정신분렬병의 혈소판 Monoamine Oxidase 활성도에 관한 연구

우종인,박찬웅,Woo, Jong-Inn,Park, Chan-Woong 대한약리학회 1982 대한약리학잡지 Vol.18 No.2

만성 정신분렬병 환자에서 성(性)에 따른 혈소판 MAO 활성도의 변화양상을 분석하고 이에 관련하여 혈장 Testosterone 및 Estradiol농도의 변화를 검토하고자, 135명의 정상대조군과 78명의 만성 정신분렬병 환자를 대상으로 하여 혈소판 MAO활성도와 혈장 Testosterone 및 Estradiol농도를 측정한 결과는 다음과 같다. 1) 만성 정신분렬병 환자에서 혈소판 MAO활성도는 남녀 모두 그 정상대조군에 비하여 낮은 사람이 더 많았다. 2) 혈소판 MAO활성도의 남녀간의 차이는 정상대조군에서는 없었지만 만성 정신분렬병 환자가 여자 환자에 비해 혈소판 MAO활성도가 낮은 사람이 더 많았다. 3) 남자 정신분렬병 환자에서는 혈장 Estradiol농도만 정상대조군에 비하여 저하되어 있었고, 여자 정신분렬병 환자에서는 혈장 Testosterone농도만 정상대조군에 비하여 저하되어 있었다. To investigate the relationship between platelet monoamine oxidase activity and serum levels of testosterone and estradiol in schizophrenic patient, 78 chronic patients were compared with 135 normal controls. 1) The monoamine oxidase activity of chronic schizophrenic group was lower than normal group. 2) In normal group, there was no sex difference in monoamine oxidase activity. But in chronic schizophrenic group, the monoamine oxidase activity in male was lower than female. 3) In male schizophrenic group, the serum estradiol level was lower than normal group. 4) In female schizophrenic group, the serum testosterone level was lower than normal group. The significances of relationship between platelet monoamine oxidase activity and sex hormones are discussed.

The Effects of d-Amphetamine on the Brain 5-HT, 5-HIAA, MAO and the Behavior of Rat

서유헌,우종인,박찬웅,Suh, Yoo-Hun,Woo, Jong-In,Park, Chan-Woong The Korean Society of Pharmacology 1981 대한약리학잡지 Vol.17 No.2

