제1장 미래 육군의 역할 및 목표전력

임길섭,임종국,배달형,하광희 한국전략문제연구소 2006 한국전략문제연구소 전투발전 Vol.- No.-

제2장 미래 전력구조 혁신 보장을 위한 부대실험방안 연구

임길섭(林吉燮),정기영,장상철,정상윤 한국전략문제연구소 2006 한국전략문제연구소 전투실험 Vol.- No.-

제1장 육군의 미래모습과 구현방향

임길섭(林吉燮),하광희,이만종,김정익 한국전략문제연구소 2003 한국전략문제연구소 전투발전 Vol.- No.-

이환 형제 자료에 대한 유전적 연관성 분석 방법의 비교

고민진,임길섭,이학배,송기준,Go, Min-Jin,Lim, Kil-Seob,Lee, Hak-Bae,Song, Ki-Jun 한국통계학회 2009 응용통계연구 Vol.22 No.2

For complex diseases such as diabetes, hypertension, it is believed that model-free methods might work better because they do not require a precise knowledge of the mode of inheritance controlling the disease trait. This is done by estimating the sharing probabilities that a pair shares zero, one, or two alleles identical by descent(IBD) and has some specific branches of test procedure, i.e., the mean test, the proportion test, and the minmax test. Among them, the minmax test is known to be more robust than others regardless of genetic mode of inheritance in current use. In this study, we compared the power of the methods which are based on minmax test and considering weighting schemes for sib-pairs to analyze sibship data. In simulation result, we found that the method based on Suarez' was more powerful than any others without respect to marker allele frequency, genetic mode of inheritance, sibship size. Also, The power of both Suarez- and Hodge-based methods was higher when marker allele frequency and sibship size were higher, and this result was remarkable in dominant mode of inheritance especially. 질적 형질에 대한 유전적 연관성 분석은 크게 두 가지로 구분 할 수 있는데, 모형 기반분석과 그렇지 않은 모형 무관 분석 방법이다. 복합질병의 경우 멘델의 유전법칙을 잘 따르지 않기 때문에 모형 기반 분석 방법을 사용하는 것보다 모형 무관 분석 방법을 사용하는 것이 효율적이라고 알려져 있다. 이러한 모형 무관 분석 방법 중 이환 형제 쌍 자료를 이용한 분석 방법은 형제 쌍 간의 유전적 일치 비율을 기준으로 공유하고 있는 대립유전자의 분포를 이용하는 것으로 크게 proportion test, mean test, minmax test로 구분 할 수 있다. 본 연구에서는 형제집단자료로 확장된 경우, 유전 형식에 상관없이 로버스트한 방법으로 알려진 minmax test에 형제 쌍의 가중치를 고려할 수 있는 방법들 즉, 동일 가중 방법, Suarez의 방법, Hodge의 방법, Sham 등의 방법을 적용하여 그 성능을 비교하였다. 모의실험 자료를 이용하여 비교한 결과 표식유전자의 빈도, 형질의 유전 형식, 형제수에 상관없이 Suarez의 방법이 가장 검정력이 높은 방법으로 드러났다. 또한, 동일 가중 방법을 제외하고는 표식유전자의 빈도가 높아질수록, 형제수가 많아질수록 더 높은 검정력을 보였고, 이러한 현상은 우성 유전 형식을 가정한 자료에서 더욱 두드러지게 나타났다.

혈중 지질 농도와 관련한 양적 형질 유전자의 연관 불균형 분석

송기준,임길섭,조진남,장양수,박현영 대한심장학회 2006 Korean Circulation Journal Vol.36 No.10

Background and Objectives:The common methods of genetic association analysis are sensitive to population stratification, which may easily lead to a spurious association result. We used a regression approach based for linkage disequilibrium to perform a high resolution genetic association analysis. Subjects and Methods:We applied a regression approach that can increase the resolution of quantitative traits that are related with cardiovascular diseases. The population data was composed of 543 males and 876 females without cardiovascular diseases, and it was obtained from a cardiovascular genome center. We used information about linkage disequilibrium between the marker and trait locus, and we added the covariates to model their effects. Results:We found that this regression approach has the merit of analyzing genetic association based on linkage disequilibrium. In the analysis of the male group, the total cholesterol was significantly in linkage disequilibrium with CETP3 (p=0.002), and triglyceride was significantly in linkage disequilibrium with ACE8 (p=0.037), APOA1-1 (p=0.031), APOA5-1 (p=0.001), APOA5- 2 (p=0.001) and LIPC4 (p=0.022). HDL-cholesterol was significantly in linkage disequilibrium with ACE7 (p= 0.002), ACE8 (p=0.008), ACE10 (p=0.003), APOA5-2 (p=0.022), and MTP1 (p=0.001). In the female group, total cholesterol was significantly associated with APOA5-1 (p=0.020), APOA5-2 (p=0.001), and LIPC1 (p= 0.016), and triglyceride was significantly associated with APOA5-1 (p=0.009), APOA5-2 (p=0.001), and CETP5 (p=0.049). LDL-cholesterol was significantly associated with APOA5-2 (p=0.004), and HDL-cholesterol was significantly associated with LIPC1 (p=0.004). Conclusion:We used a regression-based method to perform high resolution linkage disequilibrium analysis of a quantitative trait locus that’s associated with lipid profiles. This method of using a single marker, as applied in this paper, was well suited for analysis of genetic association. Because of the simplicity, the method can also be easily performed by routine statistical analysis software. (Korean Circulation J 2006;36:688-694)

