혼합모형을 이용한 혈중 지질농도의 유전적 관련성 분석

송기준,박찬미,임길섭,장양수,김동기 대한심장학회 2006 Korean Circulation Journal Vol.36 No.3

Background and Objectives:Analyzing the association between multiple SNPs and the disease outcomes willprovide new insight into the disease’s etiology. However, this presents an analytic difficulty due to the largenumber of SNPs and the complex relationships among them. We proposed using the mixed model approach toidentify the significant multi-locus genotypes and the high-order gene-to-gene interactions. Subjects and Methods:We described the mixed effects model and applied this approach to real world data. For the purpose of theseanalyses, we examine the association of four types of SNPs (AGT5, APOB, CETP3 and ACE6) with the lipid profilesand the measures related with cardiovascular disease. We used data from 672 healthy individuals (283 males and389 females) who were without cardiovascular diseases. Results:The results of our analysis suggested that therewere significant random genotype patterns and genotype groups according to the gender effect on the lipid profiles.In other words, there was significant variability across the genotype groups because of the effect of gender on thelipid profiles. Conclusion:The mixed model approach provided a flexible statistical framework for controllingpotential confounding variables and for identifying a significant genetic contributions that may come aboutthrough the effects of multi-locus genotypes or through an interaction between the genotype and environmentalvariables (e.g. gender) with the variations in quantitative traits (e.g. lipid profiles). There were significant geneticcontributions to the variability in the lipid profiles, and these were explained by the 4 SNPs described in our realdata. (Korean Circulation J 2006;36:229-235) 배경 및 목적:양적 형질에 대한 유전적 관련성 분석을 할 경우, 유전자간의 복잡한 교호작용과 유전자와 환경적 요인간의 교호작용 등을 고려할 필요가 있는데, 만약 단일 염기 다형성의 수가 많아지면 그것들 사이의 복잡한 구조에 의한 영향을 파악하는 데에는 분석 방법 자체에 어려움이 발생할 수 있다.이에 본 연구에서는 이를 효율적으로 극복할 수 있는 분석 방법으로 혼합모형을 이용한 방법을 제안한다. 또한 본 연구에서는 실제 4개의 단일 염기 다형성들을 이용하여 혈중 지질농도에 대한 유전자들 간의 고차원적인 교호작용의 유의성을 평가한다.방 법:본 연구에서는 혼합모형에서 고정 효과로서 연령, 성별, 체질량지수, 흡연력, 음주력, 운동 여부 등의 환경적 요인들을고려하였고, 확률적 효과로서 유전형 집단 및 유전형 집단과성별과의 교호작용을 포함시켰다.단일 염기 다형성으로서는 AGT5, APOB, CETP3과 ACE6의 4가지를 이용했고, 혈중 지질농도들로서 총 콜레스테롤,중성지방, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤의 수치를 이용하였다. 심혈관계질환에 대한 위험인자를 가지고 있지 않은남자 283명(42.1%), 여자 389명(57.9%), 총 672명의 건강한정상 성인들을 대상으로 분석하였다. 결 과: 혼합모형을 이용한 분석에서 총 콜레스테롤의 경우, 포괄 적인 유전형 집단의 효과가 유의하게 나타났으며(p=0.024), 성별과의 교호작용에 대한 효과 또한 유의하게 나타났다(p= 0.036). 중성지방의 경우에는 교호작용의 효과가 유의하게 나타났고, HDL-콜레스테롤에서는 유전형 집단의 효과가 유 의하게 존재하고 있었으며(p=0.043), 교호작용에 대한 효과 도 유의하게 나타났다(p=0.037). 구체적으로 어떠한 조합의 유전형 집단에 의한 효과가 유의하게 나타나는지 그리고 그 러한 효과가 성별에 따른 차이를 보이는 지를 개별적으로 평 가하였다. 총 콜레스테롤에서는 (CC, CC, AA, ID), (CC, CC, GG, ID), (CT, CC, GG, II)의 경우 남자에서 더 낮은 것과 관련성을 보이고 있었다. 중성지방에서는 (CC, CC, AA, ID), (CC, CC, GA, II), (CC, CT, GG, ID), (CC, CT, GG, II)들에 서 남자에서 더 낮은 것과 관련성을 보이고 있었으며, (CC, CC, AA, II), (CT, CT, AA, ID) 및 (CT, CT, GG, ID)에서는 그와 반대의 관련성이 유의하게 존재하고 있었다. HDL-콜 레스테롤에서는 (CC, CC, GG, II)와 (CT, CC, GA, ID)에서 포괄적인 유전형 집단의 효과와 성별과의 교호작용이 유의하 게 존재했다. 결 론: 본 연구에서는 혈중 지질농도와 같은 양적 형질에서 관 찰되는 변동량이 다중의 단일 염기 다형성으로 구성된 유전 형 집단, 혹은 환경적 요인과의 교호작용 등에 의하여 영향 을 받는지 확인하기 위한 통계학적 방법으로 혼합모형을 이 용했다. 혈중 지질농도에서 각 유전형 집단들은 성별과의 유 의한 교호작용이 존재하고 있었고 그 양상은 유전형 집단별 로 각기 다르게 나타나고 있었다.

