신장이식환자의 체질량 지수 변화와 관련요인

한연호 전남대학교 대학원 2020 국내석사

목적 : 본 연구는 신장이식환자의 체질량 지수 변화에 영향을 미치는 요인을 파악하여 신장이식환자의 체질량 지수 관리를 위한 기초자료를 제공하는데 있다. 대상 및 방법 : 대상자는 2014년 8월부터 2017년 6월까지 전남대학교병원에서 신장이식을 시행 받고 신체 검진과 추적관찰이 가능한 110명을 연구대상으로 하였다. 신장이식 당시 성별, 나이, 결혼상태, 교육수준, 공여 신장 종류, 신장이식 전 투석유형, 흡연여부, 고혈압 및 당뇨 유무, 신장질환의 종류, 동반 질환, 콜레스테롤 수치, 복용약물, 신장이식 후 거부반응 유무를 조사하였다. 체질량 지수는 이식 전, 이식 후 6개월, 1년, 2년에 대하여 비교분석하였으며, 조사내용은 의무기록을 통해 수집하였다. 신장이식 후 체질량 지수 변화와 관련된 요인을 파악하기 위하여 다중 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 결과 : 신장이식 후 경과시간에 따라 체질량 지수는 신장이식 6개월 후 22.50±2.55Kg/m2, 1년 후 22.82±2.79Kg/m2, 2년 후 23.15±2.60Kg/m2로 증가하였으며, 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.001). 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행한 결과 여성(odd ratio 0.213, confidence interval 0.069 to 0.657, p=0.007), 신장이식 당시 저밀도 지단백 콜레스테롤이 100mg/dL 이상인 경우(OR 2.953, CI 1.148 to 7.592, p=0.025), 신장이식 후 복용중 인 스테로이드를 증량한 경우(OR 2.816, CI 1.069 to 7.418, p=0.036), 스타틴계 약물을 복용하지 않는 경우(OR 0.205, CI 0.063 to 0.670, p=0.009)가 신장이식 후 체질량 지수 증가에 영향을 주는 관련요인이었다. 결론 : 신장이식 후 체질량 지수 증가에 관련된 예측요인으로 남성에 비해 여성인 경우, 이식 당시 저밀도 지단백 콜레스테롤이 100mg/dL 이상인 경우, 이식 후 스테로이드를 증량한 경우, 스타틴계 약물을 복용하지 않는 경우에서 위험인자임을 알 수 있었다. 신장이식 후 철저한 영양평가 및 집중적인 영양교육이 필요하며, 지속적인 운동요법과 필요 시 약물요법을 통해 기존의 생활습관 및 영양불균형을 교정하여 체질량 지수 증가 및 대사합병증을 예방해야 한다. Purposes: The purpose of this study was to identify factors influencing changes in body mass index of kidney transplant patients and to provide basic data for the management of body mass index of kidney transplant patients. Mathods: The subjects were 110 patients who underwent kidney transplantation at Chonnam National University Hospital from August 2014 to June 2017. At the time of kidney transplantation, gender, age, marital status, educational level, type of donor kidney, dialysis before kidney transplant, smoking status, high blood pressure and diabetes, type of kidney disease, shared disease, cholesterol level, medications, rejection after kidney transplantation were investigated. The body mass index was compared and analyzed for 6 months, 12 months and 24 months after the kidney transplant, and the survey details were collected through medical records. Multivariate logistic regression analysis is performed to identify factors related to changes in body mass index after kidney transplantation. Results : Body mass index increased to 22.50±2.55 Kg/m2 after 6 months of transplantation, 22.82±2.79 Kg/m2 after 1 year, and 23.15±2.60 Kg/m2 after 2 years, which is statistically significant. The multiple logistic regression analysis showed that women(odd ratio 0.213, 95% CI=0.069- 0.657), Low density lipoprotein over 100 mg/dL at kidney transplantation(OR 2.953, 95% CI=1.148-7.592), increased steroids in use after kidney transplantation(OR 2.816, 95% CI=1.069-7.418), no statins drugs(OR 0.205, 95% CI=0.063-0.670) were the risk factors affecting the increase in body mass index after kidney transplantation. Conclusion: Risk factors for an increase in body mass index after transplantation are related to women, low-density lipoprotein cholesterol at 100 mg/dL or more at the time of transplantation, steroid increase after transplantation, and no use of statin drugs. After kidney transplantation, thorough nutrition assessment and intensive nutrition education are required, and the existing living habits and nutritional imbalance should be corrected through continuous exercise and medication, if necessary, to prevent increased body mass index and metabolic complications.

Prevalence and characteristics of colon polyp in kidney transplantation recipients

김지연 서울대학교 대학원 2013 국내석사

Introduction: Although the frequency of kidney transplantation is rising, there are no consensus for its colonoscopic surveillance due to the lack of epidemiological data about incidence of colorectal polyp and neoplasm after kidney transplantation. The aim of this study was to evaluate prevalence and characteristics of colorectal polyp in kidney transplant recipients compared to general population. Methods: A total of 668 patients who underwent kidney transplantation in Seoul National University of Hospital from 1996 to 2008 and age- and gender-matched control group who received screening colonoscopy between 2010 and 2011 were enrolled. We retrospectively reviewed electronic medical records about age, sex, immunosuppressant, colonoscopic finding and histology of colon polyp. Results: The prevalence of overall adenomatous polyp was 23.9 % in normal population group compared to 26.7 % in the transplantation group (p=0.386). The prevalence of advanced adenoma and cancer was 3.2 % in normal population group compared to 8.9 % in the transplantation group, and a significantly high incidence of advanced adenoma and cancer was revealed in the transplantation group (p < 0.001). The prevalence of colorectal cancer was 0.6 % in normal population group compared to 1.8 % in the transplantation group (p=0.085). Conclusions: Prevalence of overall adenoma was similar between general population and kidney transplantation recipients. However, the prevalence of advanced adenoma and colon cancer was higher in kidney transplantation recipient compare to general population. Screening colonoscopy may be considered to detect colon cancer earlier in kidney transplantation recipients.