d-amphetamine이 사람에서 paranoid schizophrenia와 아주 유사한 model psychosis를 일으키며 또한 사람과 실험동물에서 실제 정신분열증에서 뚜렷이 관찰되는 behavioral perservation을 일으킬 수 있음이 관찰되었다. 이에 많은 학자들은 이러한 양상의 행동변화가 정신분열증의 원인 추구에 중요한 의미를 주는 뇌변화를 반영할지도 모른다는 생각에 많은 연구를 거듭하여 왔다. 지금까지는 주로 catecholamine기전에 대하여 집중적 연구가 수행되어져 왔으나 최근에는 d-amphetamine의 약리기전의 일부는 5-HT기전이 차지하고 있으며, 여러 행동변화에는 catecholaimin 보다 5-HT 가 더 중요하게 관계하고 있다는 주장이 나오고 있다. 또한 d-amphetamine은 시험관내에서 MAO 특히 신경전달물질 분해요소인 A type를 가역적으로 억제할 수 있음이 보고되어 많은 흥미를 끌어왔으나 생체내에서의 억제여부는 직접적으로 확인이 되고 있지 않다. 그러나 최근에 Braestrup(1977)과 El Hait(1978)등은 간접적인 방법으로 생체내에서도 억제시킬 수 있음을 보고하고 있다. 이에 저자는 d-amphetamine에 의해 야기되는 행동변화와 그 밑바탕을 이루는 생화학적 기전에 5-HT가 차지하는 역할을 알아보기 위해서 다음의 실험을 시행하였다. 첫째, d-amphetamine의 급성, 만성 투여가 5-HT의 5-HIAA 로의 turnover와 MAO활성도에 어떤 영향을 미치며, 더 나아가서 이 양자사이에 어느 정도 상관관계가 있는지를 알아보기 위해서 d-amphetamine을 투여한 후 시간 경과에 따라서 뇌내 5-HT, 5-HIAA, 5-HT turnover rate와 MAO 활성도를 측정하였다. 둘째, d-amphetamine, 5-HT 합성을 증가시키는 약물과 합성을 억제시키는 약물을 투여하고, 위의 생화학적 실험과 행동관찰을 병합 실시하여 비교분석하였다. 그 결과는 다음과 같다. 1) d-amphetamine (6 mg/kg)을 급성투여시, 뇌내 5-HT함량이 투여 1시간 후에 최고로(대조치의 123%, p<0.001) 증가되다가 이후 감소하며, 5-HIAA 함량은 처음 15분부터 감소하기 시작하다가 30분에 최저로 떨어지며(대조치의 78%, p<0.005) 이후 증가하여 24시간째는 약간 대조치 이상으로 회복되었다. 미토콘드리아 MAO활성도는 1시간째에 최저로 떨어지다가(대조치의 89%, p<0.05)이후 회복하기 시작하여 24시간째에 약간 대조치 이상으로 회복되었다. 5-HT의 turnover rate는 MAO활성도 변화와 거의 같은 변화를 보였다. 2) 만성투여시 (하루 2번, 14일간 투여)는 5-HT 함량, 5-HIAA 함량, MAO 활성도 및 5-HT turnover rate 모두가 중등도로 감소되었다. (각각 대조치의 87%, 69%, 80%, 79%). 3) MAO 활성도와 5-HT turnover rate 사이에는 높은 상관관계가 있었다. (r=0.866, p<0.001, N=94). 4) MAO 활성도의 역동학 실험에서는 대조치에 비해 투여군에서 Km 값은 의미가 있는 증가가 있었으나 $V_{max}$값은 큰 변동이 없었다. 5) d-amphetamine을 급성 투여할때는 sleeping과 lying components는 상당한 감소를 보인 반면, locomotor activity 는 1시간까지는 상당한 증가를 보였으며 용량이 적을수록 더 큰 증가가 있었다. 반면 stereotypy는 1시간까지 용량이 증가할수록 더 큰 증가가 나타나서 locomotor activity에서 stereotypy 의 증가로 이행을 나타내었다. 만성 투여시는 locomotor activity는 점차적인 감소를 보였으나 stereotypy는 점차적인 증가가 나타나서 14일쯤에는 평형에 도달하였다. 6) PCPA 단독 투여군(400 mg/kg, 3번)에 있어서는 5-HT와 5-HIAA 함량의 상당한 감소가 나타났으나 MAO 활성도와 행동에는 큰 변화를 나타내지 않았다. PCPA전 처치군에 있어서도 5-HT와 5-HIAA 함량은 마찬

A Study on Serum Dopamine-${\beta}$-Hydroxylase Activity and Thermostability in a Randomly Selected Population of Adults

송동근,서유헌,우종인,신상구,박찬웅,Song Dong-Keun,Suh Yoo-Hun,Woo Jong-Inn,Shin Sang-Goo,Park Chan-Woong The Korean Society of Pharmacology 1986 대한약리학잡지 Vol.22 No.1

