N-메틸-N'-치환페닐우레아화합물들의 니트로소화 반응에 있어서 니트로소화 화학종의 반응성 및 위치화학적 영향

김정균,조인섭,최순규,Jack C. Kim,In-Seop Cho,Soon-Kyu Choi 대한화학회 1991 대한화학회지 Vol.35 No.3

비대칭우레아화합물, N-메틸-N'-치환페닐우레아화합물들 ($CH_3NHCONHC_6H_4-G$; G = H, p-$CH_3,\;m-CH_3,\;m-CH_3O$, p-F, m-F, m-Br) 7종 합성하고 이들을 NaN$O_2$와 4종류의 산(d-HCl, HCOOH, C$H_3$COOH, CF$_3$COOH)을 사용하여 니트로소화시킬 때 이 니트로소화 반응의 위치선택성을 조사하였다. 이들 반응 모든 경우에서 두 가지 위치이성질체생성물, N-니트로소-N-메틸-N'-치환페닐우레아생성물(A)들과 N'-니트로소-N-메틸-N'-치환페닐우레아생성물(B)들이 주생성물로 생성되었으며, 이들 생성몰비 B/A를 이들 반응혼합물의 $^1$H-NMR에서의 메틸피이크의 면적을 측정하여 이를 결정하였다. 전자공급체치환기(ㅎ)가 우레아화합물의 페닐기에 치환된 경우 일반적으로 B/A의 비가 증가되었다. 이들 위치이성체 생성물비 B/A로부터 니트로소화 화학종(HONO, HCOONO, CH$_3$ COONO, CF$_3$ COONO)의 페닐치환기에 의한 질소원자 위의 전자밀도변화에 대한 반응민감도를 얻었으며 반응민감도의 상대적 크기는 1.00 : 0.93 : 0.78 : > ∼ 0.7(HONO : HCOONO : CH$_3$ COONO : CF$_3$ COONO)로 나타났다. The regioselectivity in the nitrosation of seven N-methyl-N'-substituted phenylureas ($CH_3NHCONHC_6H_4-G$; G = H, p-CH$_3$, m-CH$_3$, m-CH$_3$O, p-F, m-F, m-Br) was examined using NaNO$_2$ and 4 different acids (diluted HCl, HCOOH, CH$_3$COOH, CF$_3$COOH). In all cases, the two regioisomeric products, N-nitroso-N-methyl-N'-substituted phenylureas (A) and N'-nitroso-N-methyl-N'-substituted phenylureas (B) were observed to be formed as major products and product ratios were determined by the integration of their methyl peaks in $^1$H-NMR. Electron donating substitutent(G) on phenyl of the ureas generally led to increase the ratio of B to A. The data have revealed that the relative sensitivity of the nitrosonium species (HONO, HCOONO, CH$_3$COONO, CF$_3$COONO) toward the change of electron density on nitrogen with phenyl substitutents are 1.00 : 0.93 : 0.78 : > ∼ 0.7.

The Synthesis and Evaluation of Antihypertensive 4-(${\beta}$-Guanidinoethyl)-17${\alpha}$-methyl-4-aza-5${\alpha}$-androstan-17${\beta}$-ol

김정균,이억석,두렌보스,Jack C. Kim,Lee Euk-suk,Charles C. Chang,Norman J. Doorenbos Korean Chemical Society 1975 대한화학회지 Vol.19 No.3

The intermediate, 17${\alpha}$-methyl-4-aza-5${\alpha}$-androstan-17${\beta}$-ol(Ⅸ) required for the synthesis of 4-(${\beta}$-guanidinoethyl)-17${\alpha}$-methyl-4-aza-5${\alpha}$-androstan-17${\beta}$-ol(V) was obtained through a reaction of 17${\alpha}$-methyl-3,5-seco-4-norandrostan-17${\beta}$-ol-5-on-3-oic acid(VI) with ammonium hydroxide followed by two reductions(platinum dioxide with hydrogen and lithium aluminium hydride). Condensation of Ⅸ with chloroacetonitrile under anhydrous condition, followed by reduction of the nitrile with lithium aluminium hydride gave 4-(${\beta}$-aminoethyl)-17${\alpha}$-methyl-4-aza-5${\alpha}$-androstan-17${\beta}$-ol(XI). The reaction of XI with 2-methyl-2-thiopseudourea or 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxamidine, or cyanamide provided the title compound, V. Relaxation of the nictitating membrane, in the absence of mydriasis, is considered to be evidence of adrenergic neurone blockade. Thus the test compound(V) resembles that of the classical adrenergic neurone blocking agents. 4-(${\beta}$-Guanidinoethyl)-17${\alpha}$-methyl-4-aza-5${\alpha}$-androstan-17${\beta}$-ol(V)을 합성하는데에 필요한 중간화합물인 17${\alpha}$-methyl-4-aza-5${\alpha}$-androstan-17${\beta}$-ol(IX)은 4단계를 거쳐 합성하였으며 IX을 chloroacetonitrile과 축합반응을 한후 $LiAlH_4$로서 환원하여 4-(${\beta}$-aminoethyl)-17${\alpha}$-methyl-4-aza-5${\alpha}$-androstan-17${\beta}$-ol(XI)을 얻었다. Tktle compound인 V은 3가지의 시약, 2-methyl-2-thiopseudourea,3,5-dimethylpyrazole-1-carboxamidine, cyanamide를 각각 XI와 반응시켜 좋은 수득률을 얻었다. 약리작용의 실험결과 V은 classical한 adrenergic neurone blocking agents와 유사하며 혈압강하제로서의 전망은 좋다고 예상된다.

