Fluoxetine Reduces Vasopressin Immunoreactivity in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus of Schedule-Induced Polydipsia Rats

Hong-Kyung Jung(정홍경),Gi-Cheol Lee(이기철),Joo-Ho Chung(정주호),Jong-Woo Kim(김종우),Hee-Jae Lee(이희제),Minah Soh(소민아) 대한생물치료정신의학회 2002 생물치료정신의학 Vol.8 No.2

목적 : Schedule-induced polydipsia(SIP) 흰쥐 모델은 강박장애 연구를 위한 중요한 동물 모델 중의 하나로 제안되어 왔다. 이전 연구에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 fluoxetine이 SIP 흰쥐 모델에서 음수량을 감소시켰다는 보고가 있다. 최근에는 vasopressin이 강박장애의 병인과 관련이 있다고 한다. 따라서 본 연구에서는 SIP 흰쥐 모델을 이용하여 강박장애의 치료시 사용되는 fluoxetine이 vasopressin 발현에 어떠한 영향을 미치는지를 알아보고자 하였다. 방법 : SIP 흰쥐 모델은 동일한 배에서 출생한 수컷 Spraque-Dawley 흰쥐를 사용하여 제작하였다. 각각의 사육상자에는 1정당 90㎎ 무게인 사료(pellet)를 자동급이장치(automatic dispenser)에서 60초당 1정씩 공급되게끔 고정된 시간 간격(fixed time 60 seconds ; 이하 FT-60s)으로 하루 150분간 씩 총 4주 간에 걸쳐서 먹이를 공급하였다. 4주 후에 SIP 모델 흰쥐에게 fluoxetine(5㎎/㎏)을 3주간 복강내 주사하였다. 결과 : Fluoxetine을 처치한 SIP 흰쥐군이 생리식염수를 처치한 SIP 흰쥐군에 비하여 음수량과 시상하부의 실방핵 부위에서 vasopressin의 면역반응성이 뚜렷하게 감소하였다. 결론 : 이러한 결과들은 SIP 흰쥐 모텔에서 fluoxetine의 음수량 감소 효과의 기전으로 vasopressin 발현에 대한 작용과 관련 있을 가능성을 시사한다.

Topiramate가 백서의 시상하부에서 Nitric Oxide 발현에 미치는 영향

정홍경(Hong-Kyung Jung),이기철(Gi-Chul Lee),이희제(Hee-Jae Lee),이정호(Jung-Ho Lee),최영민(Young-Min Choi) 대한생물치료정신의학회 2005 생물치료정신의학 Vol.11 No.1

