건강한 한국인 자원자에서 theophylline 약동학에 미치는 Cimetidine의 효과

권준택,채석,손동렬,염윤기,김형기 한국임상약학회 2007 한국임상약학회지 Vol.17 No.1

Theophylline은 methylxanthine계열 기관지확장제중 가장 강력하며 기관지 천식이나 만성 폐쇄성 호흡기 질환환자에서 사용된다. Theophylline은 치료지수가 5-20 mg/L로 매우 좁은 치료지수를 갖는 약물이다. Cimetidine과 theophylline은 주로 간에 존재하는 cytochrome P450 (CYP) 효소에 의해 대사되며 theophylline은 유전적 다형성이 보고된 바있는 CYP1A2에 의해 대부분 대사된다. 본 연구는 theophylline의 약동학에 미치는 cimetidine의 영향을 평가하고 CYP1A2 유전적 다형성의 영향유무를 검증하였다. 8명의 건강한 비흡연자인 한국인 자원자를 모집하여 공개, 2기 교차시험을 실시하였다. 8명의 자원자에게 1기 시험의 첫날 100 mg의 aminophylline을 경구로 단회 투여하였으며 약물투여 후 36시간까지 채혈하여 혈장을 보관하였다. 공혈장 채취를 위해 채혈한 혈액중 일부를 가지고 유전자형 검색을 실시하였다. 1주일의 휴약기를 거친 후 2기 시험을 진행하였다. 2기 시험의 첫날 같은 용량의 aminophylline과 200 mg의 cimetidine을 같이 경구로 단회 투여하였다. 혈장 중 theophylline농도는 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 측정하였으며 1기와 2기 시험에서 각종 약동학적 경수를 컴퓨터를 이용하여 계산하였다. 8명의 자원자에서 PCR-RFLP를 이용하여 유전자형 검색을 실시하였다. 8명(남자 4명, 여자 4명)의 자원자에서 약물과 관련한 약물이상 반응은 시험기간동안 발생하지 않았다. 약동학적 분석에서 theophylline의 혈장 농도 곡선하 면적(AUC)와 최고혈중농도()가 cimetidine과 theophylline을 동시에 투여하였을 때 통계적으로 유의하게 증가하였으며 경구 청소율(CL/F)은 유의하게 감소하였다. 8명의 CYP1A2 유전자형 검색에서 돌연변이 유전자형은 발견하지 못하였으며 CYP1A2*1C 유전자형 검색에서 모두 (G/G) homozygote였으며 CYP1A2*1F 유전자형 검색에서는 5명이 (A/A) homozygote이고 3명이 (A/C) heterozygote였다. 따라서 theophylline대사에 CYP1A2유전자형에 따른 대사능의 차이는 관찰할 수 없었다. 이상의 결과를 요약하면 theophylline의 약동학은 cimetidine에 의해 유의한 차이를 보였으며 CYP1A2유전자형에 따른 영향은 관찰할 수 없었다. CYP1A2유전자형에 따른 생체내 대사능을 관찰하는 실험이 향후 이루어 져야 할 것으로 사료된다. The purpose of the present study was to investigate the effect of cimetidine on theophylline pharmacokinetics in Korean healthy normal subjects. Eight subjects were enrolled and open label, two period cross-over study was conducted without significant drug related adverse reactions. Cimetidine seemed that significantly inhibited the metabolism of theophylline, oral clearance decreased significantly when cimetidine was coadministered. Coadministered cimetidine increased and of theophylline. All subjects were genotyped using PCR-RFLP methods to evaluate the differences in metabolic capacity in accordance with CYP1A2 genotypes, but no mutant genotype was found. This suggests that metabolic capacities were not significantly affected by CYP1A2 genotypes among subjects. In conclusion, disposition of theophylline was significantly affected by coadministered cimetidine. Further evaluation with well-designed drug interaction study in accordance with various genotype of CYP1A2 is needed.

