자궁경부암 환자에서 방사선치료 후에 발생한 직장출혈과 치료

전미선,강승희,길훈종,오영택,손정혜,정혜영,유희석,이광재,Chun Mison,Kang Seunghee,Kil Hoon-Jong,Oh Young-Taek,Sohn Jeong-Hye,Jung Hye-Young,Ryu Hee Suk,Lee Kwang-Jae 대한방사선종양학회 2002 Radiation Oncology Journal Vol.20 No.4

목적 : 자궁경부암의 경우 종양에 충분한 양의 방사선을 조사하기 위해서는 직장도 고선량의 방사선을 받게 된다. 이로 인해 직장염을 비롯한 만성부작용이 발생하며 직장 출혈 빈도를 $5\~30\%$ 보고하고 있다. 저자는 완치 목적의 방사선치료를 받은 자궁경부암 환자들을 대상으로 직장 출혈 빈도와 그와 관련된 위험인자들을 분석하고 치료 방법을 살펴보고자 한다. 대상 및 방법 : 1994년 9월과 1999년 12월 사이에 방사선 단독치료를 받은 213명의 자궁경부암 환자를 대상으로 하였다. 90명이 외부 방사선치료의 일부를 하루 2회씩 받았다(변형된 다분할 방사선치료). 자궁주위조직의 외부 방사선량은 총 $51\~59\;Gy$였고 근접방사선치료로 A점에 총 $28\~30\;Gy$ (4 Gy씩 7회 혹은 5 Gy씩 6회)를 조사하였다. 직장에 조사된 선량은 ICRU 38에서 정한 위치와, 모의촬영필름에서 바리움에 의해 구분되는 직장 앞쪽 벽의 한 점을 선정하여 계산하였다. 직장출혈의 정도는 LENT/SOMA에 따라 분류하였다. 추적관찰 기간은 $12\~86$개월(중앙값 39개월)이었다. 결과 : 27명$(12.7\%)$의 환자에서 직장출혈이 발생하였다(등급 2와 3:각각 16명과 2명, $8.5\%$). 이들 중에서 추적관찰 기간동안 질-직장루 또는 폐쇄로 진행된 경우는 없었다 발생시기는 대부분의 환자에서$(92.6\%)$ 치료 종료 후 2년 이내였다(중앙값 16개월). 단변량분석에서 위험인자로 icruCRBED (직장이 받은 총 생물학적 동등선량), 자궁주위조직의 방사선량, 및 병기였다. icruCRBED가 100 미만인 경우와 100 이상인 경우 $4.2\%$ 대 $19.7\%$, 자궁주위조직에 대한 조사선량 55 Gy 미만과 그 이상인 경우가 $5.1\%$ 대 $22.1\%$, 병기 II 이하인 경우와 III 이상인 경우가 $10.5\%$ 대 $31.8\%$였다. 다변량분석에서는 icruCREED 만이 유의하였다(0=0.0432). 등급 1 출혈은 자연적으로 소실되거나(3명) $1\~2$개월의 sucralfate 관장으로 멈추었다. 등급 2의 환자 6명은 $1\~2$개월 동안 sucralfate 관장으로 출혈의 빈도와 양이 줄어들었고 이 중 4명은 전기응고술을 추가로 시행하였다. 다른 9명은 전기응고술을 먼저 시행하였다(4명; sucralfate 관장 병행). 모두 $3\~10$개월 내에 정지되었다. 등급 3의 출혈은 잦은 전기응고술과 수혈을 요하였다. 결론 : 본 연구에서 중등도 이상의 직장출혈빈도가 $8.5\%$로 타 문헌에서 보고된 빈도와 유사한 결과였다. 직장에 조사된 총 생물학적 동등선량이 100 Gy 이상인 경우에 직장출혈이 유의하게 증가하므로, 치료계획시 생물학적 동등선량을 고려함으로써 휴유증 감소에 도움이 될 것으로 생각된다. 직장출혈이 발생한 환자에서 조기에 적극적으로 치료를 시행함으로써 출혈로 인한 불편함을 신속하게 해결하고 이로 인한 심리적 불안감을 해소할 수 있으며 나아가 삶의 질 향상에도 도움을 줄 수 있을 것으로 판단된다. Purpose : Radiotherapy is the main treatment modality for uterine cervix cancer. Since the rectum is in the radiation target volume, rectal bleeding is a common late side effect. This study evaluates the risk factors of radiation induced rectal bleeding and discusses its optimal management. Materials and Methods : total of 213 patients who completed external beam radiation therapy (EBRT) and intracavitary radiation (ICR) between September 1994 and December 1999 were included in this study. No patient had undergone concurrent chemo-radiotherapy. Ninety patients received radiotherapy according to a modified hyperfractionated schedule. A midline block was placed at a