우선수리대상 문화재 선정을 위한 의사결정 지원 모델 개발

송기준,김창준,강경인 대한건축학회 2007 大韓建築學會論文集 : 構造系 Vol.23 No.5

The selection of cultural properties to repair must be operated systematically and efficiently because government has limited budget and labor. However, it is performed by heuristic method in Korea. Therefore, this study proposed the decision support model for selection of cultural properties to repair. To develop the model, this study collected evaluation criteria of cultural property by delphi method and each criterion was weighted by analytic hierarchy process(AHP). Then evaluation checklist was created by weighted criteria and the decision support model was developed with the checklist. Finally the expert group in Cultural Heritage Administration tested the model by three case studies. Through the test, the process of selection in the model was proved to become more brief and systemic. The result showed that this model is effective as a decision support tool.

한탄바이러스 항체증명을 위한 각종 혈청진단법의 비교

송기준,백락주,이호왕 대한바이러스학회 1991 Journal of Bacteriology and Virology Vol.21 No.2

경기도에서 채집한 Apodemus peninsulae에서 한탄바이러스 분리와 유전학적 연구

송기준,김용수,이용주,송진원,강주일,백락주,Song, Ki-Joon,Kim, Yong-Soo,Lee, Yong-Ju,Kang, Ju-Il,Song, Jin-Won,Baek, Luck-Ju 대한바이러스학회 1998 Journal of Bacteriology and Virology Vol.28 No.4

Hantaviruses are distributed in rodent population world-widely even in geographical areas where hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) has not been reported. Various species of Family Muridae and Arvicolidae serve as the natural reservoirs of hantaviruses. Hantaan virus, Seoul virus, Puumala virus, Prospect HII virus, Sin Nombre virus and New York virus are members of genus Hantavirus and isolated from lungs of A. agrarius, R. norvegicus, C. glareolus, M. pennsylvanicus, P. maniculatus and P. leucopus respectively. This experiment was intended to find the distribution of hantavirus infection among wild rodents and isolate the hantavirus from lung tissue of seropositve Apodemus peninsulae, and compared the nucleotide and amino acid sequences with prototype of hantaan virus 76-118 strain. Hantaviral sequences were amplified from lung tissues of A. peninsulae by reverse-transcriptase polymerase chain reaction. Alignment and comparison of the 324 nucleotide of G2 region of M-genomic segment diverged 4.6% and 0% at the nucleotide and amino acid levels, and complete N protein-coding region of S-genomic segment diverged 3.7% and 1.4% nucleotide and amino acid levels, respectively. This is the report to spill-over on the hantaan virus from A. agrarius to A. peninsulae in Korea.