Impact of parathyroidectomy on allograft outcomes in kidney transplantation

전희중 서울대학교 대학원 2013 국내석사

Introduction: Parathyroidectomy (PTX) is recommended for tertiary hyperparathyroidism after kidney transplantation. However, renal function deterioration has been reported. Methods: We performed retrospective, multi-center study of the impacts of PTX after or before kidney transplantation on allograft outcomes. Results: A total of 63 kidney transplant patients who underwent PTX after transplantation were identified. Deterioration in eGFR by more than 25% at 1 month after PTX occurred in 20% of the patients (impairment group). The baseline eGFR was significantly lower in the impairment group than the nonimpairment group (adjusted odds ratio [OR] 1.145, 95% confidence interval [CI] 1.011-1.299, P=0.033). Low iPTH concentration after PTX was also a significant risk factor for the renal impairment (OR 1.036, CI 1.009-1.065, P=0.009). A total of 37 dialysis patients who underwent PTX before transplantation were identified. Thirty-six percent of the patients had persistent hyperparathyroidism by 1 year after transplantation. A high iPTH level before PTX was a significant risk factor for persistent post-transplant hyperparathyroidism (adjusted OR 1.002, CI 1.000-1.005, P=0.039). Finally, eGFR values during the first 5 years after transplantation were significantly lower in the patients who underwent PTX at less than 1 year after transplantation, than in the pretransplant PTX patients (P=0.032). However, there was no difference in the eGFRs between the patients that underwent PTX 1 year after transplantation and the pretransplant PTX patients (P=0.351). Conclusion: As PTX after kidney transplantation has a risk of deterioration of allograft function, pretransplant PTX should be considered for patients with severe hyperparathyroidism, who could undergo post-transplant PTX.

60 세 이상 고령의 뇌사 기증 신장 이식시 심장 질환, 뇌혈관질환 여부가 이식 후 환자에게 미치는 영향을 이식 대기자와 비교 분석 : Deceased donor kidney transplantation vs Waiting List in Patients Aged 60 and Above

이재준 울산대학교 일반대학원 2023 국내석사

배경 기대 수명의 증가에 따라 고령의 신장 이식 환자와 이식 대기 목록에 등 록된 투석 환자가 증가하고 있습니다. 본 연구는 고령 (60세 이상)의 신장 이식 을 받은 환자와 대기 목록에 있는 환자들의 생존율을 비교하고자 합니다 연구방법 아산의료원에서 실시한 이 회고적 분석에는 2008년 1월부터 2022년 12 월까지 처음 뇌사자 신장 이식을 받은 60세 이상의 환자가 포함되었습니다. 이식 환자 및 대기자의 특성과 신장 이식과 관련된 요소가 분석되었습니다. 결과 이식 및 대기 목록 그룹 간의 생존율 비교에서 이식 그룹에서 장기 생존 율에 대해 유리한 경향이 나타났으나 통계적으로 유의미하지 않았습니다. 이어서 심혈관 및 뇌혈관 질환의 존재 여부 및 연령(65세 이전 및 이후)을 기준으로 한 추가 분류가 이루어졌습니다. 이식 그룹에서 65세 미만의 환자 중 동반 질환 없 는 군은 생존율에 유리한 경향이 나타났습니다. 65세 이상이고 동반 질환 없이 이식을 받은 환자들은 통계적으로 유의미하지 않았지만 장기 생존율에 유리한 경향이 나타났습니다. 그러나 동반 질환 있는 이식 그룹은 대기 목록 그룹과 비 교했을 때 불리한 생존율을 보여주었습니다. 결론 본 연구는 고령의 신장 이식 그룹이 대기 그룹보다 생존율에서 유리한 경향을 나타냅니다. 그러나 동반 질환을 가진 고령 환자에서는 투석보다 이식이 더 큰 위험을 가질 수 있습니다. 따라서 이식 센터는 자체적으로 등록된 환자들 의 생존율과 투석 환자들의 위험도를 평가하기 위한 도구를 개발해야 합니다. 이 러한 노력은 고령의 말기신부전 환자의 생존율을 향상시키고 신장 기증 공급이 제한되고 있는 상황에서 신장 기증의 효과적인 할당을 위해 중요합니다. Background As life expectancy increases, there is a rising prevalence of kidney transplantation and elderly patients on dialysis waiting lists. This study aims to compare the survival rates of elderly individuals (aged 60 and above) undergoing kidney transplantation with those on the waiting list. Methods This retrospective analysis, conducted at Asan Medical Center (AMC), includes elderly patients aged 60 and above who underwent their initial deceased donor kidney transplant between January 2008 and December 2022. Recipient and candidate characteristics, along with transplant-related factors, were analyzed. Results Comparison of survival rates between the transplant and waitlist groups revealed a trend towards better long-term survival in the transplant group, although statistically insignificant. Further stratification based on the presence of cardiac and cerebrovascular accidents and age (before and after 65) was conducted. Patients under 65 in the transplant group without comorbidities exhibited a tendency towards better survival. In those aged 65 and older without comorbidities, a favorable trend in long-term survival was observed, albeit not statistically significant. However, the transplant group with comorbidities showed unfavorable survival rates compared to the waitlist group. Conclusions This study indicates an inclination towards improved survival rates in elderly kidney transplant recipients. Nevertheless, especially in elderly individuals with comorbidities, transplantation may pose higher risks than dialysis. Thus, transplant centers should develop tools to assess internal survival rates and risk profiles of local dialysis patients. These efforts are crucial for enhancing survival rates among the elderly and optimizing the allocation of scarce donor kidneys.

