한국인 위암 환자에서 Thymidylate Synthase와 Methylenetetrahydrofolate Reductase 유전자 다형성의 임상 의의

이준 ( Jun Lee ),정철권 ( Cheol Kweon Jeong ),홍성표 ( Sung Pyo Hong ),정소영 ( So Young Chong ),오도연 ( Do Yeun Oh ),황성규 ( Seong Gyu Hwang ),안대호 ( Dae Ho Ahn ),김세현 ( Se Heun Kim ),한진희 ( Jin Hee Han ),김남근 ( Nam Ke 대한소화기학회 2005 대한소화기학회지 Vol.46 No.1

아급성형 Gaucher 씨 병에서의 동종골수이식과 유세포 분석기를 이용한 Glucocerebrosidase 활성화 추적 1 예

김덕기(Deog Ki Kim),김현수(Hyun Soo Kim),유상용(Sang Yong Yoo),정철권(Cheol Kweon Jeong),박준성(Joon Seong Park),하만준(Mahn Joon Ha),김현주(Hyon Ju Kim),김효철(Hugh Chul Kim) 대한내과학회 2001 대한내과학회지 Vol.61 No.2

Gaucher's disease (GD) is the most common inherited lysosomal storage disease, manifested by generalized accumulation of glucocerebroside in macrophages of the reticuloendothelial system due to a deficient lysosomal β-glucocerebrosidase (GC). It is inherited by an autosomal recessive pattern in which three clinical phenotypes have been described based on the presence and severity of neurologic involvement. GD is treated possible by GC enzyme replacement therapy, allogeneic bone marrow transplantation (BMT), and gene therapy. We here report the experience of successful allogeneic BMT in a 16-year-old female patient with GD type III which was demostrated markedly increased Gaucher cells in bone marrow and absence of GC activity in peripheral blood monocytes by FACS using 5'- pentafluorobenzoylaminofluorescein-di-β-D-glucoside (PFBFDGlu) as substrate. Donor marrow engraftment was confirmed by chromosome analysis using microsatellite and by bone marrow examination. Assay of GC activity using FACS revealed normal level of enzyme activity. She remains alive and well after 12 months of BMT.(Korean J Med 61:195-200, 2001)

동종 골수이식 후 만성 이식편대숙주질환과 동반되어 신증후군으로 발현된 IgA 신병증 1예

정철권,김현수,박준성,정성현,조도연,최진혁,남동기,임호영,김명성,신규태,임현이,김효철 대한조혈모세포이식학회 1999 대한조혈모세포이식학회지 Vol.4 No.2

동종 골수이식 후 발생하는 신기능부전은 원인이 다양하여 감별에 어려움이 있다. 만성 GVHD는 흉선의 기능저하에 따른 면역관용의 실패로 발생되는 자가면역현상에 의해 발생되는 것으로 알려져 있으며 드물게 신장을 침범하여 신증후군을 일으키기도 한다. CaA의 용량을 줄이거나 투약중지 후 발생한 만성 GVHD에 동반된 신증후군의 경우 조기에 신조직검사를 시행하여 감별진단하고 CsA의 용량을 증량하거나 재투약하여 좋은 치료 결과를 보일 것으로 기대된다. 저자들은 문헌고찰을 통해 동종 골수이식 후 발생된 신증후군이 유사한 임상양상을 보이며 발생기전에 만성 GVHD와 자가면역현상이 연관되어 있음을 확인하였으며 동종 골수이식 후 신증후군의 임상양상을 보이는 환자에서 병리조직학적으로 lgA 신병증을 진단하고 이러한 lgA 신병증이 발생기전에 만성 GVHD와 자가 면역현상이 연관되어 있을 가능성을 최초로 확인하였으며 CsA를 이용하여 성공적으로 치료한 경험을 하였기에 보고하는 바이다. Renal insufficiency is occasionally encountered in allogeneic bone marrow transplantation and its cause is difficult to ascertain. Chronic graft-versus-host disease (GVHD) related to thymic dysfunction is immune-mediated and involves autoreactivity of T-lymphocytes derived from donor marrow to recipient's major histocompatibility complex(MHC) minor antigens. The clinical mainifestations of chronic GVHD are similar to those of autoimmune disease but kidney involvement is rare. Few cases of nephrotic syndrome with membranous nephropathy or minimal change nephrotic syndrome have been reported to be associated with chronic GVHD in allogeneic bone marrow transplant recipient especially after cyclosporine A(CsA) withdrawal, and these cases have responded well to CsA. Therefore, it is prudent to differentiate the cause of post-transplant renal insufficiency using renal biopsy and to start CsA in a case of nephrotic syndrome associated with chronic GVHD as early as possible. We report a case who had a massive proteinuria during the post-allogeneic marrow transplantation period. The cause of nephrotic syndrome was diagnosed as IgA nephropathy by renal biopsy. The patient was successfully treated with reintroduction of CsA.