벤처기업의 성공요인분석 : 코스닥 상장기업을 중심으로

송기준 한국기술혁신학회 1999 한국기술혁신학회 학술대회 발표논문집 Vol.1999 No.11

혈중 지질 농도와 관련한 양적 형질 유전자의 연관 불균형 분석

송기준,임길섭,조진남,장양수,박현영 대한심장학회 2006 Korean Circulation Journal Vol.36 No.10

Background and Objectives:The common methods of genetic association analysis are sensitive to population stratification, which may easily lead to a spurious association result. We used a regression approach based for linkage disequilibrium to perform a high resolution genetic association analysis. Subjects and Methods:We applied a regression approach that can increase the resolution of quantitative traits that are related with cardiovascular diseases. The population data was composed of 543 males and 876 females without cardiovascular diseases, and it was obtained from a cardiovascular genome center. We used information about linkage disequilibrium between the marker and trait locus, and we added the covariates to model their effects. Results:We found that this regression approach has the merit of analyzing genetic association based on linkage disequilibrium. In the analysis of the male group, the total cholesterol was significantly in linkage disequilibrium with CETP3 (p=0.002), and triglyceride was significantly in linkage disequilibrium with ACE8 (p=0.037), APOA1-1 (p=0.031), APOA5-1 (p=0.001), APOA5- 2 (p=0.001) and LIPC4 (p=0.022). HDL-cholesterol was significantly in linkage disequilibrium with ACE7 (p= 0.002), ACE8 (p=0.008), ACE10 (p=0.003), APOA5-2 (p=0.022), and MTP1 (p=0.001). In the female group, total cholesterol was significantly associated with APOA5-1 (p=0.020), APOA5-2 (p=0.001), and LIPC1 (p= 0.016), and triglyceride was significantly associated with APOA5-1 (p=0.009), APOA5-2 (p=0.001), and CETP5 (p=0.049). LDL-cholesterol was significantly associated with APOA5-2 (p=0.004), and HDL-cholesterol was significantly associated with LIPC1 (p=0.004). Conclusion:We used a regression-based method to perform high resolution linkage disequilibrium analysis of a quantitative trait locus that’s associated with lipid profiles. This method of using a single marker, as applied in this paper, was well suited for analysis of genetic association. Because of the simplicity, the method can also be easily performed by routine statistical analysis software. (Korean Circulation J 2006;36:688-694)

단계적 회귀분석을 이용한 혈중 지질농도에서유전자의 상대적 효과 분석

송기준,고민진,박찬미,임길섭,장양수,김동기 대한심장학회 2005 Korean Circulation Journal Vol.35 No.10

Background and Objectives:It is very important to distinguish between the primary and secondary geneticeffects at different sites within a small genetic region. Therefore, we evaluated the relative effects of single nucleotidepolymorphisms (SNPs) within a gene on the serum lipid profiles by using individual data. Subjects andMethods:To evaluate the contributions of SNPs in a region to the serum lipid profiles (total cholesterol, triglyceride,low density lipoprotein, high density lipoprotein), we used data that consisted of 808 individuals (327males and 481 females) who did not have cardiovascular disease. In this study, we used a stepwise regressionprocedure to analyze the relative effects of four single nucleotide polymorphisms (ACE6, ACE7, ACE8, ACE10)in a gene region on the development of the serum lipid profiles in each gender group. Results:In the males,there were epistatic interaction effects between two loci (ACE6×ACE7, ACE6×ACE8, ACE6×ACE10, ACE8×ACE10 and ACE7×ACE8) and among three loci (ACE6×ACE7×ACE8, ACE6×ACE7×ACE10 and ACE6×ACE8×ACE10). Also, there are interaction effects between two loci (ACE6×ACE7, ACE6×ACE8, ACE6×ACE10, ACE7×ACE10 and ACE8×ACE10) and among three loci (ACE6×ACE7×ACE8, ACE6×ACE7×ACE10, ACE6×ACE8×ACE10 and ACE7×ACE8×ACE10) in the females. Conclusion:The results suggestedthat each of these loci is important in causing a relative change of the serum lipid profiles, even with simultaneouslyaccounting for the effects at the other loci. In the results of the analysis, there existed the effects ofindividual loci and significant interaction between the loci on the serum lipid profiles in each gender group. Itwas confirmed that this stepwise regression method can be suitable for evaluating the relative effects of SNPs andit is easily performed. 배경 및 목적:염색체상에서 특정한 질병의 발생에 관여하는 유전자들의국부의 위치가 알려질 경우, 그 국부에는 수많은 단일 염기다형성이 존재할 수 있는데, 이 때 어떤 단일 염기 다형성이 혹은 어떤 조합이 질병발생에 직접적인 영향을 주는 지규명하는 것은 매우 의미 있는 일이다. 또한, 질병발생과의관련성이 단순히 연관 불균형 상태에 있기 때문에 간접적으로 나타나는 것인지 아니면 직접적으로 질병을 야기하는 효과 때문인지 규명하는 것 역시 중요한 일이라고 할 수 있다. 이를 위해 본 연구에서는 양적 형질로서 심혈관계질환과 관련 있다고 알려진 혈중 지질농도에 대한 유전자들의상대적 영향을 평가하기 위해 단계적 회귀 분석 방법을 적용하여 분석하였다.방 법:본 연구에서는 각 단일 염기 다형성들의 집합에서 각각의 유전형에 대한 가변수를 정의한 후, 그 가변수들이 포함된 회귀 모형의 유의성에 대한 검정을 통해 유전자의 상대적인 영향을 평가하기 위하여 단계적 회귀 분석 방법을 적용하였다. 단일 염기 다형성으로서는 ACE6, ACE7, ACE8,ACE10들로 이루어진 집합을 이용했다. 양적 형질은 혈중 지질농도들로서 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL-콜레스테롤,HDL-콜레스테롤의 수치를 이용하였고, 단일 염기 다형성의정보를 모두 알고 있으며 심혈관계질환을 가지고 있지 않은남자 327(40.5%)명, 여자 481(59.5%)명, 총 808명을 대상으로 분석하였다.결 과:남자의 경우 혈중 지질농도들 별로 ACE6, ACE7, ACE8, ACE10에서 주효과가 각각 서로 다른 양상으로 존재하고 있었고, 두 개의 다형성들간의 교호작용과 세 개의 다형성들간의 교호작용이 존재하고 있었다. 중성지방과 HDL-콜레스테롤에서는 개별적인 주효과에 비해 교호작용의 효과가 더크게 나타났다. 여자에서도 주효과와 두 개 및 세 개의 다형성들간의 교호작용에 의한 효과가 존재하고 있었는데, 모든 혈중 지질농도들에서 교호작용에 의한 상대적인 효과가 개별적인 주효과보다 더 크게 나타났다.결 론:본 연구에서는 손쉽게 적용할 수 있는 단계적 회귀분석 방법을 이용하여 혈중 지질농도에 대한 단일 염기 다형성들의 개별적인 효과와 그것들로 구성된 조합의 상대적인 효과를 평가하였는데, 각 성별에 따라 개별적인 다형성의 효과뿐만 아니라 두 개 혹은 세 개의 다형성들간의 교호작용에 대한 효과 또한 존재한다는 사실을 알 수 있었다.