Klotho as a potential predictor of deceased donor kidney transplantation outcomes

김서민 서울대학교 대학원 2020 국내박사

Background: Klotho is an anti-aging factor mainly produced by renal tubular cells. Klotho is reportedly decreased in an animal model of acute kidney injury and patients with chronic kidney disease. However, information on Klotho expression after kidney transplantation is limited. The correlation between donor Klotho expression and clinical outcomes of kidney transplantation was investigated. Methods: Sixty patients who underwent deceased donor kidney transplantation between March 2015 and October 2017 were enrolled. Serum levels and tissue expression of Klotho were measured by enzyme-linked immunosorbent assay and immunohistochemistry, respectively. Graft function was assessed by estimated glomerular infiltration rate (eGFR). Results: Recipients were divided into two groups according to donor Klotho expression in renal tissues. A greater improvement in eGFR was observed at 1 week after transplantation in recipients receiving kidneys with higher Klotho expression (47.5±21.9 vs. 63.9±28.2 ml/min/1.73m2, P = 0.030). Recipients were dichotomized according to the median value of donor serum Klotho level. There was a tendency for a higher eGFR at 12 months after transplantation in recipients receiving kidneys from donors with a higher Klotho level (51.0±18.0 vs. 61.2±16.5 ml/min/1.73m2, P = 0.059). When subgrouped into recipients with or without biopsy-proven acute rejection, 12-month eGFR remained higher in recipients receiving kidneys from donors with a higher serum Klotho level. Conclusion: Donor tissue expression of Klotho was correlated with early recovery of eGFR after deceased donor kidney transplantation. Donor serum Klotho level tended to be associated with recipients post-transplant 12-month eGFR. Donor Klotho expression might be a new predictor for deceased donor kidney transplantation outcomes. 배경: 클로토는 항노화 인자로 알려져 있으며, 신장의 원위세뇨관 세포에서 주로 발현된다. 여러 연구를 통해 클로토는 급성 신손상 동물 모델과 만성 신부전 환자에서 감소되는 것으로 알려져 있다. 클로토와 만성 신부전에 대한 많은 연구가 있으나, 신장 이식과의 연관성에 대한 연구는 많지 않다. 본 연구의 목적은 뇌사자 신장 이식에서 공여자의 혈액과 신장 조직에서 클로토 발현을 측정하여, 클로토 발현 정도와 신장 이식 결과의 연관성을 살펴보는 것이다. 방법: 본 연구는 2015년 3월부터 2017년 10월까지 뇌사 공여자 신장 이식을 받은 60명의 환자를 대상으로 하였다. 혈청의 클로토 농도는 효소면역측정법으로 측정하였고, 신장 조직의 클로토 발현은 면역조직화학염색법으로 측정하였다. 이식편의 기능은 추정 사구체 여과율을 통하여 평가하였다. 결과: 대상 환자를 공여자의 신장 조직 클로토 발현 정도에 따라 두 군으로 나누어 분석하였다. 조직에서 클로토 발현이 높은 신장 이식편을 받은 환자가 이식 1주일 후 추정 사구체 여과율이 유의하게 높았다(47.5±21.9 vs. 63.9±28.2 ml/min/1.73m2, P = 0.030). 대상 환자를 공여자의 혈청 클로토 농도에 따라 두 군으로 나누었을 때, 혈청 클로토 농도가 높은 공여자에게 신장 이식을 받은 환자가 이식 12개월 후 추정 사구체 여과율이 높은 경향을 보였다(51.0±18.0 vs. 61.2±16.5 ml/min/1.73m2, P = 0.059). 대상 환자를 급성 거부 반응을 경험한 환자와 그렇지 않은 환자로 나누어 분석하였다. 급성 거부 반응 여부와 상관 없이 혈청 클로토 농도가 높은 공여자에게 신장 이식을 받은 환자가 이식 12개월 후 추정 사구체 여과율이 높았다. 결론: 본 연구를 통하여 뇌사자 신장 이식에서 공여자의 혈청 클로토 농도는 수혜자의 이식 12개월 후 추정 사구체 여과율과 관련되는 경향성을 확인하였다. 또한 공여자 신장 조직의 클로토 발현 정도는 이식 후 초기 신장 기능 회복과 유의한 관련성을 보였다. 뇌사자 신장 이식에서 공여자의 혈액과 신장 조직에서 클로토 발현은 이식편의 기능을 예측하는 인자로 고려해 볼 수 있다.

