Adverse events associated with anti-hypertensive drugs : focusing on ARB (Angiotensin II Receptor Blockers)

김동원 중앙대학교 대학원 2020 국내석사

Hypertension is the most representative national disease in Korea with a prevalence of about 30% among the population over 30 years of age. Since hypertension is closely related to cerebrovascular and cardiovascular diseases, the most common cause of death among Korean adults, the prevention and management of hypertension is considered to be a very important problem for promoting national health. Hypertension patients are forced to take various medications, and many cases of adverse events are reported. Therefore, this study based on HIRA-NPS data analyzed the adverse events of ARB drug use for hypertensive patients in Korea. This study investigates whether there is a difference in the occurrence of abnormal cases according to compliance, and at the same time, there is a difference in the occurrence of abnormal cases for each drug class among ARBs to help establish reasonable evaluation criteria for the expansion of desirable market and proper management of hypertension patients. The main components of the study were selected from 22 of 9 C09CA (ARBs (Angiotensin II antagonists, plain)) among the WHO ATC classification codes. Hyperkalemia (e.g., code E875), which is a common abnormal case for all the main components was analyzed as an adverse event case. Analysis of adverse events in patients with hypertension shows a higher incidence of events rate compared to control groups in patients with drug compliance of 80% or higher, and the risk tends to increase. It was also confirmed that there is a difference in the incidence of adverse events according to class of ARB. There were many differences in the number of adverse cases, which was reported in common even with the same ARB drugs. According to the analysis, the most frequently prescribed ARB drug in Korea was Losartan class, with the lowest adverse events per 100,000 people. Therefore, patients taking ARBs are likely to need a sufficient explanation by a doctor or additional guidance before taking them, as such an increase of adverse event cases. In addition, accurate handling will need to be discussed further to prevent or treat adverse events. This study is meaningful but there are some limitations. First, the occurrence of adverse events was analyzed with claimed data only. We need to take a closer look at the additional data from other adverse case reports. Second, this study only included patients taking medication that are reimbursed. We also need to analyze patients who are not included in reimbursement coverage. Lastly, according to recent guidelines, the use of combination drugs is increasing more than that of single agents. Therefore, it is necessary to analyze the adverse event cases for the combination drugs and further analyze the safety of the desirable market expansion 고혈압은 우리나라 30세 이상의 인구 중 약 30%의 유병률을 보이는 가장 대표적인 국민질병이다. 고혈압은 우리나라 성인의 사망 원인 중 가장 많은 빈도를 차지하는 뇌혈관질환 및 심장혈관질환과 아주 밀접한 관계가 있으며, 고령화 시대에 접어들면서 더욱 고혈압의 예방과 관리가 국민건강증진에 매우 중요한 문제로 인식되고 있다. 고혈압 환자들은 다양한 약제들을 복용할 수 밖에 없으며, 약제 복용에 따른 많은 이상 사례 등이 보고 되고 있다. 이에 본 연구는 건강보험 심사평가원에서 제공 중인 전체환자데이터셋(HIRA-NPS)을 기반으로 의약품의 청구 데이터인 2010년부터 2016년 환자 표본 자료를 이용하여 국내 고혈압 환자에게 국내에서 가장 많이 처방되어 사용되는 고혈압 약물인 안지오텐신II 수용체 차단제를 처방받은 경우, 약물순응도에 따라 이상 사례 발생 보고의 차이가 있는지를 살펴보고, 안지오텐신 차단제 중에서 각 약물 종류에 따른 이상사례 발생의 유의미한 차이를 통해서 바람직한 시장 확대 및 고혈압환자의 적정 관리에 대한 합리적인 평가 기준을 마련하는데 도움이 되고자 하였다. 본 연구의 분석대상 주성분은 WHO ATC 분류 코드 중 C09CA(ARB(Angiotensin II antagonists, plain))의 총 9종 22개로 선정하였으며, 이상사례는 현재 식품의약품안전처에 보고된 주요 이상사례 및 부작용으로 모든 주성분의 공통 이상사례에 해당하는 고칼륨혈증(상병코드 E875)을 이상사례 상병으로 사용하였다. 고혈압 약제인 안지오텐신 차단제 복용에 따른 이상사례 발생률의 차이를 분석한 결과, 고혈압 약물을 제대로 복용한 환자(복약순응도 80%이상)는 약물을 제대로 복용하지 않은 환자(복약순응도 80%미만)와 비교하여 고칼륨혈증에 대한 이상사례 발생 비율이 약 2배 정도 높게 나타났으며, 위험도 역시 증가하는 경향을 보였다. 또한, 안지오텐신 차단제의 주성분에 따라서도 이상사례 발생률의 차이가 존재하며, Losartan계열은 2010년부터 2016년까지 국내에서 가장 많이 처방된 계열의 주성분이지만 보고된 고칼륨혈증에 대한 이상사례 발생률은 가장 낮은 수준으로 나타났다. 본 연구는 고혈압 약제 처방에 큰 영향을 미칠 수 있는 이상 사례 발생에 대한 연구로 국내에서 가장 많이 처방되어 사용되고 있는 안지오텐신 차단제(ARB)를 기반으로 이상사례 발생 차이와 ARB의 주성분간의 이상사례 발생 차이를 비교적 최신의 환자표본자료를 이용하여 분석하였다는 점에서 그 의의가 있다. 그러나 본 연구는 건강보험심사평가원에서 제공 중인 전체환자데이터셋(HIRA-NPS)에 보고된 이상사례만을 분석한 점, 전체 고혈압 환자 중 급여 범위에 속한 환자만을 포함시켜 이상 사례를 수집한 점, 마지막으로 최근 가이드라인에서 권고하고 있는 복합제에 대한 이상사례 분석이 추후 더 필요하다는 제한점을 가지고 있다.