Distributions of serum dopamine-${\beta}$-hydroxylase(DBH) activity and thermostability in a randomly selected population of Korean adults were studied to investigate the genetic factor which could exert an influence on the serum DBH activity and thermostability. The results were followings: 1. The mean serum DBH activity in a randomly selected population of adults was $18.3{\pm}4.5$ umol/min/l($mean{\pm}SD;n=327$) which showed no age or sex variation. 2. The frequency distribution showed no isolated subgroup with very low serum DBH activity. 3. When the ratio of enzyme activity after heating $55^{\circ}C$ for 20 minutes to that before heating (heated-to-control or H/C ratio). was used as a measure of thermostability, the mean serum DBH H/C ratio in a randomly selecfld population, of adults was $0.90{\pm}0.17(mean{\pm}SD; n=327)$ which showed no age or sex variation. 4. Serum DBH H/C ratio showed unimodal, homogeneous distribution. 5. There was significant negative correlation between serum DBH activity and H/C ratio(r=-0.39. p<0.01). 6. Subjects with H/C ratio less than 0.1 had significantly higher basal enzyme activity $(22.2{\pm}4.5)$ $(mean{\pm}SD;n=33)$ umo1/min/1 than those with H/C ratio more than 1.09 $(15.5{\pm}3.3)$ $(mean{\pm}SD;n=32)$ umo1/min/1. This study shows that the distribution patterns of serum DBH activity and thermostability of Korean population are considerably different from those of Caucasian and it might be a line of evidence for the different inheritance pattern of plasma DBH enzyme between these racial groups. 한국인에 있어서 혈청 dopamine-${\beta}$-hydroxylase(DBH)에 대한 유전적 양상을 알아 보기 위해 정상성인 327명에서 혈청 DBH활성도 및 thermostability를 측정한 결과 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 정상성인 327명의 평균혈청 DBH 활성도는 $18.3{\pm}4.5(SD)umol/min/l$였으며 연령 및 성별에 따른 차이는 없었다. 2. 혈청 DBH활성도의 분포는 unimodol한 분포를 보였으며 매우 낮은 효소 활성도는 관찰할 수 없었다. 3. 정상성인 327명의 평균 thermostability index(H/C : heated-to-control)는 $0.90{\pm}0.17(SD)$ 이었으며 연령 및 성별에 따른 차이는 없었다. 4. H/C 비의 분포는 unimodal한 homogenous분포를 보였다. 5. 혈청 DBH 활성도와 thermosta bility 사이에는 유의한 역상관 관계가 있었다. (r=-0.39, p<0.01). 6. H/C 0.7 미만인 군의 평균 혈청 DBH 활성도는 $22.2{\pm}4.5(SD)umol/min/l$ 였으며 H/C 1.09이상인 군의 평균 혈청 DBH 활성도는 $15.5{\pm}33(SD)umol/min/l$로서 유의한 차이가 있었다(P<0.01). 이상의 결과에서 정상 한국인에 있어서 혈청 DBH 활성도 및 thermostability의 분포 양상이 Caucasian과는 상당히 다른 점을 알 수 있었다.

d-Amphetamine이 백서뇌의 5-HT, 5-HIAA, MAO 및 행동에 미치는 영향에 관한 연구

서유헌(Yoo Hun Suh),우종인(Jong In Woo)박찬웅(Chan Woong Park) 대한약리학회 1981 대한약리학잡지 Vol.17 No.2