N-Alkyl-N-Nitrosocarbamoyl-3alpha-Amino-와 3beta-Amino-5alpha-Cholestane 유도체들의 합성 및 항암작용 평가

김정균(Jack C. Kim),최순규(Soon Kyu Choi),조인섭(In Seop Cho),유동식(Dong Sik Yu),류성호(Sung Ho Ryu),문경호(Kyung Ho Moon) 대한약학회 1985 약학회지 Vol.29 No.2

The isomeric intermediates, 3alpha- and 3beta-amino-5alpha-cholestane required for the synthesis of N-nitrosoureas, N-(2-chloroethyl)-N-nitrosocarbamoyl-3alpha-amino-5alpha-cholestane (9), N-methyl-N-nitrosocarbamoyl-3alpha-amino-5alpha-cholestane (10), N-(2-chloroethyl)-N-nitrosocarbamoyl-3beta-amino-5alpha-cholestane (7), and N-methyl-N-nitrosocarbamoyl-3beta-amino-5alpha-cholestane (8) were obtained through the LiAlH4 reduction of 5alpha-cholestan-3-one oxime, followed by the chromatographic separation: the assignment of the stereochemistry of both isomers were based on the shape and chemical shift of C3-proton resonances on their NMR spectra and on the elution mobility on the TLC. The urea intermediates, N-(2-chloroethyl)carbamoyl-3alpha-amino-5alpha-cholestane (13), N-methylcarbamoyl-3alpha-amino-5alpha-cholestane (14), N-(2-chloroethyl)carbamoyl-3beta-amino-5alpha-cholestane (11) and N-methyl-3beta-amino-5alpha-cholestane (12) were prepared by the treatment of each isomers (3alpha-amino- and 3beta-amino-5alpha-cholestane) with alkyl isocyanates in anhydrous CHCl3, and the corresponding nitrosoureas, 7~10 were obtained by the nitrosation of the ureas, 11~14, with AcOH (or HCOOH)/NaNO2 in ice-cold condition. The inhibitory activity of the nitrosoureas, 7~10, and their intermediates, 12~14 towards the growth of L1210 murine leukemia cells, were examined. Among them, the compounds 9 and 10 exhibited high activity having ED50 to be 5.5g/ml and 6.1g/ml, respectively.

5-할로겐 치환 uracil 들의 4-Thiosugar Nucleosides의 합성 (제 1 보)

김정균,이억석,김창배,보벡크,윗슬러,Kim Jack C.,Lee Euk-suck,Kim Chang-bae,Bobek Miroslav,Whistlee Roy L. Korean Chemical Society 1975 대한화학회지 Vol.19 No.2

와 5-iodo-pyrimidine nucleoside 의 4'-thio 유도체들은 2,3,5-tri-O-aceytl-4-thio-D-ribofuranosyl chloride 와 5-halogeno-2,4-bis(trimethylsiloxy)pyrimidine의 chloromercury 유도체를 축합시킨후 보호작용기를 제거함으로써 합성하였다. 4'-Thio 유도체들의 생물학적 활성도는 예비시험에서는 이에 대응하는 4'-oxygen 유도체들과 큰 차이가 나지 않지만 4'-thio유도체가 비교적 더높은 활성을 가진다는 사실은 흥미로운 일이며 앞으로 생화학적인 고찰을 계속하는 것은 가치있는 일임을 보여주고 있다. The 4'-thio analogs of the 5-bromo-and 5-iodo-pyrimidine nucleosides were prepared by condensation of 2,3,5-tri-O-acetyl-4-thio-${\alpha},{\beta}$-D-ribofuranosyl chloride with the chloromercury derivatives of 5-halogeno-2,4-bis(trimethylsiloxy)pyrimidine, followed by the removal of the protecting groups. Although the biological activities of the 4'-thio derivatives are not greatly different from the corresponding 4'-oxygen analogs in this preliminary test, the fact that the 4'-thio analogs have comparableihigh activities, is of interest, and indicates the value of further biochemical examinations.