pelvic dose of between 30.6 Gy to 39.6 Gy. The total parametrial dose from the EBRT was 51 to 59 Gy depending on the extent of their disease. The Point A dose from the HDR brachytherapy was 28 Gy to 30 Gy $(4\;Gy\times7,\;or\;5\;Gy\times6)$. The rectal point dose was calculated either by the ICRU 38 guideline, or by anterior rectal wall point seen on radiographs, with barium contrast. Rectal bleeding was scored by the LENT/SOMA criteria. For the management of rectal bleeding, we opted for observation, sucralfate enema or coagulation based on the frequency or amount of bleeding. The median follow-up period was 39 months $(12\~86\;months)$. Results : The incidence of rectal bleeding was $12.7\%$ (27/213); graded as 1 in 9 patients, grade 2 in 16 and grade 3 in 2. The overall moderate and severe rectal complication rate was $8.5\%$. Most complications $(92.6\%)$ developed within 2 years following completion of radiotherapy (median 16 months). No patient progressed to rectal fistula or obstruction during the follow-up period. In the univariate analysis, three factors correlated with a high incidence of bleeding an icruCRBED greater than 100 Gy $(19.7\%\;vs.\;4.2\%)$, an EBRT dose to the parametrium over 55 Gy $(22.1\%\;vs.\;5.1\%)$ and higher stages of III and IV $(31.8\%\;vs.\;10.5\%)$. In the multivariate analysis, the icruCRBED was the only significant factor (p>0.0432). The total parametrial dose from the EBRT had borderline significance (p=0.0546). Grade 1 bleeding was controlled without further management (3 patients), or with sucralfate enema 1 to 2 months after treatment. For grade 2 bleeding, sucralfate enema for 1 to 2 months reduced the frequency or amount of bleeding but for residual bleeding, additional coagulation was peformed, where immediate cessation of bleeding was achieved (symptom duration of 3 to 10 months). Grade 3 bleeding lasted for 1 year even with multiple transfusions and coagulations. Conclusion : Moderate and several rectal bleeding occurred in $8.5\%$ of patients, which is comparable with other reports. The most significant risk factor for rectal bleeding was the accumulated dose to the rectum (icruCRBED), which corrected with consideration to biological equivalence. Prompt management of rectal bleeding, with a combination of sucralfate enema and coagulation, reduced the duration of the symptom, and minimized the anxiety/discomfort of patients.