가동화 조혈 모세포에 대한 Interleukin-2의 활성화 효과

김현수,이종욱,양말숙,정철권,박준성,조도연,김문규,최진혁,남동기,임호영,김효철 대한조혈모세포이식학회 1999 대한조혈모세포이식학회지 Vol.4 No.1

연구배경: 자가말초조혈모세포의 이식은 고용량 항암치료후의 치명적 골수 억제의 부작용을 극복할 수 있는 좋은 수단으로 악성 혈액질환 및 각종의 고형암 환자를 대상으로 그 치료 효과가 기대되고 있다. 그러나 자가 이식은 비교적 높은 암의 재발률이 극복하여야 할 과제로 남아있다. 이러한 암의 재발률은 이식편에 오염된 자가 종양세포의 재주입과 동종이식과는 달리 이식편대종양 반응이 없어 미세 잔류암의 제거가 어렵다는 문제에 기인한다. 최근 이러한 재발의 억제를 위해 자가 이식에서 인위적으로 이식편대종양 효과를 얻고자 하는 시도가 있어 왔다. 본 연구는 가동화된 말초조혈 모세포을 대상으로 Interleukin-2(IL-2)를 이용한 림프구의 활성화 효과를 시험관 내에서 관찰하였다. 방법: IL-2 및 granulocyte macrophage-colony stilmulating factor (GM-CSF)로 가동화된 말초조혈모세포를 활성화시켜 림프구 분획의 변화와 K562 세포주에 대한 세포독성 실험을 시행하였다. 저온의 액체 질소 용기에 보고나 중인 가동화된 말초조혈모세포를 온수조에 급속 해동하여 각각 100 U/ml과 1.000 U/ml의 IL-2를 첨가하여 배양하였으며 GM-CS의 효과를 확인하기 위해 50 ng/ml을 첨가한 군과 안한 군으로 나누어 실험하였다. 배양 후 3일, 6일 14일째 활성화 림프구를 유세포 분석기를 이용하여 분석하였으며 K562 세포주에 대한 세포독성 효과를 관찰하였다. 정상인 3명의 검체를 얻어 위와 같은 방법으로 실험하여 비교하였다. 결과: 배양후 CD8^(+) 세포는 3일째부터 증가하기 시작하였으며 IL-2 1.000 U/ml 과 GM-CSF를 같이 투여한 군에서 가장 높은 증가를 보였다. 자연살상 세포는 환자군에서는 IL-2 1.000 U/ml을 투여한 군에서는 가장 높은 증가를 보였다. 세포독성 실험은 K562 세포주에 대해 3일째부터 전 조건에서 증가하였으며 IL-2 1.000 U/ml 단독 투여 군에서 가장 높은 증가를 보였다. 결론: 가동화 된 말초조혈모세포에 대한 IL-2의 효과는 1.000 U/ml 단독 투여 군에서 가장 높은 증가를 보인 것으로 판단되며 임상적 적용을 위한 배양 조건 및 기간에 적합할 것으로 생각된다. 그러나 인위적인 이식편대종양 효과로 임상적 효과를 얻기 위하여 자연살상 및 다른 면역세포의 활성화의 연구가 병용되어 사용된다면 좀더 높은 효과를 기대할 수 있을 것이다. Background: Autologous peripheral blood stem cell transplantation (AutoPBSCT) has been effectively used for reconstitution of hematopoisis following high dose chemotherapy. However, AutoPBSCT is hampered by somewhat higher incidence of disease recurrence than patients receiving allogeneic grafts due in part to reinfusion of residual tumor cells contained in the AutoPBSC and also to the lack of an graft versus tumor(GVT) effect. In the order to induce the GVT effect using AutoPBSC , the effect of Interleukin-2(IL-2) on PBSC was studied in vitro. Methods: The effect of IL-2 and GM-CSF on PBSC in subsets of lymphocyte and the cytotoxic activity against the K562 cell line were investigated. The mobilized PBSC, stored in liquid nitrogen, thawed rapidly and incubated in serum free media with IL-2 con cen trations of 100, and 1.000U/ml with or without GM-CSG of 50 ng/ml. PBSC samples from 10 patients were incubation for 3 day, 6 and 14 days and 3 sample s from heathy were incubated. At the end of incubation, samples were analyzed for the changes of immunopheotype with a flow cytometry, and examined the cytotoxic function against the K562 cell line. Results: The results were as follows. 1) After incubation, CD8 cells tended to increase from day 3 and showed higher value in the conditions cultured with IL-2(1,000 IU/ml)+ GM-CSF. 2) NK cells(CD56 cells) were higher in samples with IL-2 of 1.000 IU/ml only. 3) Cytotoxic function against K562 cell line increased at day 3 in every incubation conditions and showed the highest value in the condition cultured with IL-2 of 1.000 IL/ml (44.3% vs 10.3% of control). Conclusion: The mobilzed AutoPBSC, when incubated with IL-2 of 1,000 IU/ml for 3 days, retains antitumor potential for NK cell lysis function, Further cilnical study is necessary to elucidate the beneficial clinical activity against the autologous tumor cells for its GVT effect.