다발골수종 환자에서 proteasome inhibitor 치료 후 발생한 심혈관계 이상반응 발생률 및 위험인자 분석

장빛나 서울대학교 대학원 2021 국내석사

Proteasome은 세포의 분열과 생존 조절에 관여하는 세포 내 효소이다. Proteasome inhibitor인 bortezomib, carfilzomib 등은 이를 억제함으로써 세포자연사를 유도하여 다발골수종 치료에 사용된다. 하지만 proteasome은 심장 구성 단백질을 생성하고 분해하는 과정에 관여하여 정상 심장 크기와 구조를 유지하는 데 중요한 역할을 하기 때문에 proteasome이 기능하지 못하게 되면 심부전, 심근병증, 허혈성 심질환 등이 발생할 수 있다. Proteasome inhibitor인 bortezomib의 심혈관계 이상반응은 흔하지 않아 상대적으로 덜 알려져 있으나 carfilzomib은 20S proteasome을 비가역적으로 저해하여 심혈관계 이상반응이 보다 빈번하게 발생하는 것으로 보고되었다. 국내 환자 대상으로 proteasome inhibitor의 심혈관계 이상반응에 대한 연구는 제한적으로 이루어져 있다. 또한 국제적 암 표준 진료 지침인 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guideline에서는 다발골수종의 관해유도요법으로 bortezomib을 포함한 병용요법을 추천하고 있으나, bortezomib이 포함되지 않은 다른 치료 옵션들도 제시하고 있다. 그러나 우리나라는 대다수의 해외 국가와는 다르게 건강보험급여의 요양급여 적용기준에 따라 관해유도요법으로 주로 bortezomib을 포함한 병용요법을 선택하고 있다. 따라서 국내에서 재발한 다발골수종 환자는 대부분 bortezomib을 투여 받았던 환자이므로, 이제까지 국외에서 수행된 연구의 대상자들과는 다른 심혈관계 이상반응 발생 양상을 나타낼 것으로 생각된다. 본 연구에서는 proteasome inhibitor를 사용한 다발골수종 환자에서 심혈관계 이상반응의 유병률, 발생 시기, 위험인자를 분석하여 이들 환자에서 실제 진료현장에서의 심혈관계 이상반응 발생 위험을 확인하고 모니터링에 대한 근거를 마련하고자 하였다. 본 연구는 2007년 2월 1일부터 2019년 12월 31일까지 서울대학교병원에서 proteasome inhibitor를 포함한 항암치료를 받은 만 18세 이상의 다발골수종 환자를 대상으로 한 단면 연구로 전자의무기록 검토를 통해서 치료 시작 후 최소 6개월에서 최대 2년간 추적관찰하여 심혈관계 이상반응 발생률 및 임상정보 등을 분석하였다. 본 연구에서는 심혈관계 이상반응을 고혈압, 부정맥, 심근경색, 심부전, 심정지, 정맥혈전색전증, 폐동맥고혈압, 흉통으로 정의하였으며, 중증도는 NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0을 기준으로 분류하였다. 일차결과변수는 proteasome inhibitor 치료 후 심혈관계 이상반응 발생률이며, 관련된 인자를 확인하기 위해서 다변량 콕스 비례위험 모형을 사용하였다. 본 연구기간 동안 분석에 포함된 환자는 총 479명이었으며, bortezomib을 투여 받은 환자가 395명(82.5%), carfilzomib을 투여 받은 환자가 84명(17.5%)이었다. Bortezomib을 투여 받은 환자의 중위연령은 67.6세로, 65세 이상의 환자가 65.3%였으며, carfilzomib을 투여 받은 환자의 중위연령은 67세로, 65세 이상이 61.9%를 차지하였다. Bortezomib을 투여 받은 395명 중 168명(42.5%)에서 모든 등급의 심혈관계 이상반응이 발생하였다. 이 중에서 3등급 이상의 중증 심혈관계 이상반응이 발생한 환자는 86명(21.8%)이었다. 모든 등급의 유형별 심혈관계 이상반응 누적발생률에서는 고혈압(15.9%)이 가장 흔하게 나타났다. 이어서 심부전(9.1%), 흉통(6.1%), 부정맥(3.8%), 폐동맥고혈압(3.8%), 정맥혈전색전증(3.5%), 심근경색(3.0%) 순으로 나타났다. Bortezomib 투여 후 나타난 모든 등급의 심혈관계 이상반응 발생일의 중위값은 치료 시작일로부터 175일(interquartile range [IQR] 92-302일)이 경과되었을 때이며, 유형별로 심혈관계 이상반응의 발생일을 분석했을 때 고혈압이 가장 빠르게 나타났다. Bortezomib 투여 군의 다변량 분석에서는 체질량지수 <18.5 일 때(HR 2.87, 95% CI 1.22-6.76, p=0.02), 투여 전 기저질환으로 뇌졸중(HR 3.09, 95% CI 1.30-7.34, p=0.01)이 있었을 때, thalidomide가 포함된 항암화학요법 투여(HR 2.61, 95% CI 1.47-4.66, p<0.01)가 통계적으로 유의하게 심혈관계 이상반응이 높아지는 것으로 나타났다. Carfilzomib을 투여 받은 84명 중 54명(64.3%)에서 모든 등급의 심혈관계 이상반응이 발생하였다. 이 중에서 3등급 이상의 중증 심혈관계 이상반응이 발생한 환자는 29명(34.5%)이었다. 모든 등급의 유형별 심혈관계 이상반응 누적발생률에서는 고혈압(25.0%)이 가장 흔하게 나타났다. 이어서 심부전(21.4%), 흉통(14.3%), 폐동맥고혈압(11.9%), 부정맥(7.1%), 심근경색(4.8%) 순으로 나타났다. Carfilzomib 투여 후 나타난 모든 등급의 심혈관계 이상반응 발생일의 중위값은 치료 시작일로부터 120일(interquartile range [IQR] 43-277일)이 경과되었을 때이며, 유형별로 심혈관계 이상반응의 발생일을 분석했을 때 심부전이 가장 빠르게 나타났다. Carfilzomib 투여군의 다변량 분석에서는 carfilzomib 투여 전 방사선치료를 받았거나(HR 2.28, 95% CI 1.04-5.00, p=0.04), 기저질환으로 당뇨병(HR 3.10, 95% CI 1.67-5.74, p<0.01)이 있었을 때, 혹은 고혈압 유발 약물 사용(HR 2.47, 95% CI 1.30-4.70, p<0.01)이 통계적으로 유의하게 심혈관계 이상반응의 위험을 높이는 것으로 확인되었다. 결론적으로 본 연구 분석에서는 bortezomib 투여 후 심혈관계 이상반응 발생에 영향을 미치는 위험인자로 낮은 체질량지수, 기저질환으로 뇌졸중을 가진 환자, thalidomide가 포함된 항암화학요법이 확인되었다. 본 연구에서 관찰된 carfilzomib 투여 후 심혈관계 이상반응 발생에 영향을 미치는 위험인자는 carfilzomib 투여 전 방사선치료를 받았을 때, 기저질환으로 당뇨병이 있었을 때나 고혈압을 유발하는 약물 사용이었다. Bortezomib과 carfilzomib을 각각 투여할 때 본 연구에서 밝혀진 이들 위험인자를 가진 환자들의 경우 심혈관계 이상반응이 나타나지 않는지 주의깊게 모니터링할 필요가 있다. 주요어 : proteasome inhibitor, 다발골수종, 심혈관계 이상반응 학 번 : 2019-20908 Background Proteasome inhibitors such as bortezomib and carfilzomib are used to treat multiple myeloma by inducing cell natural death. However, inhibition of proteasomes can lead to myocardial ischemia, heart failure, or cardiomyopathy because proteasomes play an important role in maintaining normal heart size and structure by participating in the process of producing and breaking down cardiac composition proteins. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guideline recommends combined therapy including bortezomib, as an induction treatment for multiple myeloma, but also suggests other treatment options without bortezomib. However, unlike most foreign countries, bortezomib is mainly used as an induction therapy and carfilzomib is indicated for recurrent cases in Korea, according to the National health insurance reimbursement criteria. Therefore, since most patients with recurrent multiple myeloma were given bortezomib as prior treatment, the pattern of cardiovascular adverse events might be different from those reported in other countries. Therefore, this study aimed to estimate the prevalence and risk factors of cardiovascular adverse reactions in patients with multiple myeloma using proteasome inhibitor in Korea. Design and methods A cross-sectional study was conducted in 479 patients aged 18 years or older treated with proteasome inhibitor from February 2007 to December 2019. Patients followed up at least 6 months from the treatment start were included. We estimated incidence rate of cardiovascular adverse events during two years after start treatment. In this study, cardiovascular adverse reactions were defined as hypertension, arrhythmia, myocardial infarction, heart failure, cardiac chest pain, venous thromboembolism, and pulmonary hypertension. The severity was classified based on NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. The primary outcome was the incidence rate of cardiovascular adverse events after treated with proteasome inhibitor. To identify risk factors of cardiovascular adverse events, multivariate Cox proportional risk model was performed. Results During the study period, a total of 479 patients were included in the analysis, 395 patients (82.5%) were given bortezomib and 84 patients (17.5%) were treated with carfilzomib. The median age of patients treated with bortezomib was 67.6 years, patients aged 65 and older was 34.7%, and the median age of patients received carfilzomib was 67 years and patients aged 65 years and older was 38.1%. Any grades of cardiovascular adverse events occurred in 146 (37.0%) of the 395 patients treated with bortezomib. Grade 3 or higher cardiovascular adverse events occurred in 104 patients (26.3%). High blood pressure (19.5%) was the most common cardiovascular adverse event. The median onset of cardiovascular adverse events after bortezomib treatment was 175 days (interquartile range [IQR] 92–302 days). Identified risk factors for bortezomib associated cardiovascular adverse event were BMI < 18.5 (HR 2.87, 95% CI 1.22-6.76), underlying stroke (HR 3.09, 95% CI 1.30-7.34), or use of regimen containing thalidomide (HR 2.61, 95% CI 1.47-4.6). Any grades of cardiovascular adverse events occurred in 63 (75.0%) of the 84 patients treated with carfilzomib. Grade 3 or higher cardiovascular adverse events were 37 patients (44.0%). High blood pressure (31.0%) was the most common cardiovascular adverse event. The median onset of cardiovascular adverse events after carfilzomib administration was 120 days (interquartile range [IQR] 43–277 days). Identified risk factors for carfilzomib associated cardiovascular adverse event were prior radiotherapy (HR 2.28, 95% CI 1.04-5.00), underlying diabetes (HR 3.10 1.67-5.74), or use of hypertension-inducing medications (HR 2.47, 95% CI 1.30-4.70). Conclusions In conclusion, the incidence of any grade cardiovascular events and grade 3 or higher after treatment with bortezomib was reported in 42.5% of patients and 26.3% of patients respectively. And the incidence of any grade cardiovascular events and grade 3 or higher after treatment with carfilzomib was reported in 64.3% of patients and 34.5% of patients respectively. Risk factors affecting cardiovascular adverse events after treated with bortezomib identified in this study were patients with underweight, underlying stroke, or use of regimen containing thalidomide. The risk factors affecting cardiovascular adverse events after carfilzomib observed in this study were when received radiotherapy, underlying diabetes, or use of hypertension-causing drugs before carfilzomib treatment. When administering Bortezomib or carfilzomib, it is necessary to monitor carefully cardiovascular adverse events when patients have risk factors identified in this study. Keywords : proteasome inhibitor, multiple myeloma, cardiovascular adverse events Student Number : 2019-20908