1 세 미만의 한국 소아에서 Theophylline 의 치료 용량과 투여 공식에 관한 연구

최덕철(Deok Cheol Choi),정영혜(Young Hye Jung),윤운기(Un Ki Youn),오지섭(Ji Sub Oh),박연주(Yeun Ju Park),차혜리(Hye Ri Cha),(Charles D Sands) 대한소아알레르기호흡기학회(구 대한소아알레르기 및 호흡기학회) 1997 소아알레르기 및 호흡기학회지 Vol.7 No.1

목 적 : Theophylline의 제거는 신생아기에 아주 늦으며 영아기를 지나면서 점점 빨라진다. 연구에 의하면 한국의 영아에서 외국의 영아에 비해 theophylline의 청소율이 낮음을 알 수있다. 이에 따라 한국 영아의 특성에 맞는 theophylline의 투여 공식이 필요할 것으로 사료된다. 대상 및 방법 : 1993년 1월부터 1995년 12월까지 기관지천식으로 진단된 1세 미만의 환아중 theophylline의 대사에 영향을 끼칠 수 있는 경우를 제외한 111명의 환아를 대상으로 조사하였다. 이에 theophylline의 유효 혈중 농도는 5-15㎍/m1로 정하였으며 이는 National Institutes of Health Expert Panel Recommendations을 참고로 하였다. 유효 혈중 농도에 도달된 99명외 환자를 대상으로 나이별 유효 혈중 농도에 도달할 때의 투여 용량을 그래프로 그렸으며, 이를 단순 선형 회기 분석을 이용하여 투여용량 공식을 산출하였다. 또한 1세이전에 2회 이상 혈중 농도를 측정한 7명의 환아를 대상으로 theophylline 반감기의 변화를 측정하였다. 결 과 : 나이와 유효 혈중 농도 5-15㎍/m1률 유지하기 위해 투여한 용량과의 관계를 단순 선형 회기 분석에 의해 다음과 같은 공식을 산출하였다. Dose (㎎/㎏/day) = 5.57 + 0.14 × (times age in weeks) (r= 0.67, p<0.0001) 동일한 환아에서 연속적인 theophylline의 혈중 반감기를 측정하여 감소됨을 확인하였다(Fig, 3). Theophylline으로 치료를 받은 1세 미만의 기관지천식 환아에서 혈중 농도 10-l2㎍/ml에서 75%에서 부작용을 나타내었고 유효 혈중 농도의 범위는 대개 5-10㎍/ml로 확인 되었다. 결 론 : 한국의 영아에서늘 외국의 영아에 비해 theophylline의 대사에 차이가 었고 이러한 차이에 대처하기 위해, 유효 혈중 농도의 범위가 비교적 좀은 theophylline의 투여에 대해서 한국 영아에 맞는 새로운 투여공식이 필요하겠으며 더 나아가 한국 환아의 독성을 고려한 대사와 부작용 및 영향을 주는 인자에 대한 연구가 좀 더 이루어져야 할 것으로 사료된다. It has been reported that theophylline clearance is lower in Korean infants than in Americans, suggesting that dose requirements for theophylline in Korean infants will be lower than those in Americans. Therefore, we reviwed patients charts retrospectively to formulate the new theophylline dosing equation appropiate to Korean infants. We reviewed patient charts of 111 asthmatic infants who received intravenous aminophylline and oral theophylline in Wallace Memorial Baptist Hospital. We set the therapeutic serum concentration at 5-15㎍/ml in Korean infants based on response rate to theophylline therapy, which is supported by National Institute of Health Expert Panel Recommendations. Doses required to achieve a therapeutic serum concentration increased with age. The mean dose among the infants less than 4 months of age was 5.78±1.64 ㎎/㎏/day and increased to 10.12±1.78㎎/㎏/day after 8 months (p<0.0001). The relationship between age and dosage requirements can be expressed by the least squares determination of the linear regression : Dose (㎎/㎏/day) = 5.57 + 0.14 × (age in weeks). The coefficient of correlation for this relationship is 0.67(p<0.0001). Half-lives of elimination among the infants studied correspondingly decreased with age. In conclusion, this study showed that the relationship between age and dosage requirements in Korean infants may be different from those in Americans. Therefore, we strongly suggest that it is required to formulate a new theophylline dosing equation appropriate for Korean infants through well-designed prospective studies.