목적: Topiramate는 복합적이고 다양한 약물학적 특성으로 인해 간질 발작의 치료뿐만 아니라 편두통과 신경병성 통증의 완화, 알코올 금단 증상과 양극성 장애의 치료 등 광범위한 영역에서의 적용 가능성에 대해 연구가 활발히 진행 중인 구조적으로 새로운 항경련제이다. 정신과 임상에서는 기분안정제로서의 효과는 이미 인정되고 있는 추세이며, 식욕과 체중의 감소를 유발하기 때문에 기존의 약물 사용으로 인한 체중 증가의 문제를 극복할 수 있는 새로운 약물학적 대안으로 관심이 집중되고 있다. Topiramate가 식욕과 체중의 감소를 야기한다는 사실은 여러 임상 연구를 통해 밝혀져 있으나 그 기전에 대해서는 일관된 결과가 없는 실정이다. 이에 본 연구는 topiramate와 olanzapine 등의 약물을 투여한 백서의 시상하부(hypothalamus) 부위에서, 식욕과 섭식 행동에 중요한 조절 인자로 알려져 있는 nitric oxide(NO)의 발현을 조직화학적 방법을 통해 조사하여 그 상호 관련성을 간접적으로 규명하고자 하였다. 방법: 수컷 Spraque-Dawley 백서를 topiramate 투여군, topiramate와 olanzapine 병합 투여군, 정상 대조군 등 세 군으로 나누고 4주간 사육하였으며 이 기간 동안 먹이와 식수는 제한하지 않았다. Topiramate 투여군은 topiramate를 20㎎/㎏, 병합 투여군은 topiramate와 olanzapine을 각각 20㎎/㎏과 10㎎/㎏씩, 정상 대조군은 vehicle lcc/㎏을 복강 내 주사하였다. 4주 후 백서들을 희생시켜 뇌 조직을 적출하여 40㎛ 두께의 절편을 제작하여 NOS(NO synthase) 발현의 표지자인 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate(NADPH)-diaphorase 조직화학(histochemistry) 염색법을 이용하여 시상하부 부위에서 NOC의 발현을 관찰하였다. 결과: NADPH-diaphorase 조직화학적 소견에서, 1) Topiramate 투여군의 백서는 정상 대조군에 비해 시상하부 부위에서 NADPH-diaphorase 반응도가 현저하게 감소되어 있었다. 2) 병합 투여군의 백서도 역시 정상 대조군에 비해 시상하부 부위에서 NADPH-diaphorase 반응도가 감소되어 있었다. 결론: 이상의 연구 결과를 통하여, topiramate는 식욕을 항진시킨다고 알려져 있는 물질인 NO의 발현을 억제하며, 이와 같은 효과는 체중 증가를 유발하는 다른 약물과 병합 투여 시에도 유효함을 알 수 있었다. 이는 topiramate가 NOS 억제제로서 작용할 수 있으며 topiramate 투여로 인한 섭식 행동과 체중의 감소에 NO가 조절 인자로서 관여함을 시사한다. 이와 더불어 정신과 임상에서 체중 증가의 부작용을 경험하였거나 과체중인 양극성 장애 환자의 치료에 있어 새로운 약물학적 접근으로 topiramate의 사용 가능성을 제안하며 향후 체계적인 후속 연구를 기대한다. Objectives : Topiramate is a structurally novel anti-epileptic drug with multiple mechanisms of action. In addition, topiramate is under assessment for the treatment of other neurological and affective disorders, including migraine, bipolar disorder, and binge eating disorder. In contrast with most antipsychotic or mood-stabilizing drugs, topira-mate induces noticeable weight loss by an unknown mechanism. Previous reports demonstrated the possibility that nitric oxide(NO) plays in the regulation of feeding behavior. It has been reported that NO synthase inhibition can decrease food intake and result in weight loss. The present study was designed to investigate the effects of topiramate on the expression of NO in the hypothalamus of rat brain. NO expression was assessed by histochemical detection of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate(NADPH)-diaphorase activity. Methods : Adult male Spraque-Dawley rats were used. They were randomly assigned to one of three groups; topiramate treated group(20㎎/㎏), topiramate with olanzapine treated group(20㎎/㎏, 10㎎/㎏), and control group. After 4 weeks, histochemistry for NADPH-diaphorase was performed. Results : The results were as follows ; 1) In the topiramate treated group, NADPH-diaphorase reactivity was significantly decreased in the hypothalamus compared with control group. 2) In the topiramate with olanzapine treated group, NADPH-diaphorase reactivity was also decreased compared with control group. Conclusion : The present study supports that topiramate may inhibit NO formation in the hypothalamus. This is in keeping with the concept of topiramate acting as NO synthase inhibitor. Furthermore, these findings suggest that the possible mechanism involved in the role of NO in the weight loss-inducing effects of topiramate.

박테리아 발광 특성을 이용한 고형시료 급성 독성법 연구 및 적용

고경석,공인철,정홍경,노열,Ko, Kyung-Seok,Kong, In-Chul,Jung, Hong-Gyung,Ro, Yul 한국지하수토양환경학회 2007 지하수토양환경 Vol.12 No.6