혼합모형을 이용한 혈중 지질농도의 유전적 관련성 분석

송기준,박찬미,임길섭,장양수,김동기 대한심장학회 2006 Korean Circulation Journal Vol.36 No.3

Background and Objectives:Analyzing the association between multiple SNPs and the disease outcomes willprovide new insight into the disease’s etiology. However, this presents an analytic difficulty due to the largenumber of SNPs and the complex relationships among them. We proposed using the mixed model approach toidentify the significant multi-locus genotypes and the high-order gene-to-gene interactions. Subjects and Methods:We described the mixed effects model and applied this approach to real world data. For the purpose of theseanalyses, we examine the association of four types of SNPs (AGT5, APOB, CETP3 and ACE6) with the lipid profilesand the measures related with cardiovascular disease. We used data from 672 healthy individuals (283 males and389 females) who were without cardiovascular diseases. Results:The results of our analysis suggested that therewere significant random genotype patterns and genotype groups according to the gender effect on the lipid profiles.In other words, there was significant variability across the genotype groups because of the effect of gender on thelipid profiles. Conclusion:The mixed model approach provided a flexible statistical framework for controllingpotential confounding variables and for identifying a significant genetic contributions that may come aboutthrough the effects of multi-locus genotypes or through an interaction between the genotype and environmentalvariables (e.g. gender) with the variations in quantitative traits (e.g. lipid profiles). There were significant geneticcontributions to the variability in the lipid profiles, and these were explained by the 4 SNPs described in our realdata. (Korean Circulation J 2006;36:229-235) 배경 및 목적:양적 형질에 대한 유전적 관련성 분석을 할 경우, 유전자간의 복잡한 교호작용과 유전자와 환경적 요인간의 교호작용 등을 고려할 필요가 있는데, 만약 단일 염기 다형성의 수가 많아지면 그것들 사이의 복잡한 구조에 의한 영향을 파악하는 데에는 분석 방법 자체에 어려움이 발생할 수 있다.이에 본 연구에서는 이를 효율적으로 극복할 수 있는 분석 방법으로 혼합모형을 이용한 방법을 제안한다. 또한 본 연구에서는 실제 4개의 단일 염기 다형성들을 이용하여 혈중 지질농도에 대한 유전자들 간의 고차원적인 교호작용의 유의성을 평가한다.방 법:본 연구에서는 혼합모형에서 고정 효과로서 연령, 성별, 체질량지수, 흡연력, 음주력, 운동 여부 등의 환경적 요인들을고려하였고, 확률적 효과로서 유전형 집단 및 유전형 집단과성별과의 교호작용을 포함시켰다.단일 염기 다형성으로서는 AGT5, APOB, CETP3과 ACE6의 4가지를 이용했고, 혈중 지질농도들로서 총 콜레스테롤,중성지방, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤의 수치를 이용하였다. 심혈관계질환에 대한 위험인자를 가지고 있지 않은남자 283명(42.1%), 여자 389명(57.9%), 총 672명의 건강한정상 성인들을 대상으로 분석하였다. 결 과: 혼합모형을 이용한 분석에서 총 콜레스테롤의 경우, 포괄 적인 유전형 집단의 효과가 유의하게 나타났으며(p=0.024), 성별과의 교호작용에 대한 효과 또한 유의하게 나타났다(p= 0.036). 중성지방의 경우에는 교호작용의 효과가 유의하게 나타났고, HDL-콜레스테롤에서는 유전형 집단의 효과가 유 의하게 존재하고 있었으며(p=0.043), 교호작용에 대한 효과 도 유의하게 나타났다(p=0.037). 구체적으로 어떠한 조합의 유전형 집단에 의한 효과가 유의하게 나타나는지 그리고 그 러한 효과가 성별에 따른 차이를 보이는 지를 개별적으로 평 가하였다. 총 콜레스테롤에서는 (CC, CC, AA, ID), (CC, CC, GG, ID), (CT, CC, GG, II)의 경우 남자에서 더 낮은 것과 관련성을 보이고 있었다. 중성지방에서는 (CC, CC, AA, ID), (CC, CC, GA, II), (CC, CT, GG, ID), (CC, CT, GG, II)들에 서 남자에서 더 낮은 것과 관련성을 보이고 있었으며, (CC, CC, AA, II), (CT, CT, AA, ID) 및 (CT, CT, GG, ID)에서는 그와 반대의 관련성이 유의하게 존재하고 있었다. HDL-콜 레스테롤에서는 (CC, CC, GG, II)와 (CT, CC, GA, ID)에서 포괄적인 유전형 집단의 효과와 성별과의 교호작용이 유의하 게 존재했다. 결 론: 본 연구에서는 혈중 지질농도와 같은 양적 형질에서 관 찰되는 변동량이 다중의 단일 염기 다형성으로 구성된 유전 형 집단, 혹은 환경적 요인과의 교호작용 등에 의하여 영향 을 받는지 확인하기 위한 통계학적 방법으로 혼합모형을 이 용했다. 혈중 지질농도에서 각 유전형 집단들은 성별과의 유 의한 교호작용이 존재하고 있었고 그 양상은 유전형 집단별 로 각기 다르게 나타나고 있었다.

