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한국인 제2형 당뇨병 환자의 골격근에서 인슐린 신호전달체계의 결함
최준혁,이관우,김효정,이동훈,이종우,김정은,엄현채,김경미,최성이,정윤석,김현만 대한내분비학회 2002 Endocrinology and metabolism Vol.17 No.5
연구배경: 제2형 당뇨병에서 나타나는 인슐린 저항성은 간, 지방, 근육 같은 말초조직에서 인슐린의 작용이 떨어지는 것을 말한다. 제2형 당뇨병의 발생기전에 인슐린 저항성과 인슐린 분비능 저하가 같이 관여함은 잘 알려진 사실이다. 인슐린의 세포내에서의 저항성을 규명하기 위한 인슐린의 세포내 신호전달체계에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며 몇몇 연구에서 인슐린 저항성을 가진 골격근육에서 IRS와 관련된 PI3-kinase의 활성감소와 Akt kinase의 활성감소를 보고하고 있으나 아직까지 명확하게 그 기작이 설명되어지지 않고 있다. 본 연구에서는 정상성인, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 경구당부하검사 및 인슐린 클램프검사를 시행하고 인슐린 클램프 검사시 대상인의 근육을 채취하여 인슐린 신호전달 체계(IR-β, IRS, Akt(PKB, Rac) kinase, GSK-3)를 연구하였다. 방법: 연구대상자는 한국인으로서 경구당부하검사상 정상인 및 당뇨병 환자 각각 11명, 9명을 대상으로 하였으며, 정상인은 건강인으로 과거력상 당대사에 영향을 줄 질환이 없고, 현재 당대사에 영향을 줄 약물 복용 및 다른 소견이 없는 경구당부하검사상 정성 내당능을 보이는 대상자로 하였다. 당뇨병환자는 모두 제2형 당뇨병 환자로 이환기간이 만 5년 이내인 경우로 하고, 인슐린으로 치료하는 대상자는 제외하도록 하였다. 대상자의 연령, 체질량지수, 체지방량, 공복시 총콜레스테롤, 중성지방, 고밀도지단백 콜레스테롤 및 HbA1c, 인슐린, C-peptide를 측정하였고, "HOMA model"을 이용하여 베타세포의 기능와 인슐린저항성 정도를 평가하였다. 정상혈당클램프 검사(euhlycemic hyperinsulinemic clamp test)를 시행하고 인슐린 투입 전과 인슐린 투입 30분후, 두차례에 걸쳐 대퇴부 근육생검을 실시한후 western 법으로 IR-β, IRS, Akt kinase, GSK-3의 인산화량을 측정하였다. 결과: 정상인 11명과 당뇨병 환자 9명을 대상으로 하였으며 대상자의 평균 연령, 평균 체질량지수, 체지방량, 허리/엉덩이 둘레의 비(waist hip ratio; WHR)는 두 군간에 차이가 없었다. 평균 공복혈당은 정상군 98.0±0.3㎎/dL, 당뇨병군 208.1±16.5㎎/dL(p<0.05), HbA1c는 정상군 5.4±0.5%, 당뇨병군 9.2±0.6%(p<0.05)였다. "HOMA model"을 이용한 베타세포의 기능과 인슐린저항성은 정상군 56.4±8.5%, 1.4±0.2, 당뇨병군 72.2±52.3%(p<0.01), 10.2±6.3(p<0.01)였으며 정상혈당클램프 검사상 포도당 이용률은 정상군 8.2±0.6㎎/㎏/min, 당뇨병군 3.7±1.1㎎/㎏/min(p<0.01)로 정상군과 당뇨병군간에 유의한 차이를 나타내었다. Western blot법으로 IR-β, IRS, Akt kinase, GSK-3의 인산화량을 인슐린 투입전과 인슐린 투입 30분후 측정하였을 때 IR-β에서는 정상군이 103.9±2.3에서 241.3±18.6, 당뇨군이 108.9±2.2에서 198.7±6.3으로 증가하였다(p=NS). 이는 인슐린 투입후 당뇨병군이 정상군과 비교하여 인산화량의 증가정도가 통계적인 차이가 없었다. IRS에서는 정상군이 111.6±7.3에서 295.6±17.2, 당뇨군이 114.5±6.1에서 222.0±23.2로 증가하였으며(p<0.05), 인슐린 투입후 당뇨병군이 정상군과 비교하여 인산화량의 증가정도가 약 24% 감소하였다. Akt kinase에서는 103.4±6.0에서 416.8±29.5로 증가하였으며(p<0.01), 인슐린 투입후 당뇨병군이 정상군과 비교하여 인산화량의 증가정도가 약 43% 감소하였다. GSK-3에서는 정상군이 107.7±6.7에서 595.7±28.1, 당뇨군이 104.3±4.8에서 443.3±12.9로 증가하였으며(p<0.01), 인슐린 투입후 당뇨병군이 정상군과 비교하여 인산화량의 증가정도가 약 25% 감소하였다. 결론: 제2형 당뇨병 환자에서 정상인과 비교하여 인슐린 자극후 IR-β는 인산화량의 증가정도가 큰 차이가 없었으나, IRS, Akt kinase, GSK-3에서는 인산화량의 증가 정도가 감소되는 것으로 보아 상위 인슐린 신호전단체계부터 결함이 있는 것으로 생각된다. Background: The glucose uptake rate is the limiting step in glucose utilization and storage. The failure of insulin to stimulate glucose uptake in muscle appears to be a primary defect of insulin resistance. This study was undertaken to examine the effect of physiological hyperinsulinemia on the phosphorylation of the insulin receptor (IR-β), insulin receptor substrate (IRS), Akt kinase and GSK-3 in isolated skeletal muscle, in people with type 2 diabetes(n=9) and control subjects(n=11). Methods: 75g OGTT and euglycemic hyperinsulinemic clamp test were done. And vastus lateralis muscle was obtained before and 30 min into the euglycemic clamp. Western blots were performed for tyrosine phosphroylation of insulin receptor substrate (IRS) and phosphorylation of the insulin receptor(IR-β), Akt and GSK-3. Result: There were no statistical differences in the mean age, BMI and body fat between the control subjects and diabetic patients. The fasting blood sugar and HbA_1c in controls and diabetic patients were 98.0±0.3 and 208.1±16.5ng/dl, and 5.4±0.5 and 9.2±0.6%, and 1.4±0.2 in the control subjects, and 72.2±52.3%(p<0.01) and 10.2±6.3(p<0.01) in the diabetic patients, respectively. The insulin resistance from the euglycemic hyperinsulinemic clamp test were 8.2±0.6㎎/㎏/min and 3.7±1.1ng/㎏/min in the control subjects and in the diabetic patients, respectively(p<0.01). Compared with the normal controls, insulin-stimulated IR phosphorylation was no different to that in the diabetic patients. However, insulin-stimulated IRS phosphorylation, insulin-stimulated Akt phosphorylation and insulin-stimulated GSK-3 phosphorylation were reduced in the diabetic patients compared with the normal controls by 24, 43 and 25%, respectively(p<0.05). Conclusion: In Korean type 2 diabetic patients, the insulin resistance may be due to the impairment of the upstream insulin signal molecular network. Further studies will focus on determining whether these signaling defects are the cause of the development of insulin resistance, or secondary to the altered metabolic state, associated with type 2 diabetes mellitus (J Kor Soc Endocrinol 17:685∼697, 2002).
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