생물 발광 생산 균주, Escherichia coli DH5 RB1436를 이용하여 고형환경 시료에 대한 독성 방법을 개발하고 적용하였다. 토양과 균주의 비율은 1 : 4(w/v) 정도가 적절하였으며, 측정 방법의 간편성을 고려하여 가열 감량된 토양 첨가군 대신에 동일한 부피의 인산염 완충액 첨가군을 고형시료 독성의 대조군으로 정하였다. 토양측정망 시료중 대체적으로 오염원 농도가 상대적으로 높은 그룹과 낮은 그룹의 독성은 각 43과 26%로 뚜렷한 차이를 나타내었다. 토양 그룹들의 $EC_{50}$는 범위가 $1.8{\sim}4.6\;g$으로 조사된 반면에, 댐저수지 퇴적물과 매립물들은 모두 0.22 g 보다 낮게 조사되었다. 상이한 고형환경 시료에 대해 뚜렷한 독성 차이를 나타낸 본 생물검정법은 다양한 환경 시료의 독성을 평가하는 유용한 방법으로 사용할 수 있을 것이다. A toxicity method using bioluminescence producing bacteria, Escherichia coli DH5 RB1436, was developed and applied on solid environmental samples. In the assay, 1 g soil sample was mixed with 4 ml RB1436 strain. Sets amended with p-buffer were employed for control in soil test, showing approximately 108% of sets amended with combusted soils. Measurable differences were observed between relatively more polluted groups (HP) and less polluted groups (LP) of soil samples, showing average toxicity 43 and 26%, respectively, in direct soil toxicity test. $EC_{50}$'s for all soil groups appeared in the range of $1.8{\sim}4.6\;g$, but those of sediments from dam reservoir and refuses were below 0.22 g. This developed bioassay should prove useful as a screening test for toxicity in various types of environmental solid samples.

고정화한 유전자 재조합 균주 Pseudomonas putida mt-2 KG1206의 톨루엔 계열 화합물에 대한 생물발광 활성 조사

공인철(In Chul Kong),정홍경(Hong Kyung Jung),고경석(Kyung Seok Ko) 大韓環境工學會 2009 대한환경공학회지 Vol.31 No.2

본 연구에서는 톨루엔 계열 화합물로 오염된 환경에 대해 고정화한 유전자 재조합 균주 KG1206의 적용 가능성에 대해 조사하였다. 재조합 균주 KG1206은 직접 유도제인 m-toluate, benzoate 뿐만 아니라 톨루엔, 자일렌 이성질체가 간접 유도제로서 발광 활성을 나타낸다. 연구에 의해 결정된 고정화 프로토콜의 최적 조건은 다음과 같다: 균주 농도(1:1 (v/v)), 오염원 용액(인산염 완충액), 발광 측정에 필요한 비드 수(4개), 5가지 오염원에 대한 최대 발광 활성은 일반적으로 m-toluate>p-xylene>톨루엔>o-xylene>m-xylene 순으로 나타났다. 생물발광과 오염원 감소는 HPLC로 확인하였으며, 고정 균주에 의해 초기 5 mM m-toluate는 5시간 배양 후 약 48%의 감소율을 나타내었으며 계속 분해되는 경향이 관찰되었다. 알긴산 균주 고정화에 대한 본 연구 결과는 톨루엔 계열 화합물을 함유한 석유계 탄화수소에 오염된 특정 환경을 생물학적 모니터링에 유용한 방법으로 사용할 수 있을 것이다. In this study, the applicability of alginate-immobilized Pseudomonas putida mt-2 KG1206 on the environments, contaminated with toluene analogs was conducted. Genetically engineered strain KG1206 produces light by direct (m-toluate, benzoate) and indirect (toluene, xylenes) inducers. The protocol for the alginate-immobilization was determined in terms of the cell to alginate ratio, solution, proper number of alginate beads, and other conditions. Maximum bioluminescences of five chemicals by immobilized strain were generally observed in following orders: m-toluate>p-xylene>toluene>o-xylene>m-xylene. In relationship between bioluminescence activity and inducer reduction, initial m-toluate (5 mM) in solution was removed approximately 48% of initial at 5 h exposure, showing continuous decrease of inducer chemical in solution. These results of study with alginate-immobilized beads would be useful, especially, for biomonitoring of contaminated environments with specific compounds, such as petroleum hydrocarbon compounds including toluene analogs.