단계적 회귀분석을 이용한 혈중 지질농도에서유전자의 상대적 효과 분석

송기준,고민진,박찬미,임길섭,장양수,김동기 대한심장학회 2005 Korean Circulation Journal Vol.35 No.10

Background and Objectives:It is very important to distinguish between the primary and secondary geneticeffects at different sites within a small genetic region. Therefore, we evaluated the relative effects of single nucleotidepolymorphisms (SNPs) within a gene on the serum lipid profiles by using individual data. Subjects andMethods:To evaluate the contributions of SNPs in a region to the serum lipid profiles (total cholesterol, triglyceride,low density lipoprotein, high density lipoprotein), we used data that consisted of 808 individuals (327males and 481 females) who did not have cardiovascular disease. In this study, we used a stepwise regressionprocedure to analyze the relative effects of four single nucleotide polymorphisms (ACE6, ACE7, ACE8, ACE10)in a gene region on the development of the serum lipid profiles in each gender group. Results:In the males,there were epistatic interaction effects between two loci (ACE6×ACE7, ACE6×ACE8, ACE6×ACE10, ACE8×ACE10 and ACE7×ACE8) and among three loci (ACE6×ACE7×ACE8, ACE6×ACE7×ACE10 and ACE6×ACE8×ACE10). Also, there are interaction effects between two loci (ACE6×ACE7, ACE6×ACE8, ACE6×ACE10, ACE7×ACE10 and ACE8×ACE10) and among three loci (ACE6×ACE7×ACE8, ACE6×ACE7×ACE10, ACE6×ACE8×ACE10 and ACE7×ACE8×ACE10) in the females. Conclusion:The results suggestedthat each of these loci is important in causing a relative change of the serum lipid profiles, even with simultaneouslyaccounting for the effects at the other loci. In the results of the analysis, there existed the effects ofindividual loci and significant interaction between the loci on the serum lipid profiles in each gender group. Itwas confirmed that this stepwise regression method can be suitable for evaluating the relative effects of SNPs andit is easily performed. 배경 및 목적:염색체상에서 특정한 질병의 발생에 관여하는 유전자들의국부의 위치가 알려질 경우, 그 국부에는 수많은 단일 염기다형성이 존재할 수 있는데, 이 때 어떤 단일 염기 다형성이 혹은 어떤 조합이 질병발생에 직접적인 영향을 주는 지규명하는 것은 매우 의미 있는 일이다. 또한, 질병발생과의관련성이 단순히 연관 불균형 상태에 있기 때문에 간접적으로 나타나는 것인지 아니면 직접적으로 질병을 야기하는 효과 때문인지 규명하는 것 역시 중요한 일이라고 할 수 있다. 이를 위해 본 연구에서는 양적 형질로서 심혈관계질환과 관련 있다고 알려진 혈중 지질농도에 대한 유전자들의상대적 영향을 평가하기 위해 단계적 회귀 분석 방법을 적용하여 분석하였다.방 법:본 연구에서는 각 단일 염기 다형성들의 집합에서 각각의 유전형에 대한 가변수를 정의한 후, 그 가변수들이 포함된 회귀 모형의 유의성에 대한 검정을 통해 유전자의 상대적인 영향을 평가하기 위하여 단계적 회귀 분석 방법을 적용하였다. 단일 염기 다형성으로서는 ACE6, ACE7, ACE8,ACE10들로 이루어진 집합을 이용했다. 양적 형질은 혈중 지질농도들로서 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL-콜레스테롤,HDL-콜레스테롤의 수치를 이용하였고, 단일 염기 다형성의정보를 모두 알고 있으며 심혈관계질환을 가지고 있지 않은남자 327(40.5%)명, 여자 481(59.5%)명, 총 808명을 대상으로 분석하였다.결 과:남자의 경우 혈중 지질농도들 별로 ACE6, ACE7, ACE8, ACE10에서 주효과가 각각 서로 다른 양상으로 존재하고 있었고, 두 개의 다형성들간의 교호작용과 세 개의 다형성들간의 교호작용이 존재하고 있었다. 중성지방과 HDL-콜레스테롤에서는 개별적인 주효과에 비해 교호작용의 효과가 더크게 나타났다. 여자에서도 주효과와 두 개 및 세 개의 다형성들간의 교호작용에 의한 효과가 존재하고 있었는데, 모든 혈중 지질농도들에서 교호작용에 의한 상대적인 효과가 개별적인 주효과보다 더 크게 나타났다.결 론:본 연구에서는 손쉽게 적용할 수 있는 단계적 회귀분석 방법을 이용하여 혈중 지질농도에 대한 단일 염기 다형성들의 개별적인 효과와 그것들로 구성된 조합의 상대적인 효과를 평가하였는데, 각 성별에 따라 개별적인 다형성의 효과뿐만 아니라 두 개 혹은 세 개의 다형성들간의 교호작용에 대한 효과 또한 존재한다는 사실을 알 수 있었다.