Cimetidine의 Theophylline 약동학 및 대사과정에 미치는 효과에 관한 연구

장인진(In-Jin Jang),이선희(Sun-Hee Lee),신재국(Jae-Gook Shin),신상구(Sang-Goo Shin),박찬웅(Chan-Woong Park) 대한약리학회 1990 대한약리학잡지 Vol.26 No.1

Cimetidine이 theophylline의 약동학적 특성과 대사과정에 미치는 효과를 검토코자 6마리의 개를 대상으로 일주일간 정맥내 cimetidine(30mg/kg/day)투여 전후에 단일 용량의 정맥투여에 따른 theophylline의 약동학적 parameter 및 뇨중 theophylline 대사물 배설의 변화를 교차 실험을 통하여 관찰하였다. 대조실험에 비해 cimetidine투여후 theophylline의 청소율은 평균 31%(P<0.05)감소하였고 혈장반감기는 29%(P<0.01)연장되었다. 그러나 steady-state의 분포용적 및 혈장 단백 결합의 변화는 관찰할 수 없었다. Theophylline의 주 대사물인 3-methylxanthine, 1-methyluric acid 및 1,3-dimethyluric acid의 24시간 뇨증 배설량은 cimetidine투여후 모두 감소 하였으나 통계적으로 유의한 변화는 아니었으며 개별대사물의 배설 분획은 변화가 없었다. 이상의 결과로 부터 cimetidine이 theophylline의 demethylation과 8-hydroxylation대사과정 모두를 비선택적으로 억제함으로써 청소율을 감소시키고 반감기를 증가시킬 것으로 추정되었다. The effect of cimetidine on theophylline metabolism was examined in dogs. Single dose intravenous theophylline kinetic studies were performed in cross-over manner before and after one week intravenous cimetidine (30 mg/kg/day) treatment. Cimetidine decreased theophylline clearance by an average of 31% (p<0.05) and prolonged theophylline half-li fe by an average of 29% (p<0.01) compared to those in control peirods. However, steady-state volume of distribution and protein binding of theophylline were not changed significantly. Twenty-four hours urinary excretion of 3-methylxanthine, 1-methyluric acid and 1,3-dimethyluric acid, which are the major metabolites of theophylline, were all decreased after cimetidine treatment, whereas the excreted fractions of individual metabolites were unchanged by cimetidine. From the above data, it could be susggested that cimetidine decreases theophylline clearance and prolongs the half-life by non-specific inhibition of the demethylations and 8-hydroxylation pathways.

Effect of Cimetidine on Theophylline Disposition and Metabolic Pathways

장인진,이선희,신재국,신상구,박찬웅,Jang, In-Jin,Lee, Sun-Hee,Shin, Jae-Gook,Shin, Sang-Goo,Park, Chan-Woong The Korean Society of Pharmacology 1990 대한약리학잡지 Vol.26 No.1

Cimetidine이 theophylline의 약동학적 특성과 대사과정에 미치는 효과를 검토코자 6마리의 개를 대상으로 일주일간 정맥내 cimetidine(30mg/kg/day)투여 전후에 단일 용량의 정맥투여에 따른 theophylline의 약동학적 parameter 및 뇨중 theophylline 대사물 배설의 변화를 교차 실험을 통하여 관찰하였다. 대조실험에 비해 cimetidine투여후 theophylline의 청소율은 평균 31%(P<0.05)감소하였고 혈장반감기는 29%(P<0.01)연장되었다. 그러나 steady-state의 분포용적 및 혈장 단백 결합의 변화는 관찰할 수 없었다. Theophylline의 주 대사물인 3-methylxanthine, 1-methyluric acid 및 1,3-dimethyluric acid의 24시간 뇨증 배설량은 cimetidine투여후 모두 감소 하였으나 통계적으로 유의한 변화는 아니었으며 개별대사물의 배설 분획은 변화가 없었다. 이상의 결과로 부터 cimetidine이 theophylline의 demethylation과 8-hydroxylation대사과정 모두를 비선택적으로 억제함으로써 청소율을 감소시키고 반감기를 증가시킬 것으로 추정되었다. The effect of cimetidine on theophylline metabolism was examined in dogs. Single dose intravenous theophylline kinetic studies were performed in cross-over manner before and after one week intravenous cimetidine (30 mg/kg/day) treatment. Cimetidine decreased theophylline clearance by an average of 31% (p<0.05) and prolonged theophylline half-li fe by an average of 29% (p<0.01) compared to those in control peirods. However, steady-state volume of distribution and protein binding of theophylline were not changed significantly. Twenty-four hours urinary excretion of 3-methylxanthine, 1-methyluric acid and 1,3-dimethyluric acid, which are the major metabolites of theophylline, were all decreased after cimetidine treatment, whereas the excreted fractions of individual metabolites were unchanged by cimetidine. From the above data, it could be susggested that cimetidine decreases theophylline clearance and prolongs the half-life by non-specific inhibition of the demethylations and 8-hydroxylation pathways.