Olanzapine이 백서의 Schedule-Induced Polydipsia에 미치는 영향

이기철,이경규,장환일,이정호,김현우,하준명,정재현,정홍경,Lee, Gi-Chul,Lee, Kyung-Kyu,Chang, Hwan-Il,Lee, Jung-Ho,Kim, Hyun-Woo,Ha, Jun-Myung,Jeong, Jae-Hyun,Jeong, Hong-Kyung 대한생물정신의학회 1999 생물정신의학 Vol.6 No.2

Object : This study was designed to evaluate the effects of olanzapine on the schedule-induced polydipsia(SIP) which is one of animal model of obsessive-compulsive disorder in rats. We administered olanzapine as a serotonin and dopamine blocking agent, fluoxetine as a selective serotonin reuptake inhibitor, and haloperidol for the dopamine antagonist to rats which showed schedule-induced polydipsic behavior. Methods : Spraque-Dawley rats weighing 200-250gm were individually housed and maintained and allowed free access to water. The rats were placed on a restricted diet. To induce polydipsia, rats were placed in the cage where a pellet dispenser automatically dispensed 90mg pellets on a fixed-time 60 seconds(FT-60s) feeding schedule over 150 minute test session per day. Water was available at all times in the cage. After 4 weeks of daily exposure to the FT 60s feeding schedule, experimental rats met a predetermined criterion for polydipsic behavior(greater than 3 times of water per session on average). 5 groups of rats were administered olanzapine(3mg/kg, i.p), olanzapine(10mg/kg, i.p), fluoxetine(5mg/kg, i.p.), haloperidol(0.1mg/kg, i.p.), and vehicle(1cc/kg, i.p.) for 3 weeks. The rats were tested once a week to access schedule induced polydipsic behavior. Water bottles were weighed before and after the 150-minute test session. The chronic effects of administration of experimental drugs on schedule induced polydipsic behavior were analyzed with ANOVA and Scheffe test as a posthoc comparison. In order to measure water consumption in non-polydipsic food-deprived rats, a separate group of rats(N=8) were individually housed and given a single bolus(14.5gm) of food per day which maintained them at their average body weight. Results and Conclusion : The results were as follows ; 1) After 4 weeks of scheduled feeding procedure, the experimental group showed significant differences than the bolus control in the amount of water consumption as compared with their average water intakes for 4 weeks. At the same periods, there were no differences between the experimental group and the bolus control in the body weight. 2) The fluoxetine group showed significant decrease in the amount of water intake over the 3 weeks of drug treatment as compared with their average amount of polydipsic water intakes. The olanzapine 3mg group showed significant decrease in the amount of water intake at 3rd weeks of drug treatment as compared with their average amount of polydipsic water intakes. The olanzapine 10mg group showed significant decrease in the amount of water intake at 2nd and 3rd weeks of drug treatment as compared with their average amount of polydipsic water intakes. However, the haloperidol group and the vehicle control group showed no changes of amounts of water intake for 3 weeks of treatment as compared with their average amount of polydipsic water intakes. 3) The fluoxetine group showed significantly lower amounts of water intake than the haloperidol group at 2nd weeks of drug treatment. And also the fluoxetine group showed significantly lower amounts of water intake than the haloperidol group and the vehicle control at 3rd weeks of drug treatment. The olanzapine 3mg group and the olanzapine 10mg group showed significantly lower amounts of water intake than the haloperidol group and the vehicle control at 3rd weeks of drug treatment. Above findings suggest that the fixed time feeding procedure for schedule-induced polydipsia as an animal model of obsessive compulsive disorder was effective to the evaluation of pharmacological challenge study. The authors assume that the serotonin hypothesis and the serotonin-dopamine interaction hypothesis are preferred to the dopamine hypothesis in the biological etiology of obsessive-compulsive disorder.