신장이식 환자에서 면역억제제 복약순응도와 입원과의 관련성

박효주 연세대학교 보건대학원 2021 국내석사

Objective Taking immunosuppressive drugs is essential to prevent rejection after organ transplantation. In this study, we attempt to calculate the drug adaptability of immunosuppressive drugs in patients who have undergone kidney transplantation through analysis of representative materials and analyze their association with hospitalization. The purpose of this study is to analyze drug prescribing and dosing behaviors of renal transplant patients and to analyze their association with adherence by drug compliance (PDC, Proportion of Days Covered). Methods This study used the National Health Insurance Corporation Specimen Cohort from the baseline of the study analysis from 2002 to 2008, except for 294 people who were prescribed immunosuppressive drugs after kidney transplantation in 2013. We analyzed 195 patients who had undergone kidney transplantation up to 2012 and were prescribed immunosuppressive drugs. The subjects of the study were defined when the kidney transplant code Z94.0 was included, based on the Korean standard classification of disease (KCD), which meets the criteria of the consumer price index of the clinical database. For immunosuppressive drug components (Tacrolimus, cyclosporine, mycophenolate sodium, mycophenolate mofetil, prednisoline, methylprednisolone, sirolimus, everolimus), PDC (drug compliance), age, sex, region, Using the chi-square test with income, medical insurance, CCI (charlson comorbidity index), year of diagnosis, and duration of hemodialysis as independent variables, the distribution and % of demographic characteristics were measured for each group to determine immunosuppressants. A time-dependent Cox proportional hazards model was performed on the association with hospitalization after transplantation based on the behavior prescribed and taken. The 5-year (2009-2013) study period was divided into 90-day units, and 20 sections of drug compliance (PDC) were calculated and analyzed. The drug compliance output was calculated as a percentage of the number of days that the section immunosuppressant was prescribed divided by the total number of days in the section. A Kaplan-Meier curve analysis was performed to estimate the hospitalization rate for the time to hospitalization based on medication compliance. All statistical analyzes used SAS software, version 9.4 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA). Results Of the 195 patients analyzed, 118 (60.51%) experienced hospitalization. As a result of analyzing the association with hospitalization associated with immunosuppressive drug compliance, the higher the PDC (drug compliance), the lower the risk of hospitalization, and in some cases, statistically significant results were obtained. The normal group with a PDC (drug compliance) of 50-90% had a 1.27-fold increased risk of hospitalization (HR = 1.27, 95% CI = 0.98-1.65) than the good group (PDC> 90%). The degree of this increased significantly in the group with poor medication compliance (PDC <50%), 1.47 times (HR = 1.47, 95% CI = 1.15-1.88) compared to the good group. As a result of analyzing the hospitalization risk ratio of PDC (drug compliance) by group according to three Kidney related illness, Various infection or inflammation, Other complications or chronic illness, the lower the medication compliance, the more hospitalized the kidney disease related hospitalization. Hazard ratio tended to be higher. Of these, the hospitalization risk ratio was 1.83 times higher in the group with poor drug adaptation than in the group with good drug adaptation, which was statistically significant (HR = 1.83, 95% CI = 1.06-3.14). Regarding the risk ratio of hospitalization due to other complications and chronic diseases, the risk ratio of hospitalization tended to increase as the medication compliance became worse than in the group with good medication compliance, which was statistically significant in the poor medication group. (HR = 1.44, 95% CI = 1.01-2.06).Analysis of the risk ratios for subpopulation hospitalization in kidney transplant patients resulted in some statistically significant results. A subgroup that showed some statistical significance and results consistent with research objectives were kidney transplant patients living in large cities, and a population with a CCI of 5 or higher underwent kidney transplant surgery in 2012. It is a patient population. In this population, poorer immunosuppressive medication compliance tended to increase the risk of hospitalization, with most statistically significant results. Conclusion Efforts are needed to improve drug adaptability. Raising awareness and the role of medical staff to take medicine are important, and it is necessary to prepare institutional equipment for that purpose. Medication compliance is not only a clinical therapeutic effect, but also medical use such as hospitalization and medical expenses later. Can also be affected. Lower immunosuppressive medication compliance in kidney transplant patients increased the risk of hospitalization compared to patients with higher medication compliance. Recognizing that drug adaptability can also affect medical and medical costs, it should have a positive impact on clinical efficacy and overall health care, not only in transplant patients, but also in population drug treatment. More research must be done so that it can be done. 연구목적 장기 이식 후 거부반응을 예방하기 위하여 면역억제제 복용은 필수적이다. 이 연구는 대표성을 갖는 자료 분석을 통해 신장이식을 받은 환자를 대상으로 면역억제제에 대한 약물순응도를 산출하여 그에 따른 입원과의 관련성을 분석하고자 한다. 신장이식 환자의 약물 처방 및 복용 이행행태를 분석하고 약물순응도(Proportion of Days Covered, PDC)와 입원과의 관련성을 분석하는 것을 목적으로 한다. 연구대상 및 방법 이 연구는 국민건강보험공단 표본코호트를 이용하였고, 연구 분석의 baseline에서 2002-2008년, 2013년에 신장이식 후 면역억제제를 처방 받은 사람 294명을 제외하고 2009년부터 2012년까지 신장이식을 새로 받고 면역억제제를 처방받은 환자 195명을 대상으로 분석하였다. 연구 대상은 진료 Database의 상병 기준에 해당하는 국제표준질병사인분류 (Korean standard classification of disease, KCD)에 의거하여 신장이식 코드인 Z94.0을 포함하는 경우로 정의하였다. 약물순응도를 구하기 위하여 면역억제제 성분(Tacrolimus, cyclosporine, mycophenolate sodium, mycophenolate mofetil, prednisoline, methylprednisolone, sirolimus, everolimus)의 의약품을 대상으로 하여 PDC(약물순응도), age, sex, region, income, medical insurance, CCI(charlson comorbidity index), year of diagnosis, duration of hemodialysis를 독립변수로 카이제곱 검정을 통해 인구학적 특성의 분포와 %를 그룹마다 측정했으며 면역억제제를 처방 받아 복용하는 행태에 따라 이식 후 입원과의 연관성에 대하여 time-dependent Cox proportional hazards model을 시행하였다. 5년(2009~2013)의 연구 기간을 90일 단위로 나누어 20개 구간의 약물순응도(PDC)를 구하여 분석하였다. 약물순응도 산출은 구간별 면역억제제를 처방 받은 일수를 구간별 총 일수로 나눈 값을 백분율로 하여 계산하였다. 복약순응도에 따라, 입원 발생까지의 시간을 대상으로 입원율을 추정하기 위해 Kaplan-Meier curve analysis를 시행하였다. 모든 통계학적 분석은 SAS software, version 9.4 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA)를 사용하였다. 연구결과 전체 분석 대상 195명 중 118명(60.51%)이 입원을 경험하였다. 면역억제제 복약순응도와 입원과의 관련성을 분석한 결과 PDC(약물순응도)가 높을수록 입원 위험을 낮출 수 있으며 일부에서 통계적으로 유의한 결과를 얻었다. PDC(약물순응도)가 50~90%인 보통인 그룹에서는 양호그룹(PDC>90%)보다 입원할 위험이 1.27배 증가(HR=1.27, 95% CI=0.98-1.65)하고, 그 정도는 복약순응도가 나쁜 그룹(PDC<50%)에서 양호그룹 대비 1.47배(HR=1.47, 95% CI=1.15-1.88)로 더 크게 증가하였다. 입원 시 주상병명 3가지인 Kidney related illness, Various infection or inflammation, Other complications or chronic illness에 따라 PDC(약물순응도) 그룹별 입원 위험비를 분석한 결과, 신장 질환 관련 입원에서는 복약순응도가 낮을수록 입원 위험비가 높아지는 경향을 보였다. 이 중 약물순응도가 좋은 그룹 대비 나쁜 그룹에서 입원 위험비가 1.83배 높았고 이는 통계적으로 유의하였다(HR=1.83, 95% CI=1.06-3.14). 다른 합병증이나 만성 질환에 의한 입원 위험비에 대해서는, 복약순응도가 좋은 그룹 대비하여 복약순응도가 나빠질수록 입원 위험비가 증가하는 경향이 있었고, 이는 나쁜 그룹에서 통계적으로 유의하였다(HR=1.44, 95% CI=1.01-2.06). 신장이식 환자의 하위집단 입원 위험비에 대해서 분석한 결과 일부에서 통계적으로 유의한 결과가 도출되었다. 일부 통계적 유의성과 연구목적에 부합하는 결과를 나타낸 하위그룹은 대도시에 사는 신장이식 환자, 동반상병지수가 5이상인 집단, 그리고 2012년에 신장이식 수술을 받은 환자 집단이다. 해당 집단에서는 면역억제제 복약순응도가 나쁠수록 입원 위험비가 높아지는 경향을 나타냈고, 통계적으로 대부분이 유의한 결과를 보였다. 결론 약물순응도 향상을 위한 노력이 필요하다. 약물 복용에 대한 의식 개선과 의료진의 역할이 중요하고 이를 위한 제도적 장치 마련이 필요하다 복약순응도는 임상적인 치료효과뿐 아니라 이후 입원 등의 의료이용과 의료비에도 영향을 미칠 수 있다. 신장이식 환자에서 면역억제제 복약순응도가 낮을수록 높은 복약순응도를 가진 환자 대비하여, 입원할 위험이 증가하였다. 의료이용 및 의료비에도 약물 순응도가 영향을 미칠 수 있음을 인지하고 이식 환자에서뿐만 아니라 인구 집단에서 약물 치료에 있어서 임상적인 효과와 더 나아가 보건의료 전반에 긍정적인 영향을 미칠 수 있도록 더욱 더 많은 연구가 진행되어야 할 것이다.