An Alternate Synthesis of 2-Amino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene Hydrochloride

김정균,이석기,김창배,한석규,최순규,이경희,Jack C. Kim,Suk-kee Lee,Chang-bae Kim,Suk-kyu Han,Soon-kyu Choi,Kyung-hee Lee Korean Chemical Society 1977 대한화학회지 Vol.21 No.3

2-amino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride를 2-nitro-3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-(2H)-naphthalenone으로부터 합성하여서 Neber rearrangement로부터 얻은 2-amino-3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-1(2H)-naphthalenone hydrochloride로부터 합성한 방법과 수득률 및 실업적인 조작을 비교 설명하였다. An alternate synthesis of 2-amino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride from 2-nitro-3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-1(2H)-naphthalenone,was described and compared the overall yields and experimental procedures with the previous synthetic routes obtained from Neber rearrangement product, 2-amino-3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-1(2H)-naphthalenone hydrochloride.

Grignard 시약과 브로모벤질과의 반응에서 첨가전이 금속이온의 영향 연구

김정균,고영심,윤웅찬,김민숙,Jack C. Kim,Young-Sim Koh,Ung-Chan Yoon,Min-Sook Kim 대한화학회 1993 대한화학회지 Vol.37 No.2

Grignard 시약,CH_3$MgI와 브로모벤질과의 반응은 전자전달과정(SET)과 라디칼 이온쌍 중간체를 거쳐 생성되는 동종짝지음 생성물 bibenzyl을 주생성물로 이온성 공격에 의해 생성되는 교차짝지음 생성물, 에틸벤젠을 부생성물로 생성시키며 전이금속 불순물이 거의 제거된 순수 금속 Mg으로 CH_3$MgI을 제조하였을 때 그 비는 78:22이었다. 그러나 실험실용 금속 Mg을 사용하였을 때 그 비는 감소하여 67:33이었으며 이 비는 촉매량으로 첨가시킨 $FeCl_3$ 양의 증가로 더욱 감소되어 최고 20:80 비로 Fe 이온은 이온성 교차생성물, 에틸벤젠을 주생성물로 유도하였으며 이러한 반응결과는 좋은 수소원자주게로 디이소프로필 에테르를 디에틸 에테르 대신 용매를 사용하였을 때에도 큰 변화가 관찰되지 않았다. 이러한 관찰은 Grignard 시약과 유기할로겐 화합물이나 카르보닐 화합물과의 반응에서 촉매 양의 전이금속염이 전자전달과정 속도를 증가시켜 동종짝지음 이합체 생성물의 증가를 일으키는 보고와 반대의 경향을 보인다. 이러한 촉매량의 $FeCl_3$ 첨가가 CH_3$MgI의 이온성 공격의 증가와 그에 따른 교차짝지음 생성물의 증가로 유도하는 것은 브로모벤질과 반응 중 생성된 Fe 종과의 착화합물 형성에 의해 벤질탄소-브롬 결합이 CH_3$MgI의 탄소음이온 공격에 대해 반응성이 증가되는 것으로 설명하였다. 이러한 설명은 2-페닐-1-브로모에탄의 CH_3$MgI와의 반응연구에서 관찰된 반응성 결여가 뒷받침하고 있다. The effect of ferric ion on the reaction of CH_3$MgI with benzylbromide was investigated by determining the product ratio between cross-coupling product, ethylbenzene (A) and homocoupling product, bibenzyl (B) in the presence of ferric ion. When CH_3$MgI prepared with pure magnesium was used, the ratio of A to B was 22 to 78 and with reagent grade magnesium, the ratio became 33 to 67 indicating that metallic impurities in magnesium affect the reaction mechanism to lead less homocoupling product, B. The ratio changes became significant when ferric chloride was added in the reaction mixture in catalytic amounts and the ratio of A to B reached to 80 to 20 at maximum. The reaction in the presence of ferric ion seems to follow mainly an ionic mechanism which involves iron-benzyl bromide ${\pi}$-complex formation. The complex formation is expected to be able to enhance ionic attack of CH_3$MgI on benzyl carbon to give more A.