에탄올이 백서의 해마에서 Neuropeptide Y 발현에 미치는 영향

정홍경,이기철,이정호,이희제,정주호,이주영 대한생물치료정신의학회 2002 생물치료정신의학 Vol.8 No.1

에탄올을 장기간 섭취한 백서에서 Acamprosate 투여가 Nitric Oxide Synthase 발현에 미치는 영향

정홍경,이기철,이정호,이승휘,이희제,정주호 대한생물치료정신의학회 2002 생물치료정신의학 Vol.8 No.1

Clozapine이 백서의 Schedule-Induced Polydipsia에 미치는 영향

이기철,정홍경,이정호,홍승범,최영민,전성일,정재현,하준명 대한생물치료정신의학회 2000 생물치료정신의학 Vol.6 No.2

Object : This study was designed to evaluate the effects of clozapine which is one of most useful atypical antipsychotics in the schedule-induced polydipsic rat which is an animal model of obsessive-compulsive disorder. Methods : Spraque-Dawley rats were placed in automatic cage where a pellet dispenser automatically dispensed 90mg pellets on a fixed-time 60 seconds(FT- 60s) feeding schedule over 150-minute test session for 4 weeks. After 4 weeks of daily exposure to the FT-60s feeding schedule, experimental rats met a predetermined criterion for polydipsic behavior(greater than 3 times of water per session on average). Rats were stratified into clozapine(0.34mg/kg,i.p.), clozapine(14.63mg/kg,i.p.), clomlpramine(5mg/kg,i .p.), and vehicle (1cc/kg,i.p.) group and treated with each drugs for 3 weeks. To identify the non-polydipsic food-deprived rats, a separate group of rats(N=8) were individually housed and given a single bolus(14.5gm) of food per day which maintained them at their average body weight. Results : The results were as follows ; 1)After 4 weeks of scheduled feeding procedure, the experimental group showed significant differences than bolus control in the amount of water consumption as compared with their baseline of water intakes for 4 weeks. At the same periods, there were no differences between the experimental group and bolus control in the borty weight. 2)The clomipramine group, the clozapine 0.34mg group and the clozapine 14.63mg group showed significant decrease in the amount of water intake for at 2nd & 3rd week of drug treatment as compared with their baseline of polydipsic water intakes. But, the vehicle control group showed no changes of amounts of water intake for 3 weeks of treatment as compared with their baseline of polydipsic water intakes. Conclusion : Above findings suggest that the fixed time feeding Procedure for Schedule induced polydipsia as an animal model of obsessive compulsive disorder was effective to the evaluation of pharmacological challenge study. In clinical situation, the authors suggest that atypical antipsychotic drugs which act as serotonin and dopamine receptor antagonist may be helpful to improve the symptoms of the patients with treatment refractory obsessive-compulsive disorder.

Clozapine 투여로 유발된 무과립구증 1례

이기철,정홍경,이정호,최영민,전성일,최수전 大韓神經精神醫學會 1998 신경정신의학 Vol.37 No.1

저자들은 clozapine 투여 29일이 경과한 시점에서 무과립구증을 보인 20세 여자환자 1례를 치험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하였다. 무과립구증은 무균처치와 항생제투여 및 G-CSF와 GM-CSF를 투여하여 무과립구증 상태는 8일만에 회복되었다. Clozapine에 의해 유발된 무과립구증의 원인은 아직까지 확실치 않다. 현재까지 알려진 원인으로는 MHC(major histocompatibility complex region)의 우성인자가 원인이라는 제안과 대사산물이 자유기근으로서 골수세포를 억제한다는 설이 제안되고 있다. 저자들은 clozapine을 투여함에 있어서 환자의 선정, 위험인자들의 고려 및 철저한 CPMS 관리를 제안하고, 일단 무과립구증이 발생하면 즉각적으로 내과적인 도움을 받을 것을 권장한다. We report a 20-year-old female patient who developed clozapine-induced agranulocytosis on the 29th day of clozapine treatment. She recovered from the agranulocytosis on the 8th day of progression after treatment with G-CSF, GM-CSF, antibiotics and associated aseptic procedures. The cause of clozapine-induced agranulocytosis is still un known and it is proposed that the dominant gene of major histocompatibility complex region and the reactive metabolites which suppress the myeloid system may be responsible. We recommend that careful attentions such as the selection of patient, evaluation of the risk factors, and the thorough control of CPMS should be paid. If the agranulocytosis happens, it is helpful to consult to the department of medicine immediately.

에탄올을 장기간 섭취한 백서에서 Acamprosate 투여가 Tyrosine Hydroxylase 발현에 미치는 영향

이기철,정홍경,이정호,박성봉 대한생물치료정신의학회 2002 생물치료정신의학 Vol.8 No.1