신장 이식 이후 Anti-thymocyte globulin(ATG) 사용에 따른 장기 성적 비교 : Marginal Structural Model을 이용한 인과성 추론 분석

조윤영 연세대학교 보건대학원 2023 국내석사

The incidence of chronic renal failure has been steadily increasing, leading more end-stage renal disease patients to choose kidney transplantation as an alternative therapy, which improves their quality of life. Recent advancements in medical technology and immunosuppressive agents have improved the survival rate of transplanted kidney grafts. However, the occurrence of rejection remains a significant risk factor that affects the survival of kidney grafts, leading to extensive research on prevention and treatment methods for rejection. Anti-thymocyte globulin (ATG) is known to have a higher success rate compared to other treatment methods, but there is limited evidence-based research on its efficacy. To examine the outcomes of kidney transplantation according to the use of ATG, we utilized a cohort dataset collected by Korean Organ Transplantation Registry (KOTRY) from May 2014 to December 2021, which included adult patients who underwent kidney transplantation. Among the subjects, we focused on patients who experienced rejection at least once during the follow-up period and excluded those with missing follow-up data or graft loss prior to rejection. A total of 1,487 patients were included in the analysis to assess the function of the kidney graft. We performed the Student t-test, Mann-Whitney test, and chi-square test to determine if there were significant differences between the two groups based on the use of ATG. The group treated with ATG showed higher levels of creatinine(mg/dl) at the time of discharge and a higher distribution of severe rejection in the first episode, demonstrating statistical significance. Cox proportional hazard regression was used to calculate the hazard ratios (HRs) of covariates influencing the function of kidney graft. Kaplan-Meier tests were conducted to estimate the graft loss rate, and the log-rank test was performed to compare the significant differences between the two groups. To control for confounding factors such as time-dependent covariates including infections and major cardiovascular diseases, inverse probability treatment weighting (IPTW) and inverse probability censoring weighting (IPCW) were applied to estimate the cumulative weights at each time point using a logistic regression model. We also compared the results with those obtained from the simple Cox proportional hazard model and the time-dependent Cox model. All data analyses were conducted with a significance level of 0.05, using Stata ver.16 and R ver.4.2.2. Analyzing the data using the Cox proportional hazard model with fixed baseline covariates showed that the risk of graft loss was significantly higher in the group treated with ATG compared to the untreated group [HR 2.531 (95% CI 1.499-4.273)]. When analyzing the data using the time-dependent Cox model, which adjusted for time-dependent covariates, the ATG group showed a higher proportional risk of graft loss [HR 2.720 (95% CI 1.200-4.193)]. These findings indicate that ATG usage is a significant factor affecting the outcomes of kidney transplantation. However, when analyzing the results using the Marginal structural model (MSM), which adjusted for confounding factors such as the severity of rejection, infections requiring hospitalization, and major cardiovascular diseases, the ATG group did not show a significant impact on the outcomes of kidney transplantation [HR 0.775 (95% CI 0.224-2.677)]. Adjusting for time-dependent covariates in the analysis resulted in a decrease in the proportional hazard ratio compared to the analysis with fixed time effects. The results of the MSM analysis, controlling for time-dependent covariates, differed from those of the simple Cox proportional hazard model and the time-dependent Cox model. This suggests that the previously observed tendency of increased risk of graft loss associated with ATG usage may be attributed to inadequate control of time-dependent covariates, indicating the need for further confirmatory research. 최근 만성 신부전의 발병률이 꾸준히 늘어나고 있으며 삶의 질을 높여주는 등의 이유로 말기 신부전 환자 들이 대체요법으로 신장 이식을 선택하는 환자 수가 꾸준히 늘어나고 있다. 최근 의료 기술의 발달과 면역억제제의 발달로 이식 신장의 생존율이 높아졌다. 그러나 이식 후 거부 반응의 발생은 여전히 이식 신장 생존율에 중요한 영향을 미치는 위험 인자로 거부 반응의 예방 및 치료 방법에 관한 연구가 많이 진행되고 있다. 거부반응 치료 방법 중 하나인 Anti-thymocyte globulin(ATG)는 다른 치료 방법에 비해 성공률이 높다고 알려져 있으나 근거 기반의 연구 결과가 많지 않다. ATG 사용 여부에 따른 이식 신장의 성적을 확인하기 위해 한국장기이식연구단의 2014년 5월부터 2021년 12월까지 신장 이식 수술을 받은 성인을 대상으로 수집된 코호트 자료를 사용하였다. 대상자 중 추적 기간 동안 한 번이라도 거부반응이 있었던 환자를 대상으로 하였으며 추적 자료가 없거나 거부반응 이전에 이식 신장이 소실 된 대상자를 제외한 1,487명에 대해 이식 신장의 기능을 확인하였다. Student t-test, Mann Whitney test 및 카이제곱 검정을 통해 ATG의 사용 여부에 따른 두 군의 유의한 차이가 있는지 확인하였다. ATG를 사용한 군에서 퇴원 당시 Creatinine(mg/dl) 검사 수치가 높았으며 첫 번째 거부반응에서 정도가 심한 단계의 분포가 더 높은 것으로 나타났으며 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. Cox proportional hazard regression을 통해 이식 신장의 기능에 영향을 미치는 공변량들의 비례 위험비를 확인하였다. Kaplan-Meier test를 통해 이식 신장 소실률을 계산하고 Log rank test로 두 군의 유의한 차이가 있는지 비교하였다. 시간-의존적 공변량인 감염, 심혈관질환 등의 교란 요인들의 통제를 위해 로지스틱 회귀 모형을 이용한 노출 역확률 가중치(inverse probability treatment weight, IPTW)와 중도절단 역확률 가중치(inverse probability censoring weight, IPCW)를 산출하여 시점별로 누적된 가중치를 적용한 구조주변 콕스모형(Marginal Structural Cox model)을 적용하였다. 이 결과를 단순 콕스비례위험모형과 시간-의존 콕스 모형을 적용했을 때의 결과와도 비교하였다. 모든 자료 분석은 유의수준 0.05에서 검정하였고, 자료 분석은 Stata ver.16과 R ver.4.2.2 프로그램을 사용하였다. 시간이 고정된 베이스라인 공변량들을 보정한 Cox proportional hazard model로 분석한 결과 ATG를 치료제로 사용한 경우, 사용하지 않은 군 대비 이식 신장 소실 위험이 유의하게 높은 결과를 보였다[HR 2.531 (95% CI 1.499-4.273)]. 시간 의존적 공변량들을 보정하여 각 시점마다의 비례 위험비로 가중 평균을 계산하여 Time-dependent Cox model로 분석한 결과 ATG를 사용한 군에서 더 높은 이식 신장 소실 발생 비례 위험비[HR 2.720(95% CI 1.200-4.193)]를 보이는 것으로 나타났으며 유의미한 인자임을 확인했다. ATG에 따른 이식 신장의 성적을 시간 의존적 공변량인 거부 반응의 정도, 입원을 필요로 하는 감염 그리고 주요 심혈관질환의 교란 요인 들을 보정하여 분석한 Marginal structural model의 결과를 보면 ATG의 사용 여부가 이식 신장 성적에 유의한 영향을 주지 않는 결과를 보였다[HR 0.775 (95% CI 0.224-2.677)]. 시간을 고정하여 분석한 결과에 비해 시간 의존적 공변량을 보정하여 분석하면 비례 위험비가 감소하는 것을 확인하였다. ATG 사용 여부에 따른 이식 신장의 성적을 평가할 때 시간 의존적 공변량을 통제하여 분석한 MSM의 결과는 단순 콕스비례위험모형과 시간-의존 콕스 모형에서와는 다른 결과를 보였고, 이전 분석 결과에서 보인 ATG 사용이 신장 이식 소실 위험을 높이는 경향은 시간-의존적인 공변량들에 대한 통제가 제대로 이루어지지 않아서였던 것으로 사료되어, 추후 확증적 연구가 필요하다고 볼 수 있다.

Metabolomic profiling for the identification of potential biomarkers of acute cellular rejection in kidney transplant recipients : 신장 이식 수여자에서 급성 세포성 거부반응에 대한 잠재적 바이오마커 발굴을 위한 대사체 프로파일링