쥐의 폐에서 방사선이 Nitric Oxide (NO), Nitric Oxide Synthase (NO) 및 TGF- $\beta$의 발현에 미치는 영향

오영택,박광주,길훈종,하만준,전미선,강승희,박성은,장세경,Oh Young-Taek,Park Kwang-Joo,Kil Hoon-Jong,Ha Mahn Joon,Chun Mison,Kang Seung-Hee,Park Seong-Eun,Chang Sei-Kyung 대한방사선종양학회 2000 Radiation Oncology Journal Vol.18 No.4

목적: 방사선폐렴에서 NO가 염증반응을 매개하는 물질로 보고되고 있는데, 이때 유도형의 Nitric Oxide Synthase 2(NOS2) 가 주로 Nitric Oxide (NO) 생성에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이 NOS2의 억제조절물질로 TGF-${\beta}$가 알려져 있으며, 최근에는 NO가 증가하면 TGF-${\beta}$의 활성이 증가하고 그에 따라 NOS2가 억제되어 NO의 생성이 억제되는 간섭기전(feedback mechanism)이 보고되어 있다. In vivo 동물모델에서 방사선조사 후에 NOS2 발현 및 NO 생성의 변화를 측정하고, 그에 따라 TGF-${\beta}$가 어떻게 변하는지를 관찰하고자 본 연구를 진행하였다. 대상 및 방법: Sprague-Bawler 쥐 60마리를 마취 후 5 Gy와 20 Gy의 방사선을 우측 폐에 조사하고 대조군은 위 조사를 시행하였다. 방사선조사 후 3일, 7일, 14일, 28일, 56일에 방사선 조사군(5 Gy, 20 Gy) 각 5마리와 대조군 2마리를 희생시키고, 희생시키기 전에 우측 페와 좌측 폐의 주기관지에서 각각 폐포 세척을 시행하여 폐포 세척액을 얻었다. 폐포 세척액에서 단백질과 세포 수를 측정한 후 원심 분리하여 상층액은 NO와 TGF-${\beta}$ 단백의 량을 측정하는데, 가라않은 페포 대식세포는 TGF-${\beta}$와 NOS2 mRNA의 RT-PCR을 위한 검체로 사용하였다. 결과: 방사선조사 후 5 Gy군에서는 NO띤 mRNA가 14일 째에 우측 폐에서 발현하였고, 28일 째에는 양족 폐에서, 56일 째에는 좌측 페에서 증가하였다. TGF-${\beta}$ mRNA는 계속 발현되었으나 28일 째에 발현이 감소하는 양상이었고 56일에는 좌측 폐에서 증가하였다. 페포세척액내의 NO는 28일 째 증가하였고, TGF-beta 단백의 양이 56일 째 좌측 폐에서 증가하였다. 20 Gy 군에서는 NOS2 mRNA는 5 Gy와 마찬가지로 14일주 째에 우측 페에서 발현하여 28일주 째에 양쪽 페에서 발현하고 56일 째에 양쪽 폐에서 강하게 발현하였다. TGF-${\beta}$ mRNA는 28일 째에 우측 폐에서 56일 째에 양측 폐에서 증가하였다. 폐포 세척액 내웨 NO의 양은 28일 째에 양쪽 폐에서 증가하였고, TGF-${\beta}$ 단백의 양은 우측 폐에서 28일 째 정점을 이루고, 56일 째에 좌측 폐에 비해 유의한 증가 양상을 보여주었다. 결론 : 방사선페렴의 동물모델에서 NO, NOS2 와 TGF-${\beta}$는 선량에 따라 약간의 차이가 있었지만 14일 째 우측 폐에서의 NOS2 mRNA의 발현을 시작으로 비교적 일관된 발현 양상을 보여 주었고 그에 따라 폐포세척액 내의 NO 및 TGF-${\beta}$ 단백의 양이 변하였다. 그러나 예상과는 달리 56일 째에는 NOS2와 TGF-${\beta}$가 모두 발현하여, 좀 더 많은 개체 수를 대상으로 장기간을 통해 발현 양상을 관찰할 필요성이 있으며, 이 연구를 바탕으로 NOS2 억제제를 사용하여 TGF-${\beta}$의 발현 양상에 어떤 변화가 오는지에 대한 연구가 필요하다고 평가되었다. Purpose :NOS2 induce NO Production and NO activate TGF-${\beta}$. The TGF-${\beta}$ is a inhibitor of NOS2. If this negative feedback mechanism operating in radiation pneumonitis model, NOS2 inhibitor may play a role in TGF-${\beta}$ suppression. We planned this study to evaluate the expression patterns of NO, NOS2 and TGF-${\beta}$ in vivo radiation pneumonitis model. Materials and Methods : Sixty sprague-Dawley rat were irradiated 5 Gy or 20 Gy. They were sacrificed 3, 7, 14, 28 and 56 days after irradiation. During sacrifice, we peformed broncho-alveolar lavage (BAL). The BAL fluids were centrifuged and supernatents were used for measure NO and TGF-${\beta}$, and the cells were used for RT-PCR. Results : After 5 Gy of radiation, NO in BAL fluid increased at 28 days in both lung and TGF-${\beta}$ in left lung at 56 days. NO increased in BAL fluid at 28 days in both lung after irradiation and TGF-${\beta}$ in right lung at 28-56 days after 20 Gy of radiation. After 5 Gy of radiation, NOS2 expression was increased in right lung at 14 days, in both lung at 28 days and in left lung at 56 days. TGF-${\beta}$ expression was reduced in both lung at 28 days and increased in left lung at 56 days. Conclusions :The Proposed feedback mechanism of NO, NOS2 and TGF-${\beta}$ was operated in vivo radiation pneumonitis model. At 56 days, however, NOS2 and TGF-${\beta}$ expressed concurrently in left lung after 5 Gy and in both lung after 20 Gy of radiation.

쥐의 폐에서 방사선이 Nitric Oxide (NO), Nitric Oxide Syntahse (NOS) 및 TGF-β의 발현에 미치는 영향

오영택(Oh Young-Taek),박광주(Kwang-Joo Park),길훈종(Hoon-Jong Kil),하만준(Mahn Joon Ha),전미선(Mison Chun),강승희(Seung-Hee Kang),박성은(Seong-Eun Park),장세경(Sei-Kyung Chang) 대한방사선종양학회 2000 Radiation Oncology Journal Vol.18 No.4