Theophylline 지속 유지 치료중인 환아에서 기관지천식 발작시 Theophylline 혈중 농도의 변화 및 제 요인에 관한 검토

편복양(Bok Yang Pyun) 대한소아알레르기호흡기학회(구 대한소아알레르기 및 호흡기학회) 1996 소아알레르기 및 호흡기학회지 Vol.6 No.2

목적 : Theophylline은 증상이 계속되는 만성 중증 천식 환아에게 하루종일 일정한 혈중 농도를 유지시켜 줌으로써 천식의 발작을 예방하고 치료하는 목적으로 RTC(round the clock)요법으로 사용되고 있다. 그러나 일정한 유효 혈종 농도를 유지하고 있는 동안에도 천식 발작이 일어나는 경우를 종종 볼 수 있어서 그 원인을 알아보고자 본 연구를 시행하였다. 대상 및 방법 : 1995년 1월부터 7월까지 순천향대학병원 소아과 알레르기 크리닉에서 만성 중증 천식 환아로 진단받고 서방형 theophylline으로 유지 치료 받고 있는 환아 중 천식 발작으로 내원한 환아 13례(발작 횟수 16회)를 대상으로 천식 발작의 정도, 발작시 theophylline의 혈중 농도 및 제 요인을 분석하였다. 결과 : 1. 대상 환아는 남아 9례, 여아 4례였으며, 평균 연령은 5.9±3.4세(2∼12세)였다. 2. Theophylline 하루 평균 투여량은 15.3±l.56 ㎎/㎏이었으며, 유지 치료 기간은 평균 6주였다. 3. 천식 발작의 정도는 중발작이 12례(75%), 대발작이 4례(25%)였다. 4. Theophylline평균 혈중 농도는 비발작시 12.55±1.32 ㎍/ml, 발작시 7.31±3.2 ㎍/ml였다 5. 발작 횟수 16건 중 14례(87.5%)에서 발작시 theophylline 혈중 농도가 비발작시보다 감소되어 있었다. 6. 천식 발작 시각은 오전 8시 부터 오후 8시 사이가 5례(31.3%). 오후 8시부터 오전 8시 사이가 11례(68.7%)로 함중에 많았다. 7. 천식 발작시 열이 있었던 경우는 8례(80%)로 이들은 모두 5세 이하였으며 이 경우 모두 발작시의 theophylline 혈종 농도는 감소되어 있었다. 결론 : 소아 기관지천식의 원인 및 유발 인자는 매우 다양하며, 소아의 특성상 활동량이 일정치 않고 규칙적인 생활이 잘 안되는 이유 등으로 theophylline의 일정한 혈중 농도를 유지시키는 것이 매우 어렵다. 따라서 제 요인들에 따라 theophylline의 용량을 가감하여야 하는 어려움이 있다. 일반적으로 바이러스성 상기도 감염이나 발열 등이 있는 경우에는 theophylline 청소율이 감소되어 혈중 농도가 상승하는 것으로 알려져 있으나, 본 조사에서와 같이 발열이 있는 경우, 야간 발작인 경우 등에서는 theophyllina의 혈중 농도가 감소된 점으로 미루어 상기로 감염시의 theophylline 혈중 농도에 대한 좀 더 많은 연구가 필요할 것으로 사료되었다. Although the importance of theophylline has been decreasing, it is still widly prescribed for control the noctunal asthma and prevent acute asthmatic exacerbation in chronic asthma. Because of the degree of bronchodilation produced by theophylline is directly proportional to the logarithm of the plasma concentration, sustained released form of theophylline preparations were used for maintain the constant plasma concentration as an RTC(round the clock) therapy. There are many factors such as viral respiratory infection, fever, and other concomittant used medications which alter the plasma concentration of theophylline RTC therapy at the department of pediatric allergy, Soon Chun Hyang University, to evaluate the various factors which exacerbate the acute asthma attacks. The findings were as follows : The mean dosage of theophylline used the RTC therapy was 15.3±1.56 ㎎/㎏/day. Twelve episodes were moderate and 4 episodes were severe in severity of attack. Over two third of the attacks(11/16 episodes) developed during the time of 8:00 PM to 8:00 AM. There was a decreased plasma concentration of theophylline after acute asthmatic attack compared with maintenance theophylline concentration in 14 episodes out of 16. All of the episodes with fever (8 episodes out of 16) were noted under age 5 and they showed decreased plasma concentration after asthmatic attack. As a results of our study, we couldn`t find any specific factors which affect the acute asthmatic attack in the patients with theophylline RTC therapy except decreased theophylline concentration. But in contrast to other previous reports, the patients with fever showed decreased theophylline concentration in the course of theophylline RTC therapy with same dosage. Further clinical study should be necessary to evaluate the various factors which affect the theophylline concentration and the asthmatic exacerbation during the course of maintenance therapy for chronic severe asthma in children.