d-amphetamine이 사람에서 paranoid schizophrenia와 아주 유사한 model psychosis를 일으키며 또한 사람과 실험동물에서 실제 정신분열증에서 뚜렷이 관찰되는 behavioral perservation을 일으킬 수 있음이 관찰되었다. 이에 많은 학자들은 이러한 양상의 행동변화가 정신분열증의 원인 추구에 중요한 의미를 주는 뇌변화를 반영할지도 모른다는 생각에 많은 연구를 거듭하여 왔다. 지금까지는 주로 catecholamine기전에 대하여 집중적 연구가 수행되어져 왔으나 최근에는 d-amphetamine의 약리기전의 일부는 5-HT기전이 차지하고 있으며, 여러 행동변화에는 catecholaimin 보다 5-HT 가 더 중요하게 관계하고 있다는 주장이 나오고 있다. 또한 d-amphetamine은 시험관내에서 MAO 특히 신경전달물질 분해요소인 A type를 가역적으로 억제할 수 있음이 보고되어 많은 흥미를 끌어왔으나 생체내에서의 억제여부는 직접적으로 확인이 되고 있지 않다. 그러나 최근에 Braestrup(1977)과 El Hait(1978)등은 간접적인 방법으로 생체내에서도 억제시킬 수 있음을 보고하고 있다. 이에 저자는 d-amphetamine에 의해 야기되는 행동변화와 그 밑바탕을 이루는 생화학적 기전에 5-HT가 차지하는 역할을 알아보기 위해서 다음의 실험을 시행하였다. 첫째, d-amphetamine의 급성, 만성 투여가 5-HT의 5-HIAA 로의 turnover와 MAO활성도에 어떤 영향을 미치며, 더 나아가서 이 양자사이에 어느 정도 상관관계가 있는지를 알아보기 위해서 d-amphetamine을 투여한 후 시간 경과에 따라서 뇌내 5-HT, 5-HIAA, 5-HT turnover rate와 MAO 활성도를 측정하였다. 둘째, d-amphetamine, 5-HT 합성을 증가시키는 약물과 합성을 억제시키는 약물을 투여하고, 위의 생화학적 실험과 행동관찰을 병합 실시하여 비교분석하였다. 그 결과는 다음과 같다. 1) d-amphetamine (6 mg/kg)을 급성투여시, 뇌내 5-HT함량이 투여 1시간 후에 최고로(대조치의 123%, p<0.001) 증가되다가 이후 감소하며, 5-HIAA 함량은 처음 15분부터 감소하기 시작하다가 30분에 최저로 떨어지며(대조치의 78%, p<0.005) 이후 증가하여 24시간째는 약간 대조치 이상으로 회복되었다. 미토콘드리아 MAO활성도는 1시간째에 최저로 떨어지다가(대조치의 89%, p<0.05)이후 회복하기 시작하여 24시간째에 약간 대조치 이상으로 회복되었다. 5-HT의 turnover rate는 MAO활성도 변화와 거의 같은 변화를 보였다. 2) 만성투여시 (하루 2번, 14일간 투여)는 5-HT 함량, 5-HIAA 함량, MAO 활성도 및 5-HT turnover rate 모두가 중등도로 감소되었다. (각각 대조치의 87%, 69%, 80%, 79%). 3) MAO 활성도와 5-HT turnover rate 사이에는 높은 상관관계가 있었다. (r=0.866, p<0.001, N=94). 4) MAO 활성도의 역동학 실험에서는 대조치에 비해 투여군에서 Km 값은 의미가 있는 증가가 있었으나 V_max값은 큰 변동이 없었다. 5) d-amphetamine을 급성 투여할때는 sleeping과 lying components는 상당한 감소를 보인 반면, locomotor activity 는 1시간까지는 상당한 증가를 보였으며 용량이 적을수록 더 큰 증가가 있었다. 반면 stereotypy는 1시간까지 용량이 증가할수록 더 큰 증가가 나타나서 locomotor activity에서 stereotypy 의 증가로 이행을 나타내었다. 만성 투여시는 locomotor activity는 점차적인 감소를 보였으나 stereotypy는 점차적인 증가가 나타나서 14일쯤에는 평형에 도달하였다. 6) PCPA 단독 투여군(400 mg/kg, 3번)에 있어서는 5-HT와 5-HIAA 함량의 상당한 감소가 나타났으나 MAO 활성도와 행동에는 큰 변화를 나타내지 않았다. PCPA전 처치군에 있어서도 5-HT와 5-HIAA 함량은 마찬가지로 상당한 감소를 나타내었으나 gnawing, sniffing과 locomotor activity는 더 증가를, stereotyped head weaving, forepaw treading과 hindlimb abduction은 상당한 감소를 나타내었다. 7) L-tryptophan(100 mg/kg)단독 투여시는 5-HT 함량은 약간 증가를 나타내었으나 5-HIAA 함량은 상당한 증가를 보였다. MAO활성도나 행동은 큰 변화없었다. L-tryptophan 전처치군에 있어서는 5-HT 함량은 더 큰 증가를 보였으나, 5-HIaa 함량은 MAO 활성도는 별 변화없었으며 stereotypedlateral head waving, forepaw treading 과 hindlimb abduction은 증가를, locomotor activity, gnawing과 sniffing components는 감소를 나타내었다.