전이성 신세포암 환자를 대상으로 한 VEGFR-TKI 제제의 혈관신생 억제 관련 이상반응의 발생률 분석

이누리 서울대학교 대학원 2021 국내석사

혈관신생 억제제는 암 환자들에게 중요한 치료 옵션이 되고 있으며, 전이성 신세포암에서는 axitinib, cabozantinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib과 같이 경구복용이 가능한 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor – Tyrosine Kinase Inhibitors (VEGFR-TKI)가 표준치료로 사용된다. VEGFR-TKI들은 효력, 선택성, 약동학적 특성, 약물상호작용 등 각기 다른 약리학적 특성을 가지므로 독성 프로파일 비교는 근거 중심 약물치료 결정에 중요한 차별점으로 작용할 수 있다. 특히, VEGF 경로에 작용하는 약제에서 빈번하게 나타나는 혈관신생 억제 관련 이상반응의 발생률과 중증도에 관한 정보가 중요할 것으로 판단된다. 본 연구에서는 실제 진료 현장에서 수집된 데이터로 VEGFR-TKI의 안전성을 분석 및 평가하고자 하였다. 2007년 1월 1일부터 2019년 12월 31일까지 서울아산병원에서 전이성 신세포암 치료 목적으로 axitinib, cabozantinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib을 처방 받은 만 18세 이상 환자을 포함한 후향적 코호트 연구로 혈관신생 억제 관련 이상반응의 발생양상 및 임상정보 등을 전자의무기록 검토를 통해서 분석하였다. 본 연구에서는 혈관신생 억제 관련 이상반응을 고혈압, 단백뇨, 출혈, 혈전증, 갑상선기능저하증, 좌심실 기능부전으로 정의하였다. WHO-UMC 인과성 평가 도구에 따라 “가능함(possible)” 이상으로 평가된 것을 포함하였으며, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for adverse events (NCI CTCAE) version 5.0 기준으로 평가하여 치료 혹은 용량조절이 필요할 것으로 예상되는 2등급 이상의 이상반응만을 포함하였다. 발생 양상은 누적발생률과 발생률로 제시하였으며 이상반응 유형별, 약제별로 나타내었다. 이상반응 발생에 영향을 미치는 위험인자 분석은 콕스 비례위험 모형을 이용하였다. VEGFR-TKI들 간의 누적발생률과 발생시점을 비교하기 위해 이전에 VEGFR-TKI를 투약하지 않았던 군과 이전에 VEGFR-TKI를 투약한 경험이 있는 군으로 나누어 분석하였다. VEGFR-TKI를 투약하지 않았던 군의 분석에서는 1차 치료제로 빈번하게 사용하는 pazopanib, sorafenib, sunitinib만 포함하여 분석하였고, VEGFR-TKI를 투약한 경험이 있는 군의 분석에서는 5가지 모든 약제를 포함하여 분석했다. 해당기간 동안 VEGFR-TKI 투여를 시작한 환자는 총 988명으로, 이 중 axitinib 투여 환자는 101명, cabozantinib은 91명, pazopanib은 318명, sorafenib은 79명, sunitinib은 399명이었다. 연령 중위값은 61세로 65세 이상이 38%를 차지하였다. Pazopanib, sorafenib, sunitinib은 각각 70.4%, 49.4%, 79.7%에서 1차 치료제로 사용하였고, axitinib, cabozantinib은 각각 87.1%, 97.8%에서 2차 치료제 이상으로 사용하였다. VEGFR-TKI 투여 후 모든 등급의 혈관신생 억제 관련 이상반응은 VEGFR-TKI의 투약력이 없는 군에서 65.1%, 투약 경험이 있는 군에서 54.8%, 3등급 이상의 혈관신생 억제 관련 이상반응은 투약력이 없는 군에서 34.6%, 투약 경험이 있는 군에서 36.0%으로 관찰되었다. VEGFR-TKI의 투약력이 없는 전체 환자 중 47.0%, VEGFR-TKI의 투약 경험이 있는 환자의 38.2%가 용량감량 혹은 투약 중지가 필요한 이상반응을 경험하였다. VEGFR-TKI의 투약력과 상관없이 이상반응들 중 가장 흔하게 나타난 이상반응은 고혈압이었으며, 그 다음으로는 단백뇨, 갑상선기능 저하증, 출혈 순으로 흔하게 발생하였다. VEGFR-TKI를 이전에 투여한 적 있는 군의 전체 혈관신생 억제 관련 이상반응에서 sorafenib (24.3%)이 axitinib (56.6%), cabozantinib (64.0%), pazopanib (55.2%), sunitinib (58.3%) 4가지 약제에 비해 낮은 빈도를 나타냈다(p-value < 0.05). 혈관신생 억제 관련 이상반응의 발생시점을 중위값으로 나타낸 결과 VEGFR-TKI를 처음 투약한 전체 환자의 전체 이상반응 발생시점은 42일로 나타났고, 투약한 경험이 있는 환자의 전체 이상반응 발생시점은 34일로 나타났다. 이상반응 발생에 영향을 미치는 위험요인으로는 여성(hazard ratio [HR] 1.23, 95% confidence interval [CI] 1.02-1.48), 기저질환으로 고혈압(HR 1.47, 95%CI 1.23-1.76)이 확인되었다. 중증 이상반응에 영향을 미치는 위험요인으로는 상기 인자 외에 이전에 VEGFR-TKI를 투약력이 있는 경우(HR 1.48, 95% CI 1.11-1.97)가 추가 확인되었다. 이상반응 유형별로 분석하였을 때는 고혈압에 영향을 미치는 위험인자로 기저질환으로 고혈압(HR 1.39, 95% CI 1.13-1.71)이 확인되었고, 중증 고혈압 이상반응 발생 위험은 상기 인자 이외에 65세 이상(HR 1.32, 95% CI 1.02-1.72), 체질량지수 23 kg/m² 이상(HR 1.29, 95% CI 1.00-1.65)으로 확인되었다. 단백뇨의 경우 65세 이상(HR 1.42, 95% CI 1.07-1.88), 기저질환으로 당뇨병(HR 1.38, 95% CI 1.01-1.90), 기저 사구체여과율(glomerular filtration rate, GFR) 60 ml/min/1.73㎡ 미만(HR 1.47, 95% CI 1.12-1.93)이 위험인자로 확인되었다. 중증 단백뇨 이상반응의 경우에는 기저 GFR 60 ml/min/1.73㎡ 미만의 경우만이 발생 위험을 2.31배 높이는 것으로 확인되었다(HR 2.31, 95% CI 1.43-3.74). 이상반응의 발생과 치료기간 중 VEGFR-TKI 용량강도와의 상관성을 확인한 연구에서는 여러 변수를 보정한 결과, 전체 혈관신생억제 관련 이상반응의 오즈비는 1.58로 확인되었고(95% CI 1.09-2.27), 중증 혈관신생억제 관련 이상반응의 오즈비는 1.44로 확인되었다(95% CI 1.03-2.03). VEGFR-TKI 투여 후 모든 등급의 혈관신생 억제 관련 이상반응은 VEGFR-TKI의 투약력이 없는 군에서 더 많이 발생하는 것으로 확인되었으나, 중증 이상반응은 투약력이 있는 군에서 많이 발생하는 것으로 관찰되었다. 이상반응 중 고혈압 이상반응이 가장 빈번하고 빠르게 발생하였으며 VEGFR-TKI 중에서는 sorafenib이 이상반응 발생률이 가장 낮고 발생하더라도 발생 시작시점이 가장 늦은 것으로 확인되었다. 여성과 기저질환으로 고혈압이 있는 경우 혈관신생 억제 관련 이상반응의 발생의 위험성이 높아질 수 있고, VEGFR-TKI를 투약한 이력이 있는 환자에서 중증 이상반응이 발생할 위험성이 높아질 수 있으므로 혈관신생 억제 관련 이상반응에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요함을 확인하였다. 