김선영 경북대학교 대학원 2018 국내석사

Kidney transplantation is an optimal treatment for end-stage renal disease. However, allograft rejection still remains one of major concerns after kidney transplantation. Especially, acute cellular rejection (ACR) which generally can occur within three months is one of common complications after kidney transplantation and may lead to graft loss or permanent impairment of kidney function. Because of this risk, the accurate diagnosis of ACR is important. Current ACR diagnosis methods using needle biopsy and serum creatinine test have limitations including invasiveness, inconvenience and sampling error. Therefore, a noninvasive, convenient diagnosis method is needed to accurately screen for ACR. The purpose of this study was to identify potential biomarkers for the prediction of ACR in kidney transplant recipients using untargeted metabolomic profiling. Urine samples were collected from kidney transplant recipients with non-rejection (NR) and ACR episodes. Urinary metabolites were analyzed using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). LC-MS data were processed to detect, align and normalize spectral features by R program. Multivariate statistical analysis was performed to discriminate the difference in urinary metabolites between two groups. Principal component analysis score plot showed the clustering of pooled QC samples. Orthogonal partial least squares-discriminant analysis (OPLS-DA) score plot displayed a clear separation between NR and ACR groups. From the OPLS-DA model, we observed the 523 spectral features based on the criteria with variable importance in the projection value ≥ 1.0 and analyzed them using metabolite databases to identify putative metabolites. Five metabolites were verified as potential biomarkers through the comparison of MS/MS spectra between the identified metabolites and the corresponding authentic compound. Pathway analyses showed that these potential biomarkers were associated with arginine and proline metabolism (guanidoacetic acid, 4-guanidinobutanoic acid), histidine metabolism (methylimidazoleacetic acid), tyrosine metabolism (dopamine) and purine metabolism (xanthine). These results suggest the feasibility of LC-MS/MS-based untargeted metabolomic profiling to identify and characterize potential biomarkers of ACR in kidney transplant recipients. 신장 이식은 말기 신부전 치료를 위한 최적의 방법이다. 그러나 동종 이식 거부반응은 여전히 신장이식 후 중요한 문제점 중 하나이다. 특히, 일반적으로 신장이식 후 3개월 이내에 발생할 수 있는 급성 세포성 거부반응은 이식 손실이나 영구적인 신장 기능 상실을 일으킬 수 있는 신장 이식 후의 치명적인 이상반응이다. 이런 위험성 때문에 급성 세포성 거부반응을 정확하게 진단하는 것이 중요하다. 급성 세포성 거부반응의 진단 방법으로 사용되는 바늘생검 또는 혈청 크레아티닌 측정법은 침습적, 불편감, 그리고 시료 채취의 오차가 발생할 수 있는 한계점을 가진다. 이러한 이유로 급성 세포성 거부반응을 정확하게 진단하기 위한 비침습적이고 편리한 방법이 필요하다. 본 연구는 신장 이식 수여자에서 급성 세포성 거부반응을 예측하기 위하여 비표적 대사체학 프로파일링을 통해 잠재적인 바이오마커를 발굴하고자 한다. 신장이식 후 거부반응이 나타나지 않는 수여자와 급성 세포성 거부반응을 나타내는 수여자로부터 얻은 뇨 시료를 액체 크로마토그래피 이단계 질량분석법을 이용하여 분석하였다. 분석된 데이터의 검출, 조정, 표준화를 위해 R 프로그램을 사용하였다. 두 그룹 사이의 뇨 대사체 변화가 있는지 판별하기 위해 다변량 통계 분석을 수행하였다. 주성분분석의 점수 그림에서 혼합 품질 관리 샘플이 밀집하여 분포하는 것을 확인하였다. 직교부분최소자승-판별분석의 점수 그림에서 급성 세포성 거부반응이 있는 그룹과 거부반응이 없는 그룹이 분명하게 분리되는 것을 확인하였다. 직교부분최소자승-판별분석 모델에서 투영시 변수 중요도 값이 1 이상인 523개의 스펙트럼 특징들을 관찰하였으며, 이들의 추정 대사체를 확인하기 위해 대사체 데이터베이스를 사용해 분석하였다. 시료와 표준 화합물의 질량 분석 스펙트럼들을 비교하여 잠재적인 바이오마커로 다섯 개의 대사체를 선별하였다. 선별된 대사체들은 아르기닌과 프롤린 대사 (글리코시아민, 4-구아니디노부티릭 산), 히스티딘 대사 (메틸이미다졸아세트산), 티로신 대사 (도파민) 그리고 퓨린 대사 (크산틴) 와 관련이 있음을 확인하였다. 종합하면, 본 연구를 통해 비표적 대사체학 프로파일링으로 급성 세포성 거부반응과 관련된 잠재적인 바이오마커를 발굴하였고, 더 나아가 신장이식 수여자의 대사과정에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있음을 확인하였다.

(The) clinical relevance of cell-free mitochondrial DNA during the early postoperative period in kidney transplant recipients