O-Dealkylation of 10,11-Dimethoxy-, and 10,11-Diethoxy-apomorphine Using Sodium Thioethoxide in Dimethylformamide at Elevated Temperature

김정균,Jack C. Kim Korean Chemical Society 1980 대한화학회지 Vol.24 No.3

Isolation and Characterization of 5,6-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-naphthalenone from Catalytic Reductions of the Respective 2-Amino-, and 2-Nitro-3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-1(2H)-naphthalenone

김정균,Kim Jack C. Korean Chemical Society 1979 대한화학회지 Vol.23 No.2

2-Amino-와 2-nitro-3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-1(2H)-naphthalenone의 촉매수소화에서 주생성물인 2-amino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene을 얻었고 동시에 극소량의 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-naphthalenone을 얻었다. 이 전이된 생성물의 구조결정은 ir와 nmr, 그리고 원소분석으로 확인하였고 전이메카니즘을 제시하였다. From the catalytic reductions of the respective 2-amino-, and 2-nitro-3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-1(2H)-naphthalenone, a major reduction product of 2-amino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene was obtained, along with a minute amount of rearranged product, 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-naphthalenone. The unusual formation of 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-naphthalenone was verified on the basis of ir, and nmr spectra, and elemental analysis. A plausible mechanism for the rearrangement is proposed.

형태가 고정된 ${\beta}$-아미노케톤의 탈케탈화 (반응) 의 연구

김정균,이용태,윤웅찬,조인섭,문성환,한선홍,Jack C. Kim,Yong Tae Lee,Ung Chan Yoon,In-Seop Cho,Sung Hwan Moon,Sun Hong Han 대한화학회 1988 대한화학회지 Vol.32 No.6

구조 형태가 고정된 ${\beta}$-아미노 케탈의 탈케탈화 실패요인으로서, 반응 중간체의 정전기적 반발, 구조상 특징에 의한 전이상태의 각스트레인의 증가, 그리고 고정된 구조형태에서 오는 물분자의 $SN_2$ 형태공격의 입체적 차단에 의한 것으로 추정하고 그들 요인의 중요성을 분리 평가하였다. 2-에틸렌디옥시-1-아세나프테닐아민, N-(2-에틸렌디옥시-1-아세나프테닐)아세트 아미드, 그리고 트리메틸-2-에틸렌디옥시-1-아세나프테닐암모니움 요오드를 합성하여 그들의 탈케탈화 반응을 검토함으로서 이중 양이온의 정전기적 반발요인에 의한 실패요인 정도를 평가하였다. ${\beta}$-아미노기에 전자흡인기인 아세틸기를 넣어 아미노기의 양성자화 정도를 감소시킴으로서 탈케탈화를 용이하게 일으킬 수 있었다. 이 결과는 정전기적 반발요인이 ${\beta}$-아미노 케탈화의 탈케탈화 방해요인으로 매우 중요하게 작용하고 있음을 보여준다. 그리고 구조상 특징에 의한 방해요인을 검토하기 위해 구조형태가 고정되지 않은 ${\beta}$-아미노케탈, 2-아미노-1-에틸렌디옥시아세토페논과 아미노아세탈, 디메틸 아미노 포름알데히드 디메틸아세탈과 2-아미노아세트알데히드 디메틸아세탈의 탈케탈화 및 탈아세탈화 용이도를 검토한 결과 용이하게 탈아세탈화되었다. 이 결과는 구조상 특징에 의한 요인도 매우 중요함을 보여준다. The causes of failure in the deketalization of rigid ${\beta}$-aminoketals were separately investigated by examining the deketalization of 3 ketals, 2-ethylenedioxy-l-acenaphthenylamine (2), N-(2-ethylenedioxy-l-acenaphthenyl)acetamide(13) and trimethyl-2-ethylenedioxy-1-acenaphthenylammonium iodide(14), and by examining the deketalization of non-rigid ${\beta}$-aminoketal, 2-amino-l-ethylenedioxyacetophenone(19) and non-rigid aliphatic acetals, dimethylaminoformaldehyde dimethylacetal (20) and 2-aminoactaldehyde dimethyl acetal(21). While compounds 2 and 14 were not able to be hydrolyzed in the various acidic conditions 13 was easily deketalized. The result indicated the importance of electrostatic repulsion in the possible dicationic intermediates as a factor of failure in the deketalization. The observations of easy deketalization of compounds 19, 20 and 21 indicated that the structural characters of rigid $\beta-aminoketals$ are also important factors in the hydrolysis of ${\beta}$-aminoketals.

Preparation of 3-Aza-A-homo-cholest-4-one-4a-ene from the Cholest-4-ene-3-one Oxime Using the Triphenylphine-Carbon Tetrachloride Combinations

김정균,최순규,Jack C. Kim,Soon-Kyu Choi Korean Chemical Society 1981 대한화학회지 Vol.25 No.5