본 연구는 실제 진료현장에서 다양한 조건의 환자에게 투여된 VEGFR-TKI의 안전성을 분석한 데이터로 실제 임상에서 혈관신생 억제 관련 이상반응의 발생에 대한 실질적인 참고가 될 수 있다는 점에서 의의가 있다. Angiogenesis inhibitors are an important treatment option for cancer patients. In particular, oral vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (VEGFR-TKIs) such as axitinib, cabozantinib, pazopanib, sorafenib, and sunitinib are standard treatments for metastatic renal cell carcinoma. Because VEGFR-TKIs have different pharmacological characteristics, including potency, selectivity, pharmacokinetic profile, and drug interaction, comparing their toxicity profiles could be an important way to differentiate them for determining evidence-based pharmacotherapy. We aimed to investigate and evaluate the incidence and patterns of antiangiogenesis-related adverse events associated with the use of VEGFR-TKIs using real-world data. A retrospective study was conducted on 988 patients who received a VEGFR-TKI at the Asan Medical Center between January 2007 and December 2019. We analyzed the patterns of antiangiogenesis-related adverse events associated with the VEGFR-TKI, which included hypertension, proteinuria, bleeding, thrombosis, hypothyroidism, and left ventricular dysfunction. These adverse events were rated “possible” or higher on the WHO-UMC causality assessment scale. The severity of the adverse events was graded using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Risk factors for VEGFR-TKIs associated adverse events were also assessed. This study was approved by the Institutional Review Board of the Asan Medical Center. To compare the incidence and median time to onset of adverse events of the different VEGFR-TKIs, we divided the patients into those who had not previously been administered a VEGFR-TKI (VEGFR-TKI-naïve) and those who had previously been administered a VEGFR-TKI (VEGFR-TKI-experienced). The VEGFR-TKI-naïve group included only patients who received pazopanib, sorafenib, or sunitinib, each of which is frequently used as primary therapy. The VEGFR-TKI-experienced group included patients who received axitinib, cabozantinib, pazopanib, sorafenib, or sunitinib. Antiangiogenesis-related adverse events of any grade occurred in 65.1% of the VEGFR-TKI-naïve patients and in 54.8% of the VEGFR-TKI-experienced patients. In addition, adverse events of grade 3 or higher occurred in 34.6% of the VEGFR-TKI-naïve patients and in 36.0% of the VEGFR-TKI-experienced patients. Regardless of treatment history, the most common adverse event, of any grade, was hypertension, followed by proteinuria, hypothyroidism, and bleeding. For the VEGFR-TKI-experienced patients, the overall rate of antiangiogenesis-related adverse events for sorafenib (24.3%) was lower than that for axitinib (56.6%), cabozantinib (64.0%), pazopanib (55.2%), and sunitinib (58.3%). The median time to onset of antiangiogenesis-related adverse events was 42 days for VEGFR-TKI-naïve patients and 34 days for VEGFR-TKI-experienced patients. Risk factors for VEGFR-TKIs associated adverse reactions were female sex (hazard ratio [HR] 1.23, 95% confidence interval [CI] 1.02-1.48) and high blood pressure (HR 1.47, 95% CI 1.23-1.76). In addition, a risk factor for severe adverse events was previously administered VEGFR-TKI (HR 1.48, 95% CI 1.11-1.97). A risk factor for hypertension was baseline hypertension (HR 1.39, 95% CI 1.13-1.71), and the risk factors for severe hypertension were age > 65 years (HR 1.32, 95% CI 1.02-1.72) and body mass index > 23 kg/m² (HR 1.29, 95% CI 1.00-1.65). Risk factors for proteinuria were age > 65 years (HR 1.42, 95% CI 1.07-1.88), baseline diabetes (HR 1.38, 95% CI 1.01-1.90), and a glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2 (HR 1.47, 95% CI 1.12-1.93). After adjusting related factors, antiangiogenesis-related adverse events were associated with increased likelihood of ‘low treatment intensity’ (odds ratio 1.58, 95% CI 1.09-2.27). In conclusion, this study showed more than half of the renal cell carcinoma patients receiving VEGFR-TKI experienced antiangiogenesis related adverse events, Any grade of antiangiogenesis-related adverse events were found to have occurred more frequently in the VEGFR-TKI-naïve patients, while severe adverse events were observed to have occurred more frequently in the VEGFR-TKI-experienced patients. Among the adverse events, hypertension occurred most frequently and had the fastest onset, and of the 5 VEGFR-TKIs studied, sorafenib had the lowest incidence of adverse events and the slowest onset. Females with baseline hypertension may have an increased risk for antiangiogenesis-related adverse events, while patients with a history of taking a VEGFR-TKI have a risk of experiencing severe adverse events. Therefore, careful monitoring of antiangiogenesis-related adverse events is necessary. This study can be a practical reference regarding the occurrence of real-world antiangiogenesis-related adverse reactions in patients with renal cell carcinoma.