원저: 지질강하제 효과를 보정한 혈중 지질농도의 유전적 관련성 분석

송기준,박찬미,장양수 한국지질동맥경화학회 2006 韓國脂質學會誌 Vol.16 No.2

목적: 최근 혈중 지질농도의 유전적 관련성 (association)을 밝히고자 하는 다양한 연구들이 진행되고 있다. 그런데, 이런 많은 연구들에서 연구대상들이 지질강하제를 복용하는 경우가 빈번한데, 이 때 기존의 연구들에서는 지질강하제를 복용하는 대상자를 제외하여 유전적 관련성을 분석하였다. 그러나 이것은 지질강하제를 복용하는 대상들이 상대적으로 다수가 포함된 연구들에서는 자료의 손실이라는 심각한 단점을 가지고 있다. 이에 본 연구에서는 지질강하제의 효과를 효율적으로 보정하여 혈중 지질농도의 유전적 관련성을 분석할 수 있는 방법으로 중도 절단 회귀분석을 제안하고 실제 자료에 적용한다. 연구방법: 단일 염기 다형성으로서 ACE7, ACE8, ACE10, APOA5-2, CETP2, CETP3, CETP5의 7가지를 이용했고, 혈중 지질농도들로서 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL-콜레스테롤의 수치를 이용하였다. 남자 884명 (47.4%), 여자 983명 (52.6%) 총 1,867명을 대상으로 censored normal regression을 적용하였고, 아울러 다중회귀분석을 적용하여 유전적 관련성에 관한 분석 결과를 비교하였다. 이 때 각 분석에서 개인별 특성 변수인 연령, 성별, 체질량지수, 흡연력, 음주력, 규칙적인 운동 여부 등의 요인들을 고려하였다. 결과: 총 콜레스테롤에서 censored normal regression을 이용했을 때 ACE7 (P=0.031, 0.022)과 ACE8 (P=0.042, 0.012)의 모든 유전형에서 유의한 관련성을 보여주고 있었고, 다중회귀분석을 이용한 결과에서는 유의성이 존재하지 않고 있었다. LDL-콜레스테롤에서는 ACE계열의 3가지 다형성 (P=0.027, 0.025, 0.012) 및 APOA5-2에서 유의한 차이가 존재했고 (P=0.011, 0.014), CETP2 (P=0.011) 및, CETP5에서 유의한 관련성이 존재했으나 (P=0.001, 0.039), 다중회귀분석에서는 유의한 경우가 없었다. 중성지방의 경우, censored normal regression을 이용했을 때 ACE8, ACE10에서 유의한 관련성이 존재했으며(P=0.025, 0.001), APOA5-2 (P=0.001, 0.001) 및 CETP2와 CETP5에서 유의한 관련성을 보여주었다 (P=0.001, 0.006, 0.026). 다중회귀분석을 이용한 결과에서는 APOA5-2에서만 중성지방과의 관련성이 유의하게 나타났다 (P=0.022, 0.013). 결론: 본 연구에서는 혈중 지질농도의 유전적 관련성을 분석할 때, 지질강하제의 효과를 보정하는 방법으로 censored normal regression을 제안했고, 이를 이용하여 실제 자료를 분석했다. 그 결과 다중회귀분석을 이용한 경우보다 유전적 관련성에 대한 검정력이 더 뛰어나다는 것을 확인할 수 있었다. 또한 분석 결과, 조사된 다형성 들에서 혈중 지질농도와의 관련성이 유의하게 존재함을 확인할 수 있었다. Objective: The population-based genetic association studies of continuous traits can be seriously distorted when the traits are subject to the effects of certain treatment. Without appropriate adjustment of treatment effect, the results of analyses may be fundamentally flawed. So, we proposed an statistical approach based on censored normal regression to adjust a treatment effect and applied this method to real data. Methods: We used data consisting of 1,687 individuals(male 884, female 983) who have the information of lipid profiles(total cholesterol, triglyceride, low density lipoprotein) and single nucleotide polymorphisms(SNPs) from Yonsei cardiovascular genome center. We used a censored normal regression method to analyze the genetic association adjusted for lipid-lowering drug effects and compared its performance to that of ordinary multiple linear regression. Results: The results of our study provided that the performance of censored normal regression is more powerful than that of multiple linear regression for analysis of genetic association in serum lipid profiles. There were significant genetic association with lipid profiles in each 7 SNPs described in our real data. Conclusion: We have demonstrated that censored normal regression approach for genetic association analysis can effectively adjust the distorting effect of lipid-lowering drug and recover a marked loss in statistical power.