김기표 경희대학교 대학원 2018 국내박사

Background. Various causes such as acute rejection, delayed graft function and drug toxicity cause graft dysfunction during early post-transplant period and contribute to renal outcome in kidney transplant recipients. However, there is currently no adequate biomarker to detect graft injury and predict renal prognosis early after transplantation. Recently, urinary mitochondrial DNA level has been reported to have a predictive value for renal outcome in AKI patient. This study aimed to evaluate whether cell free mtDNA level during the early postoperative period has a predictive value for subsequent graft function and renal prognosis, and whether it is an indicator that reflects current graft injury and histopathologic findings in graft biopsy performed together. Methods. From January 2011 to February 2015, urine and plasma samples from 85 patients who underwent graft biopsy at an average of 17 days after transplantation were collected, and cell free nuclear and mitochondrial DNA levels were measured by quantitative polymerase chain reaction targeting human lipoprotein lipase gene (LPL) and human NADH1 dehydrogenase subunit 1 gene (ND1). We analyzed the associations between cell free mtDNA level at baseline and the changes of renal function, later rejection, AKI episodes for 6 months after transplantation according to the pathologic findings in graft biopsy. Results. Urinary mtDNA levels were significantly correlated with 2 month eGFR and ΔeGFR in patients with normal pathology (P=0.011) and 4 month eGFR and ΔeGFR in patients with stable graft function (eGFR > 60mL/min/1.73m2) (P=0.006). Urinary mtDNA levels were significantly higher in patients with acute rejection in early postoperative graft biopsy than in those with normal pathology (P=0.005) and higher in patients with newly diagnosed AKI within 6 months after transplantation than those without AKI (P=0.024). Urinary cell free mtDNA levels were higher in subjects with delayed graft function (DGF) and slow graft function (SGF) than in those with immediate graft function (IGF) (P <0.001 and P=0.002, respectively) and higher in deceased donor transplantation than in living donor transplantation (P <0.005). Conclusion. Urinary cell-free mtDNA levels during the early postoperative period are associated with the early post-transplant graft function, newly diagnosed AKI, acute rejection in graft biopsy and delayed graft function in kidney transplant recipients. 배경 : 신이식 초기에 다양한 원인들이 이식 신 손상을 유발하며 이식신의 예후에 영향을 미친다 . 그러나 현재까지 이식 초기에 이식신의 손상을 감지하 고 예후를 예측하는 적절한 생체지표가 없는 상태이다 . 최근 소변 세포 외 미 토콘드리아 DNA 는 급성 신 손상 환자에서 신장예후 에 대해 예측 적 가치가 있다고 보고되고 있다 . 본 연구는 신이식 초기에 세포 외 미토콘드리아 DNA 가 이후의 이식 신 기능과 예후에 대해 예측적 가치가 있는지 그리고 현재 신장 손상 정도 및 함께 시행된 조직검사상의 조직학적 소견을 반영하는 지표인지 평가하는 것을 목표로 하였다 방법 : 2011 년 1 월부터 2015 년 2 월까지 신이식 후 평균 17 일 에 이식 신 조직검사를 받은 85 명의 환자에서 소변과 혈장 샘플이 수집하였 으며 지단백 리파아제 ( LPL), NADH1 탈 수소효소 서브유닛 1 ( 유전자 에 대한 정 량적 중합효소 연쇄반응을 통하여 세포 외 핵 DNA 와 미토콘드리아 DNA 가 측정하 었다 본 연구는 조직검사 소견에 따라 정량한 세포 외 미토콘드리아 DNA 수치와 이식 후 6 개월 간의 eGFR 의 변화 , 거부반응 및 급성 신 손상 과의 연관성을 이식 초기 조직검사 소견에 나누어 분석하였다 결과 : 소변 세포 외 미토콘드리아 DNA 양은 정상 조직소견을 보인 환자에 서는 이식 후 2 개월째의 eGFR 및 ΔeGFR 과 유의한 상관관계를 보였으며 (P= 안정적인 신기능 (eGFR 60mL/min/1.73m2) 을 보였던 환자들에서는 이식 후 4 개월째의 eGFR 및 ΔeGFR 과 유의한 상관관계를 보 였다 (P=0.006). 또한 소변 세포 외 미토콘드리아 DNA 는 이식 후 초기 이 식 신 조직검사상 급성 거부반응을 보인 환자에서 정상 소견을 보인 환자보 다 유의하게 높게 측정되었 으며 (P= 0.005), 이식 후 6 개월 내 새로 진단된 급성 신 손상 이 있던 환자에서 급성 신손상이 없었던 환자에 비해 유의하게 높았다 . 소변 세포 외 미토콘드리아 DNA 양은 지연된 이식 신기능 (delayed graft function) 및 느린 이신 신 기능 (slow graft 을 보인 환자에서 즉각적인 이식신기능 (immediate graft function) 을 보인 환 자보다 유의하게 높게 측정되었으며 (P <0.001 P=0.002), 생체 공여자 이 식보다 뇌사 공여자 이식에서 유의하게 높았다 (P< 결론 : 신이식 환자에서 이식 초기 소변 세포 외 미토콘드리아 DNA 는 이식 후 초기 신기능 , 새로 진단된 급성 신 손상 , 지연된 이식 신 기능 조직검사 상 금성거부반응과 관련을 보였다

Urinary cytokines and chemokines as potential biomarkers of predicting acute rejection in living donor kidney transplantation

김민정 성균관대학교 일반대학원 2019 국내석사

Background/Aims: Although kidney biopsy has been regarded as the gold standard for diagnosing acute kidney injury, it has several limitations for predicting renal outcome. Recent studies have shown that some cytokines and chemokines may reflect changes in intrarenal immunologic micromilieu and have potential as non-invasive diagnostic markers that detect early injury after kidney transplantation. In this study, the diagnostic value of urinary cytokines and chemokines after living donor kidney transplantation as prognostic markers of early renal outcome was investigated. Methods: This prospective study included 77 patients who were followed up for at least 5 years after living donor kidney transplantation (KT). Patients were divided into either the control group (n=42) or the acute rejection group (AR, n=35). Serum and urine samples were serially collected at the following time points; during transplantation, 8 hours, 24 hours, 72 hours, 1 week, 3 months, and 1 year after transplantation. Cytokines and chemokines including regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES), fractalkine, interleukin (IL)-10, IL-4, IL-6, monocyte chemoattractant protein (MCP)-1, tumor necrosis factor (TNF)-α, and vascular endothelial growth factor (VEGF) were measured. Infiltration of intrarenal leukocytes and T cells, as well as B cells, was analyzed with immunohistochemistry followed by tissueFAXS. Results: Urinary MCP-1 (P < 0.05) at 1 week after KT was higher in all AR group. Post-KT 1 week urinary fractalkine, TNF-α, RANTES, MCP-1, and IL-6 were significantly higher in the AR group who experienced AR within 3 months compared to the control group. Protocol biopsy results showed that the infiltration of total leukocytes and T cells were significantly increased in renal allograft of the AR group compared to the control group. Postoperative urinary fractalkine, IL-4, and IL-10 showed significant correlation with intrarenal leukocytes infiltration. Conclusions: Urinary fractalkine, TNF-α, RANTES, MCP-1, and IL-6 at 1week after KT may be used as noninvasive diagnostic tools for predicting early AR in living donor KT patients.