Use and safety of antipsychotic drugs in children and adolescents with mental health disorders : 국내 소아·청소년에서 항정신병제의 사용 및 안정성

전수민 경북대학교 대학원 2022 국내박사

연구배경 및 목적: 최근 수년간 소아∙청소년에서 항정신병제 사용이 점진적으로 증가함으로써, 사용 증가에 따른 안전성에 대한 우려가 많이 제기되고 있다. 항정신병제는 운동장애와 간질 등의 신경계 부작용 위험이 있으며, 이는 실제 항정신병제 치료과정에서 중요하게 고려된다. 성인을 대상으로 한 항정신병제 치료와 신경계 부작용에 관한 연구는 다수 보고되어 있으나, 지금까지 소아∙청소년을 대상으로 한 연구 보고는 미진한 상태이며, 이전 소수의 연구도 항정신병제의 단순 사용과 신경계 부작용의 연관성만을 보고하여 세부적인 사용 경향 (누적 사용 기간, 용량, 성분, 다제약제 사용 및 항우울제와의 병용 사용)에 대한 분석이 이루어지지 않았다는 한계점이 있다. 항정신병제는 소아∙청소년의 조현병 치료에서 핵심적인 1차 치료약제로 환자에 적절한 항정신병제를 선택하여 치료가 지속적으로 이루어지는 것이 매우 중요하다. 현재까지 조현병 치료에서 항정신병제의 선택은 환자의 증상, 의료진의 경험 및 약물의 부작용 발생 이력 등을 기반으로 이루어지고 있으나, 조현병은 질환이 이질적이라는 점에서 환자 개인별 특성에 맞는 치료를 하는 것이 필요하다. 최근 들어, 예측모형을 이용하여 조현병의 항정신병제 치료반응을 예측하는 연구가 보고되고 있으나, 최근의 기계 학습 기법의 발전에도 불구하고 대부분의 연구는 기존 회귀 기법만을 적용한 결과를 보고 하고 있고, 성인의 자료에만 치중하여 모형이 개발되어 소아‧청소년 조현병 환자의 특성을 충분히 반영하고 있지 못한 것이 사실이다. 이에 본 연구의 목적은 국내 소아‧청소년에서 1) 항정신병제의 사용과 운동장애 및 간질 발생의 연관성을 분석하고, 2) 조현병 환자에서 항정신병제 치료반응 예측모형을 회귀 기법과 기계 학습 기법을 적용하여 개발하고 각 모형의 성능과 임상적 이점을 분석하고자 한다. 연구방법: 본 연구는 건강보험심사평가원의 청구자료에서 2008년에서 2018년 사이에 정신과 질환을 진단받은 20세 이하의 소아‧청소년의 자료를 사용하였으며, 3가지의 세부 연구로 구성되었다. 세부연구 1과 세부연구 2는 후향적 코호트 연구 디자인을 적용하여, 소아‧청소년의 항정신병제 사용과 신경계 부작용 발생의 연관성을 분석하였다. 세부연구 1의 2010년에서 2018년까지 항정신병제를 최초로 처방받은 2—18세의 정신질환자를 대상으로 분석하였다. 신경계 부작용의 발생은 운동장애와 간질로 정의하였으며, 부작용이 발생하거나, 18세가 되는 해의 마지막 일자, 또는 데이터의 종료 시점 중 가장 이른 시점까지 부작용별로 구분하여 추적 관찰하였다. 항정신병제의 사용은 시간 의존적 방법으로 용량, 누적사용기간, 성분 및 다제약제 사용에 따라 세부적으로 측정하였다. 후속적으로, 세부연구 2에서는 2010년에서 2018년 사이에 최소 1회 항우울제를 처방받은 2-18세 소아‧청소년 우울증 환자를 대상으로 하여 항정신병제의 항우울제 보조치료요법으로의 사용과 운동장애 및 간질 발생 위험의 연관성을 분석하였다. 약물의 노출은 세부연구 1과 동일하게 시간-의존적 방식을 사용하여 ‘항우울제 단독사용’, ‘항정신병제 단독사용’, ‘항우울제와 항정신병제 병용 사용’으로 구분하고, ‘항우울제와 항정신병제 병용 사용’은 항정신병제의 사용 경향 (용량, 성분 및 다제약제)에 따라 하위 분석하였다. 세부연구 1과 세부연구 2의 연구결과는 extended Cox regression model을 사용하여 위험비 (Hazard ratios, HRs) 와 95% 신뢰구간(Confidence intervals, CI)으로 산출하였다. 세부연구 3은 2010년에서 2017년 사이에 risperidone 또는 aripiprazole를 최초 항정신병제로 처방받은 2-18세 소아‧청소년 조현병 환자를 대상으로 하여 각 약물별 항정신병제의 1년 치료 지속 여부에 대한 예측모형을 개발하였다. 예측모형의 개발은 대상 데이터의 75%를 사용하여 전통적 회귀기법 (stepwise logistic regression)과 기계학습 기법 (LASSO, ridge, elastic-net, random forest, gradient boosting-model, SuperLearner)을 적용하여 예측모형을 개발하였다. 모형의 예측력은 나머지 25%의 자료원을 이용하여 Brier score (BS), area under the receiver operating characteristic (AUROC) 와 area under the precision-recall curve (AUPRC)로 평가하였다. 더불어, 개발된 예측모형의 임상적 효용가치를 확인하고자, 예측 모형에 기반한 약물과 동일한 약제를 사용한 환자군과 그렇지 않은 환자군의 1년 치료 지속률을 Kaplan-Meier 생존분석과 log-rank test를 이용하여 비교 평가하였다. 결과: 세부연구 1의 결과, 항정신병제에 노출된 기간의 운동장애와 간질 발생 위험은 항정신병제의 비노출기간에 대비하여 각 8.17배 (HR 8.17, 95% CI 7.16–9.33)와 3.47배 (HR 3.47, 95% CI 2.99–4.03) 높았으며, 그 위험은 누적 사용 기간이 짧을수록, 용량이 높을수록, 다제약제를 사용할 때 증가하는 경향을 보였다. 또한, 운동장애와 간질 발생위험비는 항정신병약물의 성분에 따라서 다른 경향을 보였다. 운동장애의 경우 haloperidol(HR 2.14; 95% CI 1.57–2.91), 간질의 경우 quetiapine (HR 1.76, 95% CI 1.29–2.38)이 가장 높은 위험비를 보였다. 세부연구 2의 결과, 항정신병제를 항우울제와 병용 사용하거나 단독 사용하는 경우 항우울제 단독 사용에 대비하여 운동장애 발생위험이 각 3.68배 (HR 3.68, 95% CI 3.06–4.44)와 3.84배 (HR 3.84, 95% CI 3.03–4.87) 높았으나 두 사용 경향 간의 통계적 유의미한 차이는 없었다. 항정신병제와 항우울제의 병용 사용과 간질 발생 간의 연관성도 이와 유사한 경향을 보였다 (항우울제와 항정신병제 병용 사용, HR 2.06, 95% CI 1.66–2.55; 항정신병제 단독 사용 HR 2.05, 95% CI 1.53–2.75). 항우울제와 항정신병제를 병용 사용 시, 운동장애와 간질 발생 위험비는 병용하는 항정신병제의 용량이 증가함에 따라 점진적으로 증가하였다. Haloperidol을 병용하여 사용할 경우 항우울제 단독 사용과 비교 시 운동장애 발생 위험비는 7.15 (95% CI 3.89–13.13)로 항정신병제 성분 중 가장 높았다. 간질 발생 위험비는 quetiapine이 2.36 (95% CI 1.55–3.59)으로 가장 높았고, aripiprazole이 그 다음을 차지하였다. 세부연구 3의 분석결과, risperidone과 aripiprazole의 1년간 치료 지속률은 14.2%와 13.9%였다. Risperidone의 치료 지속 예측에서는 GBM이 상대적으로 다른 기계 학습 기법에 비하여 우월하였고 (BS 0.117, AUROC 0.686, AUPRC 0.269), aripiprazole의 치료 지속 예측의 경우 SuperLearner가 상대적으로 우월하였다 (BS 0.114, AUROC 0.688, AUPRC 0.313). 그러나, 전통적 회귀 분석 기법인 stepwise LR 또한 성능 지표의 절대적 차이는 크지 않았다 (risperidone AUROC -0.027 to 0.001, aripiprazole -0.016 to 0.006). 예측모형을 이용하여 추천된 약물과 동일한 약물을 복용한 환자군의 1년간 치료 지속률은 그렇지 않은 환자군에 대비하여 지속적으로 높았고, 최종 종료 시점에서의 치료 지속률은 약 1.2—1.5배 높음을 확인하였다. 결론: 소아‧청소년에서 항정신병제의 사용은 신경계 부작용인 운동장애와 간질의 발생 위험을 높였으며, 이 위험의 정도는 항정신병제의 용량, 성분, 다제약제 사용과 항우울제의 병용 사용에 영향을 받는 것으로 나타났다. 소아‧청소년 조현병 환자에서 항정신병제 치료반응 예측모형의 성능은 적용된 기법과 관계없이 유사하였으며, 조현병 환자의 항정신병제 치료에 예측모형을 활용하면 환자에 따라 적합한 치료약제를 선택하는 데 도움이 될 수 있음을 확인하였다. 본 연구는 국내 소아‧청소년에서 항정신병제의 안전하고 효율적인 사용에 대한 객관적인 근거 제시함으로써 적절한 치료를 통하여 환자 건강에 긍정적 영향을 미칠 수 있을 것이다. Background and Objective: With an increase in the number of antipsychotic prescriptions in children and adolescents, there are increased concerns regarding the safety of antipsychotic use. Antipsychotics have the potential risk of neurological adverse events such as movement disorders and seizures. However, the evidence on the safety of neurological adverse in children and adolescents is insufficient compared with adults. Further, antipsychotics are the core of schizophrenia treatment, but there is limited guidance on selecting the optimal antipsychotic agent for each patient, especially in children and adolescents. Thus, this study aimed to provide evidence on the use and safety of antipsychotic drugs in children and adolescents with mental health disorders. First, this study investigated the risk of neurological adverse events in antipsychotic treatment (according to treatment duration, dose, ingredient, polypharmacy, and adjuvant use in depression treatment). Second, this study aimed to compare machine-learning algorithms with conventional logistic regression for predicting 1-year treatment continuation of antipsychotics and evaluate their clinical value in the identification of antipsychotic agents for children and adolescents with schizophrenia. Method: This study was a three-part study. All parts of this study were conducted using the claims data of patients aged under 