소아 호출기 환자에서 경구 투여된 Formoterol이 Theophylline의 혈중농도에 미치는 영향의 연구

장진경,정낙균,이숙향,조혜경,Jang, Jin Kyung,Jung, Nak Gyun,Lee, Sook Hyang,Cho, Hea Kyoung 한국임상약학회 2000 한국임상약학회지 Vol.10 No.3

Theophylline and $\beta$-adrenergic agonists are frequently used together in patients with respiratory diseases. However the clinical impact of $\beta_2$-adrenergic agonists on the blood concentration of theophylline is not fully evaluated. Formoterol, a newly available oral ${\beta}_2$-adrenergic agonist is frequently used in pediatric respiratory patients. The objective of this study was to investigate the effect of oral formoterol on theophylline's blood concentration. Randomized prospective study was conducted. Twenty-four children were enrolled on the study. Their age ranged 2 to 73 months (mean 35.8 months). Theophylline group (12 patients) received 10 mg/kg/day of for theophylline orally. Theophylline/formoterol group (12 patients) received 10 mg/kg/day of theophylline and $4\;{\mu}g/kg/day$ of formoterol orally. All medications were administered at least for 5 days starting on admission day. Theophylline's trough concentrations were obtained on days 3 and day 5. Pulse rates were recorded before the study medications were given on admission, and days 3 and day 5. Statistical significance was calculated by two-tailed Student's t-test. Theophylline's levels in children given theophylline and formoterol together were lower an those given theophylline alone ($6.38\pm0.90\;{\mu}g/ml\;vs\;7.43\pm0.77\;{\mu}g/ml$ on day 3(p<0.05), $5.62\pm0.56\;{\mu}g/ml\;vs.\;6.78\pm0.61\;{\mu}g/ml$ on day 5 (p<0.05)). In both groups, theophylline's trough concentration on day 5 were lower than day 3. There was no significant side effects in both groups. In conclusion, the new ${\beta}_2$ selective adrenergic agonist formoterol reduced serum theophylline levels in children with respiratory diseases. Further investigation is needed to clarify the long term effect of this drug interaction.

소아 기관지 천식 환아에서 Prednisolone 이 Theophylline 의 대사에 미치는 영향에 관한 연구

정혜영(Hyea Yeong Chung),이희정(Hee Jung Lee),윤운기(Un Ki Youn),오지섭(Ji Sub Oh),류환선(Hwan Seon Ryu),손기호(Kie Ho Sohn),(Charies D . Sands) 대한소아알레르기호흡기학회(구 대한소아알레르기 및 호흡기학회) 1993 소아알레르기 및 호흡기학회지 Vol.3 No.1

N/A Theophylline is widely used in pediatric patients for the treatment of asthma and neonatal apnea. To achieve adequate bronchodilation and avoid toxicity, it is generally accepted that the serum theophylline concentration should be maintained between 10 and 20㎍/ml. Concentrations greater than 20㎍/ml are associated with an increased incidence of toxicity. Clinical effectiveness and toxicity are clearly related to the serum concentrations. Thus, it is important to understand factors which might alter theophylline pharmacokinetics. Prednisolone has been reported to both increase and decrease theophylline serum concentrations. Clinical experience at our hospital (one case) suggested that there might be an interaction between prednisolone and theophylline that can potentially results in clinically significant changes in theophylline serum concentrations. Thus, we studied eleven asthmatic children, who were admitted to our hospital and received oral sustained release theophylline and prednisolone. The mean serum theophylline concentration of single therapy group (phase 1) was 8.10㎍/ml and of concomitant administered prednisolone group (phase 2) was 8.39㎍/ml. On basis of serum theophylline concentrations, we had taken the volume of distribution (Vd), half life (t1/2) and calculated clearance (Cl), in each of phase 1 and 2. The mean clearance of phase 1 was 67.37ml/㎏/hr and of phase 2 was 67.85ml/㎏/hr. The difference between mean serum theophylline concentration and clearance in the single therapy group (phase 1) compared with concomitant administered prednisolone therapy group (phase 2) was not statistically significant. (p>0.05) This suggests that prednisolone does not affect the metabolism of theophylline and does not alter serum concentration of theophylline.