목적 : 방사선폐렴에서 NO가 염증반응을 매개하는 물질로 보고되고 있는데, 이때 유도형의 Nitric Oxide Synthase2 (NOS2)가 주로 Nitric Oxide (NO) 생성에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이 NOS2의 억제조절물질로 TGF-β가 알려져 있으며, 최근에는 NO가 증가하면 TGF-β의 활성이 증가하고 그에 따라 NOS2가 억제되어 NO의 생성이 억제되는 간섭기전(feedback mechanism)이 보고되어 있다. In vivo 동물모델에서 방사선조사 후에 NOS2 발현 및 NO 생성의 변화를 측정하고, 그에 따라 TGF-β가 어떻게 변하는지를 관찰하고자 본 연구를 진행하였다. 대상 및 방법 : Sprague-dawley 쥐 60마리를 마취 후 5 Gy와 20 Gy의 방사선을 우측 폐에 조사하고 대조군은 위 조사를 시행하였다. 방사선조사 후 3일, 7일, 14일, 28일, 56일에 방사선 조사군 (5 Gy, 20 Gy0 각 5마리와 대조군 2마리를 희생시키고, 희생시키기 전에 우측 폐와 좌측 폐의 주기관지에서 각각 폐포 세척을 시행하여 폐포 세척액을 얻었다. 폐포 세척액에서 단백질과 세포 수를 측정한 후 원심 분리하여 상층액은 NO와 TGF-β 단백의 양을 측정하는데, 가라앉은 폐포 대식세포는 TGF-β와 NOS2 mRNA의 RT-PCR을 위한 검체로 사용하였다. 결과 : 방사선조사 후 5 Gy군에서 NOS2 mRNA가 14일 째에 우측 폐에서 발견하였고, 28일 째에는 양쪽 폐에서, 56일 째에는 좌측 폐에서 증가하였다. TGF-β mRNA는 계속 발현되었으나 28일 째에 발현이 감소하는 양상이었고 56일에는 좌측 폐에서 증가하였다. 폐에서 증가하였다. 20 Gy 군에서는 NOS2 mRNA는 5 Gy와 마찬가지로 14일주 째에 우측 폐에서 발현하여 28일주째에 양쪽 폐에서 발현하고 56일 째에 양쪽 폐에서 강하게 발현하였다. TGF-β mRNA는 28일 째에 우측 폐에서 56일 째에 양측 폐에서 증가하였다. 폐포 세척액 내의 NO의 양은 28일 째에 양쪽 폐에서 증가하였고, TGF-β 단백의 양은 우측 폐에서 28일 째 정점을 이루고, 56일 째에 좌측 폐에 비해 유의한 증가 양상을 보여주었다. 결론 : 방사선폐렴의 동물모델에서 NO, NOS2와 TGF-β는 선량에 따라 약간의 차이가 있었지만 14일 째 우측 폐에서의 NOS2 mRNA의 발현을 시작으로 비교적 일관된 발현 양상을 보여 주었고 그에 따라 폐포세척액 내의 NO 및 TGF-β 단백의 양이 변하였다. 그러나, 예상과는 달리 56일 째에는 NOS2와 TGF-β가 모두 발현하여, 좀 더 많은 개체 수를 대상으로 장기간을 통해 발현 양상을 관찰할 필요성이 있으며, 이 연구를 바탕으로 NOS2 억제제를 사용하여 TGF-β의 발현 양상에 어떤 변화가 오는지에 대한 연구가 필요하다고 평가되었다. Purpose : NOS2 induce NO production and NO activate TGF-β. The TGF-β is a inhibitor of NOS2. If this negative feedback mechanism operation in radiation pneumonitis model, NOS2 inhibitor may play a role in TGF-β suppression. We planned this study to evaluate the expression patterns of NO, NOS2 and TGF-β in vivo radiation pneumonitis model. Materials and Methods : Sixty sprague-Dawley rat were irradiated 5 Gy or 20 Gy. They were sacrificed 3, 7. 14. 28 and 56 days after irradiation. During sacrifice, we performed broncho-alveolar lavage (BAL). The BAL fluids were centrifuged and supernatents were used for measure NO and TGF-β, and the cells were used for RT-PCR. Results : After 5 Gy of radiation, NO in BAL fluid increased at 28 days in both lung and TGF-β I left lung at 56 days. NO increased in BAL fluid at 28 days in both lung after irradiation and TGF-β in right lung at 28-56 days after 20 Gy of radiation. After 5 Gy of radiation, NOS2 expression was increased in right lung at 14 days, in both lung at 28 days and in left lung at 56 days, TGF-β expression was reduced in both lung at 28 days and increased in left lung at 56 days. Conclusions : The proposed feedback mechanism of NO, NOS2 and TGF-β was operated in vivo radiation pneumonitis model. At 56 days, however, NOS2 and TGF-β expressed concurrently in left lung after 5 Gy and in both lung after 20 Gy of radiation.