20 years with mental health disorders between 2008 and 2018 from the Health Insurance Review and Assessment database in Korea. In Part 1 and Part 2 of this study, the risk of neurological adverse events with antipsychotic treatment in children and adolescents was analyzed using the retrospective cohort study design. The targeted patients of Part 1 were the children and adolescents aged 2—18 years who started antipsychotic treatment between 2010 and 2018. The outcome was the incident of movement disorders and seizures, and the patients were followed until the incident date of interest outcome, the end date of years reached 18 years old, or the end of follow-up. Exposure to antipsychotics was assessed using the following time-dependent covariates: exposure status, cumulative duration, average daily dose, polypharmacy, and individual antipsychotic agent. Subsequently, in Part 2 of this study, the risk of neurological adverse events of concomitant use of antipsychotics with antidepressants in children and adolescents with depression was investigated. The patients of Part 2 included the children and adolescents with depression who newly started antidepressants aged 2–18 years, and the outcome was consistently considered in Part 1. Exposure was measured as time-dependent against four categories: nonuse, antidepressants-only use, antipsychotics-only use, and concomitant use. Concomitant use was further subdivided by antipsychotic treatment status (dose and agent). An extended cox regression model was used to estimate hazard ratios and 95% confidence intervals in these two parts of this study. Part 3 of this study enrolled the patients aged 2–18 years with schizophrenia who were initiated on antipsychotic treatment with risperidone/aripiprazole between 2010 and 2017 and developed the prediction models for the treatment continuation of each medication. For predicting the treatment continuation for 1-year, 75% of the data was used to train the different conventional logistic regression (LR) and machine-learning models. The performance of the models in the remaining 25% of data was evaluated using the Brier score (BS), the area under the receiver operating characteristic curve (AUROC), and the area under the precision-recall curve (AUPRC). The treatment continuation rate was compared between patients who received the recommended medication by prediction models and patients who did not. Result: In Part 1, 1,894 and 1,267 cases of movement disorders and seizures occurred in 32,046 and 33,280 person-years, respectively. The exposure period of antipsychotics resulted in 8.17 (95% CI 7.16–9.33) and 3.47 (95% CI 2.99–4.03)-fold higher risk of movement disorders and seizures than the nonexposure period, respectively. During the exposure periods, the risk of these neurological adverse events was the highest within 30 days of cumulative exposure. Further, the exposure of high doses or polypharmacy of antipsychotics was observed as potential factors in increased the risk of these adverse events. The magnitude of risk for movement disorders and seizure was varied by the individual agent of antipsychotics, and the highest risk of movement disorders and seizure was observed in haloperidol (HR 2.14; 95% CI 1.57–2.91) and quetiapine (HR 1.76, 95% CI 1.29–2.38), respectively. In Part 2, the concomitant use and antipsychotics-only use had 3.68 (95% CI 3.06–4.44) and 3.84 (95% CI 3.03–4.87)-fold higher risk of movement disorders than antidepressants-only use, although there was no statistically significant difference. The seizure risk also showed a similar tendency (concomitant use 2.06, 95% CI 1.66–2.55; antipsychotics-only use 2.05, 95% CI 1 .53–2.75). With concomitant use, these risks gradually increased with increasing doses of concomitant antipsychotics. Haloperidol had the highest risk with an HR of 7.15 (95% CI 3.89–13.13) for movement disorders. The highest seizure risk was observed in quetiapine (2.36, 95% CI 1.55–3.59), followed by aripiprazole. In Part 3, there were 5,109 patients receiving risperidone (mean age 13.8±3.4 years) and 3,393 patients receiving aripiprazole (mean age 14.1±3.4 years). The treatment continuation rates for risperidone and aripiprazole were 14.2 % and 13.9 %, respectively. Gradient boosting models (GBM) showed the best performance in predicting treatment continuation for risperidone, across all metrics of BS, AUROC, and AUPRC (BS, 0.121; AUROC, 0.686; AUPRC, 0.269). Regarding the prediction of treatment continuation for aripiprazole, the GBM for BS (0.114), SuperLearner for AUROC (0.688), and random forest for AUPRC (0.317) showed the best performance. The conventional LR also provided similar performance as these machine-learning models. Patients who received the same medication recommended by the prediction models had a 1.2–1.5-fold higher survival probability of treatment continuation during the follow-up period than those who did not. Conclusion: The use of antipsychotics was significantly associated with the development of movement disorders and seizures. The exposure status of antipsychotics such as short-term cumulative duration, high-dose, polypharmacy, and concomitant use with antidepressants elevated the risk of these neurological adverse events. Additionally, the effect size for the individual antipsychotic agent was varied for each adverse event. Thus, in the treatment of children and adolescents, careful consideration of the risk-benefit profile of the antipsychotic use. Further, the application of prediction models based on either machine-learning or conventional LR might be helpful to find optimal antipsychotic treatment for schizophrenia at the individual patient-level.