Caffeine, theophylline 및 adenosine 이 기니 픽 대장 통과 시간에 미치는 효과

문종태 ( Jong Tae Moon ),최은주 ( Eun Ju Choi ),김영균 ( Yung Gyun Kim ),김희선 ( Hee Sun Kim ),박효진 ( Hyo Jin Park ) 대한소화기기능성질환·운동학회 2006 Journal of Neurogastroenterology and Motility (JNM Vol.12 No.2

목적: Methylxanthine의 유도체인 caffeine, theophylline은 adenosine 수용체에 대한 대항제이고 PDE 억제제로서 cyclic nucleotide를 증가시켜 평활근의 이완을 유도한다. Adenosine 수용체는 장 근육세포의 이완 또는 수축을 유도한다. 이에 caffeine, theophylline 및 adenosine의 기니 픽 대장 통과 시간에 대한 영향을 알아보고자 하였다. 대상 및 방법 : 항문연으로부터 약 15 ㎝ 길이의 기니 픽 대장을 적출하여 근위부 10 ㎝을 사용하였다. 채취한 대장을 K-H 용액을 채운 욕조 양측단에 연결하고 기니 픽 대변 형태 및 굳기와 유사하게 만든 인공 배설물을 구측단에 넣은 후, 인공배설물이 항문측으로 이동하는 시간을 측정 후 평균값을 구하여 평균 대장 통과 시간으로 정하였다. 결과: caffeine 단독 사용시에는 10(-7) M와 10(-6) M농도에서 대장 통과 시간의 농도 의존적으로 통계적으로 유의한 지연을 보였으나 theophylline은 유의한 지연을 보이지 않았다. Adenosine은 10(-4) M와 10(-3) M농도에서 통계적으로 유의한 지연이 관찰되었다. Caffeine (10(-6) M) 단독 투여하는 경우와 caffeine (10(-6) M)과의 adenosine (10(-3) M)을 병용하는 경우를(199.1±33.5% vs 298.8±65.8%, p=0.036) 비교시 유의하게 대장 통과 시간의 지연을 보였다. 10(-6) M농도의 theophylline과 10(-6)~10(-3) M농도의 adenosine의 병용 투여군과 adenosine 단독 투여군을 비교했을 때 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다. 그러나 10(-6) M농도의 caffeine과 10(-6)~10(-3) M농도의 adenosine의 병용 투여군과 adenosine 단독 투여군을 비교했을 때 adenosine 10(-3) M농도(adenosine 단독 투여시 1172.7±168.4%에서 caffeine 전처치시 298.8±65.8%, p=0.021)에서 유의한 차이를 보여 adenosine의 통과 시간 지연을 caffeine의 투여가 억제함을 알 수 있었다. 결론: Caffeine, adenosine은 기니 픽 대장 통과 시간을 지연시켰으며, caffeine은 비특이적 PDE 억제제로서 대장 통과 시간 지연을 일으킨다. Background/Aims: Caffeine and theophylline are adenosine receptor antagonists and they are also non-specific phosphodiesterase inhibitors. We aimed to estimate the effects of caffeine and theophylline on the colonic activity of guinea pigs, and we investigated whether caffeine or theophylline has an offsetting effect on adenosine. Methods: The colon (approximately 10 ㎝ from the guinea pig`s anus) was extracted; both ends of it were connected to a chamber that contained K-H solution. Artificial feces was inserted into the oral side of the lumen, and it was moved toward the anal side. We observed a total length of 8 ㎝ of the colon and recorded the time taken for the artificial feces to move each 2 ㎝. Results: Caffeine decelerated the transit with a dose dependant pattern, but theophylline had no significant effect on the transit time. Adenosine significantly increased the colonic transit time at only high concentrations. When caffeine (10(-6) M) was administered with adenosine (10(-3) M), the colonic transit time was significantly delayed compared with administering caffeine alone. When caffeine was administered with adenosine, the colonic transit time was significantly shortened compared with administering adenosine alone at 10(-3) M, and this didn` change after theophylline was added. Conclusions: Caffeine or adenosine inhibits colonic transit, but theophylline does not affect colonic motility. Caffeine offsets the inhibitory effect of adenosine. Caffeine probably delays colonic transit as an intrinsic PDE inhibitor. (Kor J Neurogastroenterol Motil 2006;12:117-121)