Nortriptyline 적정 용법을 위한 Population Pharmacokinetics 및 Bayesian Feedback법의 적용

신상구,김재진,장인진,홍진표,이경훈,우종인,박찬웅 大韓神經精神醫學會 1992 신경정신의학 Vol.31 No.5

The prediction performance of population kinetics and Bayesian feedback method was evaluated with respect to accuracy, bias, correlation in 18 normal subject and 29 patients treated with nortriptyline. The root mean squared error(RMSE) served as a precision. To obtain the population kinetic parameter of nortriptyline in native Korean, NONMEM approach which including structural and statistical kinetic model was used in analysing the 250 plasma level data from 18 normal subjects after single oral dose of 50mg. The results obtained from the approach using population kinetics-Bayesian feedback method indicate that the future nortriptyline plasma concentration could be predicted with relatively high accuracy(34.9ng/ml) and preccision(RMSE ; 25.6%) with a single measurement of plasma nortriptyline level after the nortriptyline dose. The accurary(23.3ng/ml) and precision(RMSE ; 15.5%) of the prediction were much more improved with two-point measurements of plasma nortriptyline level. In conclusion, feedback approach based on the population kinetic parameters seems to be accurate and reliable for predicting individual dosage requirements in patients treated with nortriptyline.

Effect of Corticosterone on the Serotonin Receptor binding Properties in Rat Cerebral Cortex

Park, Sung Woo,Suh, Yoo Hun,Woo, Jong Inn,Park, Chan-Woong Seoul National University 1987 The seoul journal of medicine Vol.28 No.4

Aluninum이 백서의 뇌중 Choline uptake 및 Choline Acetyltransferase 와 Acetylcholinesterase의 활성도에 미치는 효과에 관한 연구

朴贊雄,遇鍾仁,李定均,徐維憲,延炳吉 大韓神經精神醫學會 1991 신경정신의학 Vol.30 No.6

The uptake of〔³H〕choline into synaptosomes prepared from rat corpus striatum and frontal cortex was studied at choline concentration varying from 0.05 to 2.0 μM. The sodiumdependent high affinity choline uptake in these brain regions exhibited saturation kinetics with Km values of 0.37 μM in corpus striatum and 0.35μM in frontal cortex. Al³+ inhibited total choline uptake at concentrations greater than 10-³M. Double-reciprocal plots indicated that Al³+ was a noncompetitive inhibitor of high affinity choline uptake with Ki values of 2.17×10-³ M in corpus striatum and 0.82×10-³ M in frontal cortex. The presence of 1 mM Ca²+ neither influenced high affinity choline uptake, nor antagonized the inhibitory effects of Al³. Al³ did not alter the activities of choline acetyltransferase and acetylcholinesterase at all substrate and inhibitor concentrations studied. These data suggest that high Al³ levels modify cholinergic transmission by inhibition of high affinity choline uptake.

精神分裂病에서의 血小板 Monoamine Oxidase 活性度와 血漿 Estradiol, Progesterone 및 Testosterone의 相關關係에 關한 硏究