항응고제, 항혈소판제 복용 환자의 침치료 후 출혈 관련 이상반응 평가 : 전향적 관찰 연구

이민준 경희대학교 일반대학원 2015 국내석사

Objective : Although acupuncture therapy is a relatively safe procedure based primarily on clinical experience, there is no evidence-based guideline for acupuncture therapy in patients taking anticoagulants or antiplatelets. The purpose of this study is to determine whether patients taking anticoagulants or antiplatelets exhibit an increased risk of bleeding-related adverse events such as bleeding, hematoma formation, and ecchymosis after acupuncture therapy compared to those who are not taking the drugs. Methods : Study subjects underwent 1 session of acupuncture therapy followed by two-time assessments to evaluate any bleeding-related adverse events. The severity of the bleeding-related adverse events was also evaluated. Results : A total of 169 patients taking anticoagulants or antiplatelets and 259 patients not taking were studied. 66 of 169 patients who were taking medications showed bleeding-related adverse events and out of 259 patients who were not, 115 showed bleeding-related adverse events. There was no difference in bleeding-related adverse event risk between groups (relative risk=0.70, 95% CI 0.70-1.11). All the adverse events were subclinical. Conclusion : Our findings suggest that taking anticoagulants or antiplatelets does not increase the incidence rate of bleeding-related adverse events such as bleeding, hematoma formation, and ecchymosis after acupuncture therapy.

