숙주반응 빈도는 각각 86.7%(26/30), 23.3%(7/30)에서 관찰되었다. 결론: 본 연구에서는 급성 림프구성 백혈병에서 1차 관해 후 동종 조혈모세포 이식을 위한 전처치요법으로서 4일간 1,320cGy의 분할 전신 방사선 치료가 비교적 효과적이었음을 확인할수 있었다. Background: Total body irradiation (TBI) is currently used as conditioning therapy before allogeneic stem cell transplantation (SCT) for patients affected by acute lymphoblastic leukemia (ALL). We evaluated the influence fractionated TBI on the outcome after allogeneic SCT for ALL. Methods: Between January 1993 and March 1998, thirty ALL patients were treated with fractionated TBI and cyclophsphamide before allogeneic SCT in Catholic Hematopoietic SCT Center. There were 22 male (73.3%) and 8 female (26.7%) patients with median age of 23 yeats (range, 15-43). There were 24 patients in first remission and 6 patients in second remission or in relapse. All of the patients have received with the same regimen consisting of cyclophosphamide (60/mg/kg/day for 2days) and fractionated TBI. The planned total dose of fractionated TBI was 1,320cGy (165cGy, twice a day for 4 days). The median follow-up was 30 months with a range 16 to 70 months. Results: The 3-year overall survival was 41%; 51.6% in first remission patients, 33.3% in second remission of in relapse patients. The 3-year disease free survival was 40.2%; 50.1% in first remission patients, 30.7% in second remission and in relapse patients. The prognostic factors influencing overall survival and disease free survival were status of disease (P=0.019, 0.047) and median time from diagnosis to transplant in first remission(P=0.04, 0.03) The incidence of acute and chronic graft-versus-host-disease(GVHD) were 86.7% (26/30) and 23.3% (7/30), respectively. Conclusion: This study suggests that total dose of 1,320 cGy, administered in 8 fractions over 4 days, appears to be an effective and low toxic regimen for ALL patients transplanted in first complete remission.