金種億,李定均,禹鐘仁,朴贊雄 大韓神經精神醫學會 1984 신경정신의학 Vol.23 No.1

The hypothesis that certain central dopaminergic systems may be overactive in schizophrenia has quite generally accepted by many investigators. Studies of monoamine oxidase (MAO), the major degradating enzyme of biogenic monoamine, have provided a focus for recent biological in schizophrenia. This study was set up to determine the alteration of platelet MAO activity and its sexual differences, the change of plasm sex hormone levels and the correlation between platelet MAO activity and plasma sex hormone levels, in 130 schizophrenics, comparing with 197 normal healthy subjects. Platelet MAO activity was determined fluorometrically by the modified method of Kraml, measuring the deamination of kynuramine to 4-OH quinoline, and was expressed as nanomoles of quinoline produced per milligram of platelet protein per hour. At the same time, plasma estradiol, progesterone and testosterone levels wers determined by radioimmunoassay technique, Following results were obtained. 1. Platelet MAO activity is not different in acute schizophrenics, but is low significantly in chronic schizophrenics (63.7% of normal control group). 2. Platelet MAO activity is lower in male chronic schizophrenics(56.06% of control group) than female(64.69%), and the sex difference is significant. 3. Plasma estradiol level is significantly low in male chronic schizophrenics(71.82%). 4. The correlation coefficient between platelet MAO activity and plasma sex hormone levels reveal negative correlation between platelet MAO activity and plasma testosterone level in female chronic schizophrenics. From the results of the study, it is strongly suggested that the sex difference of platelet MAO activity in chronic schizophrenia is related to the alteration of plasma sex hormone levels.

스트레스시 백서 시상하부에서의 카테콜아민과 세로토닌의 교체율의 대한 역동학적 연구

김용식,서유헌,우종인,박찬웅 대한내분비학회 1986 Endocrinology and metabolism Vol.1 No.2

精神分裂病에서의 血淸Prolactin, Growth Hormone의 含量 및 Dopamine-β-Hydroxylase의 活性에 關한 硏究

韓圭熙,李定均,禹鐘仁,朴贊雄,徐維憲 大韓神經精神醫學會 1984 신경정신의학 Vol.23 No.4

Many investigators in biologic research have shown interests in prolactin and growth hormone(GH) which are mainly regulated by dopamine(DA). Dopamine-β-hydroxylase(DBH), which is involved in the conversion of DA to norepinephrine, was introduced to biologic research on the basis of the suggestion that its deficits could result in the hyperdopaminergic state and the noradrenergic deficiency which was thought to be the cause of emotional withdrawal and anhedonia of schizophrenic patients. To investigate the DA mechanism of schizophrenics the changes of prolactin, GH and DBH during neuroleptics treatment, after washout and after pimozide treatment were analysed in comparison with various clinical factors. The responses of prolactin and GH after administration of different doses of apomorphine were also compared with the clinical variables. The results are as follows. 1. After the administration of pimozide the serum levels of prolactin increased significantly without significant changes of GH levels. The changes of activities of DBH showed some peculiar pattern, i.e., at first(3rd week after neuroleptics administration) it increased significantly, and later it decreased to the baseline level. 2. The changes of levels of prolactin and GH after neuroleptics washout and during pimozide treatment showed nearly no relation to clinical variables and changes of symptoms, but those of DBH showed some relation in the case of certain patients who improved slightly after pimozide treatment. 3. Tardive dyskinetic patients showed blunted GH response compared with non-dyskinetic patients after apomorphine administration, and the response was significantly low after 0.5mg of apomorphine administration. 4. Prolactin and GH responses were compared to clinical changes after neuroleptics treatment. A certain group showed presynaptic effects of apomorphine, i.e., the levels of prolactin increased after small dose(0.02mg) of apomorphine administration. This group also has the low activity of DBH. The subgroup which has the presynaptic supersensitivity and low activity of DBH showed clinically slight improvement after neuroleptics administration. In conclusion, the apparent absence of difference of prolactin and GH may indicate that the central dopaminergic activity of schizophrenics cannot be simply heralded during neuroleptics treatment and after washout. It is suggested that there exists an alteration of pre-and post-synaptic receptor sensitivity in tardive dyskinesia, and there may be a subgroup that has a different biochemical predisposition and also shows different clinical response after neuroleptics treatment.