Cimetidine , Ranitidine 이 Theophylline 의 약리역동학에 미치는 영향

장은하(Eun Ha Chang),서승천(Seung Chun Soe),허성호(Sung Ho Hue) 대한내과학회 1987 대한내과학회지 Vol.33 No.5

N/A Maintenance of Theophylline concentration 10-20 ㎍/ml is important due to narrow therapeutic index of theophylline. To evaluate the effect of Cimetidine and Ranitidine on Theophylline pharmacokinetics, we measured the theophylline concentration at 1, 1.5, 2, 3, 6, 12hr after oral administration of theophylline 200㎎ six hourly for 3 days (Control group, 7 nonsmokers), oral administration of cimetidine 200㎎ six hourly for 7 days with theophylline 200㎎ six-hourly for last 3 days (Cimetidine group, 7 nonsmokers) and oral administration of ranitidine 150㎎ twelve-hourly for 7 days with theophylline 200㎎ six hourly for last 3 days (Ranitidine group, 7 nonsmokers) using a homogenous-enzyme immunoassay. The results were as follows; 1. Total Body Clearance of Theophylline was reduced average 10% (range 0-25%) in Cimetidine treatment group. (Control group; 29.05±1.52 ml/hr/㎏, Cimetidine group; 26.10±1.60 ml/hr/㎏, p<0.01). And reduced average 8% (range 0-19%) in Ranitidine treatment group (Control group; 29.05±1.52 ml/hr/㎏, Ranitidine group; 26.89±2.57 ml/hr/㎏, p<0.01). 2. Half life of Theophylline was increased average 16% (range 0-43%) in Cimetidine treatment group (Control group; 8.8±1.3 hr, Cimetidine group; 10.4±1.9 hr, p<0.05). And increased average 26% (range 0-53%) in Ranitidine treatment group (Control group; 8.8±1.3 hr, Ranitidine group; 11.7±2.8 hr, p<0.05). 3. There was no significant change in the Volume of Distribution.

한국 소아 기관지 천식 환아에서 연령에 따른 Theophylline 의 대사 변화에 관한 연구

이희정(Hee Jeong Lee),조혜영(Hye Young Cho),윤운기(Un Ki Youn),오지섭(Ji Sub Oh),류환선(Hwan Seon Ryu),손기호(Kie Ho Sohn),(Charles D . Sands) 대한소아알레르기호흡기학회(구 대한소아알레르기 및 호흡기학회) 1995 소아알레르기 및 호흡기학회지 Vol.5 No.1

N/A Theophylline is widely used in Korean pediatric patients in the treatment of asthma. To achieve adequate bronchodilation and avoid side effects , it is generally accepted that the serum theophylline concentration should be maintained between 10 and 20mcg/ml . Concentrations greater than 20mcg/ml are associated with an increased incidence of toxicity . Clinical effectiveness and toxicity are clearly related to understand factors which might altel theophylline pharmacokinetics . Age has been reported as a factor which might alter theophylline clearance. Thus we studied 287 asthmatic children who were admitted to our hospital and received intravenous aminophylline and oral theophylline. The average total clearance of theophylline was 30.00ml/kg/h in the infants under 6 months old and 53.14ml/kg/h in the infants between the age of 6 and 12 months . The average total clearance of theophylline was significantly increased in infants above 6 months old(p<0.001) . The average total clearance of theophylline of the children aged between 1 to 12 years was 65.77ml/kg/h and no significant difference according to age was noticed in this group . These suggest that age may be a factor which affects clearance of theophylline under 12 months old .