임상연구 설계 및 통계학적 분석 방법

송기준,한무영,정미영,임길섭,김동기 대한비뇨의학회 2005 Investigative and Clinical Urology Vol.46 No.8

Purpose: To proceed effectively with clinical research requires an understanding of the fundamental principles of study design and biostatistical methods. In this article, we identified and summarized basic clinical research designs and some of the key biostatistical methods that have been commonly used in clinical research. Materials and Methods: In an observational study, cross-sectional, case- control and Cohort designs were illustrated and compared. In a clinical trial study, parallel group design and cross-over designs were described according to their characteristics. Also, the biostatistical methods for their usages classified and summarized. Results: Understanding and evaluating research design are part of the process researchers must use to determine both the quality and usefulness of their research. Adequate applications to biostatistical methods are need; i.e., descriptive statistics, Student's t-test, ANOVA, nonparametrics, categorical data analysis, correlation and regression, and survival analysis. Conclusions: Research findings are used by clinical researcher to guide their practice and reduce their uncertainty in clinical decision making. However, to understand how to interpret research results, it is important to be able to understand basic statistical concepts and types of study design. Clinicians should also appropriately choose the biostatistical methods to suit their purposes.

양적 형질의 유전적 관련성 연구에서 치료 효과를 보정하기 위한 통계학적 방법의 비교

한경화 ( Kyung Hwa Han ),임길섭 ( Kil Seob Lim ),박성하 ( Sung Ha Park ),장양수 ( Yang Soo Jang ),송기준 ( Ki Jun Song ) 한국보건통계학회 2009 보건정보통계학회지 Vol.34 No.1

Objective: This paper aims to compare the performance of regression-based statistical approaches that were currently used or advocated to adjust a treatment effect. Methods: The six methods used to compare their relative performance were: excluding treated individuals from data, no adjustment for treatment effect, modelling treatment as a covariate(indicator variable), non-parametric adjustment of treatment, adding a constant value to measurements for treated individuals, and censored normal regression. We applied these methods to real genetic and clinical data from Yonsei cardiovascular genome center to demonstrate a pattern of their behaviour. Results: Two of the adjustment methods were more powerful than other methods for analysis of genetic association with serum lipid profiles. These were: no adjustment to the observed lipid profiles in treated subjects, non-parametric adjustment method based on averaging ordered residuals. Conclusion: Non-parametric adjustment method based on averaging ordered residuals and no adjustment to the observed lipid profiles in treated subjects can effectively adjust the distorting effect of lipid-lowering drug and recover a marked loss in statistical power. Also, in genetic association studies of continuous traits that distortion arising from a treatment effect really matters, we proposed to use the appropriate methods that are more effective and straightforward to implement.