한타바이러스와 서울바이러스의 M 및 S 분절의 염기서열 및 계통분석

송기준,양정인,김상현,김종현,이영은,백락주,이용주,송진원,Song, Ki-Joon,Yang, Jeong-In,Kim, Sang-Hyun,Kim, Jong-Hun,Lee, Young-Eun,Baek, Luck-Ju,Lee, Yong-Ju,Song, Jin-Won 대한바이러스학회 1998 Journal of Bacteriology and Virology Vol.28 No.4

Hantaan (HTN) and Seoul (SEO) viruses, murid rodent-borne hantaviruses, are known to causes hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in Korea. To determine the genomic diversity and molecular phylogeny of HTN and SEO viruses found in Korea, we amplified for part of M and S genomic segments of hantaviruses from sera of HFRS patients and lung tissues of hantavirus seropositive striped-field mice. Both M and S segment of 16 HTN and 2 SEO viruses were amplified by nested reverse transcription-polymerase chain reaction. Based on 324 nucleotides in the M genomic segment, the HTN and SEO strains showed $93.8{\sim}100%$ and $99.1{\sim}99.4%$ homologies, respectively. Similarly, based on 230 nucleotides in the S genomic segment, HTN and SEO strains showed $90.9{\sim}100%$ and 100% homologies, respectively. Phylogenetic analysis of M and S segments indicated that HTN strains could be divided into at least two main groups in M and S trees and the sequence differences detected among the Sand M genomic segments of HTN viruses are consistent with reassortment having taken place between HTN virus strains.

선별검사자료를 이용한 백내장 유병률의 추정

송기준,한무영,김신영,하정윤,김응권,Ki Jun Song,Moo Young Han,Shin Young Kim,Jung Yoon Ha,Eung Kwon Kim,M,D 대한안과학회 2007 대한안과학회지 Vol.48 No.6

Purpose: To estimate the prevalence of cataracts based on screening test results and statistical estimation methods. Methods: Between June 1994 and September 2005, 85,505 persons aged 20 years and older were screened at a health promotion center for a general health care screen. We assumed that all subjects had complete screening results; however some subjects had an unknown disease status. A 2×3 table form could be generated from this data set. To estimate cataract prevalence, we used a maximum likelihood estimation method to reconstruct a 2×2 table including probabilities for each cell. Results: The overall estimated cataract prevalence was 13.98% (95% confidence intervals, 13.75% to 14.21%). We estimated the prevalence of cataracts to be 15.29% in men (95% confidence intervals, 14.95% to 15.63%) and 12.97% in women (95% confidence intervals, 12.65% to 13.29%). In addition, we found that the cataract prevalence distinctly increased in people aged 60 years or older. Conclusions: We found that these estimated cataract prevalences were not considerably different from study results obtained in other countries. Therefore, our method may be considered to be appropriate for estimating prevalence. Our results indicate that cataract prevalence in our study population increases with age and highlight the need for early detection and early interventions.