인터류킨-2로 활성화한 자가 조혈모세포 이식술

박준성,김현수,이종욱,양말숙,강석윤,김재홍,--,조혜진,정철권,조도연,최진혁,임호영,김효철 대한조혈모세포이식학회 2001 대한조혈모세포이식학회지 Vol.6 No.1

연구배경: 고용량 항암 화학 요법 및 자가 조혈모세포 이식술은 임상적 관해를 유도하기 위한 새로운 치료 접근방법 이지만 미세 잔류암의 제거가 이루어지지 않는다면 재발을 막는 데에 제한적인 치료방법일 수밖에 없다. 최근 자가 조혈모세포 이식과 더불어 IL-2로 체외에서 활성화한 조혈모세포 이식술 및 이식 후 지속적인 IL-2의 주입방법이 시행되고 있으며, 이로 인한 골수 회복의 지연, 발열 등 IL-2의 합병증에 대한 연구가 진행 중이다. 이에 저자 등은 다양한 고형암 및 혈액암 환자에게 자가 조혈모세포 이식과 더불어 IL-2로 활성화한 조혈모세포 이식술을 시행하여 그 경험을 보고하는 바이다. 방법: 1997년 3월부터 2000년 2월까지 3년간 아주대학교병원에서 고용량 항암 화학 요법 및 자가 조혈모세포 이식술을 시행받은 고형암 및 혈액암 환자 중 인터류킨-2로 활성화한 조혈모세포 이식술을 병행했던 환자 39명을 대상으로 하였으며, 그 중 10례는 절대 호중구 수치가 500/ul 이상 되었을 때, 나머지 29례는 그 이전상태에서 IL-2로 활성화한 조혈모세포를 추가로 이식하였다. 이 환자들의 이식과정 중 나타났던 발열, 피부발진 및 골수 생착과정의 지연여부 등을 후향적으로 조사하였다. 결과: 환자는 남자 10례, 여자 29례이었고, 중앙 연령은 39세(1~55세)이었으며, 활성화된 조혈모세포 이식 후 72시간 내에 발열이 있었던 경우를 WHO 기준으로 평가하여 3도 발열이 2례, 2도 발열이 23례, 1도 발열이 3례, 발열이 없었던 경우가 11례 이었다. 피부 발진은 이식을 위한 입원기간 동안 발생한 것을 WHO 기준으로 평가하여 3도 발진은 없었고, 2도 발진이 2례, 1도 발진이 3례 이었고, 나머지 34례는 피부에 이상소견을 보이지 않았다. 골수 생착의 지표인 백혈구 수치와 혈소판 수치는 절대 호중구 수치가 500/ul 이상이 되는 시기와 혈소판 수치가 20,000/ul 이상이 되는 시기가 골수 이식일로부터 각각 평균 11.7일(8~33일) 및 평균 16.1일(7~33일)이었으며, 이는 동일 기간 동안 아주대학교 병원에서 고용량 항암 화학 요법 및 IL-2가 포함되지 않은 자가 조혈모세포 이식술을 시행받은 72명의 무작위 추출군의 골수 생착속도가 각각 평균 11.8 일(p=0.102), 15.3 일(p=0.092)임을 비교해볼 때 IL-2로 활성화한 조혈모세포의 주입은 통계적으로 유의한 골수 생착속도 지연은 없었으며, 무작위 추출군 및 골수 생착 전 과 후의 IL-2 활성화 조혈모세포 이식군 간에 이식된 CD34+ 세포수의 통계학적인 차이는 없었다. 골수 생착이 이루어진 이후에 IL-2 활성화 조혈모세포 이식술을 시행한 경우는 골수 억압이 관찰되지 않았다. 결론: 고용량 항암 치료 및 자가 조혈모세포 이식술에 병행하는 IL-2 활성화 조혈모세포 이식술은 그 부작용으로서 발열, 피부발진 및 골수 생착의 지연 등이 있을 수 있으며, 자가 조혈모세포 이식 후 골수 생착이 이루어지지 않은 상태에서 시행한 IL-2 활성화 조혈모세포 이식술이 의미있는 골수 생착 지연을 초래하지 않는 것으로 나타났다. 본 연구는 IL-2 의 유용성과 합병증에 대한 후향적 연구로서 향후 보다 많은 증례를 통해서 IL-2 면역 요법의 효과에 대하여 비교 연구를 해야할 것으로 사료된다. Background: High dose chemotherapy(HDCT) with autologous peripheral blood stem cell transplantation(PBSCT) provides a higher degree of tumor debulking in various hematologic or non-hematologic malignancies, but it has the limitation in controlling micro-residual disease and in preventing relapse. Adoptive immunotherapy may conjoin to transplantation to prevent relapse after high dose chemotherapy. At present, many transplantation centers investigated the feasiblity of ex vivo activation of autologous PBSC by interleukin-2(IL-2), followed by the parenteral administration of IL-2 posttransplantation. Methodes: We now report the tolerability, feasibility and engraftment sequences using IL-2 ex vivo activated PBSC transplantation after autologous PBSC transplantation and continuous parenteral IL-2 administration posttransplantation in the 39 patients from March 1997 to February 2000. Among them 29 patients received IL-2 activated PBSC on day 3, 10 patients received after engraftment was achieved. Fever and skin rash were graded by WHO toxicity criteria. Results: There was no toxic death. 2 patients developed third degree fever, 23 patients second degree and 3 patients first degree but 11 patients did not develop fever. There was no patient who developed third degree skin rash, 2 patients second degree, 3 patients first degree but 34 patients did not develop any skin rash. The bone marrow engraftment was D+11.7 days(range 8~33 days) with neutrophil and D+16.1 days(range 7~33 days) with platelet. Comparing with the 72 patients who did not receive IL-2 in same duration and same center, bone marrow engraftment did not delayed(p=0.235, p=0.232, respectively). Among the control group, the post-engratment group and pre-engraftment group, there was no difference with transplanted CD 34+ cell count. Conclusions: High dose chemotherapy with autologous PBSC transplantation followed by IL-2 activated PBSC transplantation and continuous parenteral IL-2 administration posttransplatation is a tolerable and feasible treatment as an adoptive immunotherapy.