재발성?불응성 다발성골수종 환자에서 KRd와 Rd 사용으로 발생한 안전성 비교분석 : 실사용데이터를 활용한 target trial 재현 연구

김채정 서울대학교 대학원 2022 국내석사

다발성골수종은 1차 유도요법 사용 후 관해율이 낮고 대부분의 환자에서 일정 기간 이후 재발 또는 불응이 일어나 이를 위해 새로운 치료요법들이 활발히 개발되고 있다. 새롭게 개발된 약물 중 carfilzomib은 2세대 프로테아좀 억제제로 NCCN의 다발성골수종 가이드라인에서 lenalidomide 및 dexamethasone과의 병용요법이 재발성ᆞ불응성 다발성골수종 환자 치료의 category 1에 등재되며 대표적인 2차 치료제로 사용되고 있다. 재발성ᆞ불응성 다발성골수종은 주로 고령층에서 발생하고 고위험군에 속하여 이상반응 발생 시 더욱 치명적일 수 있으며 carfilzomib은 신속심의를 통해 허가를 받았기에 더욱 면밀한 안전성 검토가 필요하다. 따라서 실제 임상 환경을 반영한 실사용데이터를 활용한 의약품 안전성 평가가 필요하지만, 아직까지 국내 및 국외에서 carfilzomib 안전성 연구는 심혈관계 이상반응에 집중되었거나 유효성을 분석 하였으며 폭 넓은 carfilzomib의 안전성을 관찰한 연구는 미비하다. 본 연구는 국내 임상 현장에서 target trial 재현 방법을 적용하여 재발성ᆞ불응성 다발성골수종환자에서 lenalidomide, dexamethasone (Rd)요법 대비 carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone (KRd)요법으로 인한 이상반응 발생 위험을 비교 분석하고자 한다. 본 연구는 관찰연구를 수행 시 발생하는 비뚤림 및 교란요인을 최소화 하고자 target trial 재현방법을 도입하였으며 carfilzomib 허가에 주축이 된 ASPIRE 연구를 기초하여 target trial을 구축하여 후향적 재현하였다. 서울대학교병원 전자의무기록을 사용하였으며 Rd군을 활성 대조군으로 두어 비교 분석하였다. 의약품 급여일로부터 2020년 12월 31일까지 다발성골수종으로 진단받은 후 최소 1회 이상의 치료 후 불응이거나 재발한 18세 이상 환자 중 KRd 또는 Rd 사용 환자를 대상으로 하였으며 환자 정보 열람 및 추적 관찰이 불가능한 환자는 제외하였다. 1:1 성향점수 매칭을 수행하여 두 군 간의 기저 특성을 유사하게 하였다. 결과변수는 ASPIRE연구에서 25% 이상 빈번히 발생한 이상반응 중 두 군의 차이가 5% 이상이던 이상반응 (설사, 기침, 발열, 상기도 감염, 저칼륨혈증, 근육 연축, 혈소판 감소증)과 심장 관련 이상반응(호흡곤란, 고혈압, 급성 신부전, 심부전, 허혈성 심질환)이였으며 2차 결과지표는 치료요법 투약 주기별 이상반응의 발생 빈도 및 총 치료요법 투약 주기 분석이다. 통계학적 분석은 발생률(event/100-person cycle), cox-regression 분석을 시행하여 위험 비율(hazard ratio, HR)과 함께 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)을 제시하였다. 모든 항목은 p-value가 0.05 미만이어야 통계적으로 유의미하다고 평가하였다. 민감도 분석은 같은 기간 내에 처방된 대조군(contemporary comparator)과 6주기로 제한된 총 추적관찰 기간(exposure risk window)을 통해 분석을 수행하였다. 재발성/불응성 다발성골수종 환자 중 1:1 성향점수 매칭을 통해 본 연구에 군당 69명의 환자가 포함되었다. 치료요법에 의한 이상반응 분석 결과, Rd군에 비하여 KRd군에서 유의미하게 발생 위험이 높은 이상반응은 혈소판 감소증 (HR: 1.95, 95% CI: 1.14-3.34)과 호흡곤란 (HR: 4.05, 95% CI: 1.71-9.61)이었다. 투약 주기별 이상반응 발생 결과, 심장 관련 이상반응을 포함한 모든 이상반응은 대부분 1~6주기 이내 발생하였다. 또한, 총 치료요법이 투약된 주기의 중위값은 KRd군 6주기(1-18)와 Rd군 12주기(1-18)로 추적관찰 기간에서 차이를 보였다. 두 민감도 분석 결과, 호흡곤란은 KRd군이 Rd군보다 유의미하게 발생 위험이 높게 나타났다. 본 연구는 국내 상급종합병원 전자의무기록을 활용하여 bortezomib을 포함한 치료요법 등 1개 이상의 이전 치료를 받은 재발성ᆞ불응성 다발성골수종 환자에서 KRd요법 또는 Rd요법을 투약 시 발생하는 이상반응 중 Rd요법 대비 KRd요법에서 호흡곤란과 혈소판감소증이 유의하게 발생 위험이 높았으며 치료요법 투약으로 인한 이상반응은 대부분 투약 초기에 발생하므로 투약 직후부터 면밀한 관찰이 필요하다. Multiple myeloma shows a low remission rate after using first-line induction therapy and relapse or refractory occurs to the majority of patients after a certain period of time. Hence, new therapies for relapse or refractory multiple myeloma are being actively developed. Among new therapies, carfilzomib, a second-generation proteasome inhibitor, is being used as a first line recommendation second-line treatment for multiple myeloma with lenalidomide and dexamethasone according to NCCN guideline. Until now, studies regarding carfilzomib are mainly focused on cardiovascular adverse events or an efficacy. Hence, the study which investigates a wide range of adverse reactions of carfilzomib as a primary outcome is still inadequate. Relapsed/refractory multiple myeloma mainly occurs in the elderly with the median age of 69 at diagnosis and belongs to the high-risk group, so it can be even more fatal when an adverse reaction occurs. Therefore, an evaluation of drug safety is necessary using real-world data which reflects the actual clinical environment. The purpose of this study is to compare and analyze the risk of adverse reactions occurring in domestic clinical settings due to the use of carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone (KRd) and lenalidomide, dexamethasone (Rd) therapy in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. In this study, a target trial emulation method was utilized to minimize the bias and confounding factors that occur in observational studies. The electronic medical record of Seoul National University Hospital was used, and Rd is set as an active comparator. From the drug reimbursement date to December 31, 2020, patients 18 years of age or older who failed or relapsed with at least one treatment and prescribed with either KRd or Rd with the diagnosis of multiple myeloma are included in this study. The baseline characteristics between the two groups became similar by 1:1 propensity score matching. Primary outcomes are hematologic and non-hematologic adverse events (thrombocytopenia, diarrhea, cough, fever, upper respiratory tract infection, hypokalemia, muscle spasm) and cardiovascular adverse events (dyspnea, hypertension, acute renal failure, cardiac failure, ischemic heart disease) with a difference of more than 5% between the two groups among the adverse events that occurred more than 25% in ASPIRE trial. The secondary outcome was the frequency of adverse reactions by treatment cycle. For statistical analysis, incidence rate was analyzed with event/100-person cycle and hazard ratio (HR) with 95% confidence interval (CI) was analyzed by cox-regression analysis. All outcomes were evaluated to be statistically significant when the p-value was less than 0.05. In addition, sensitivity analysis was performed in two methods: an active comparator prescribed within the same period with a study drug (contemporary comparator) and a total follow-up period limited to 6 cycles (exposure risk window). Among patients with relapsed/refractory multiple myeloma, 69 patients in each group were included in this study through 1:1 propensity score matching. The median period of therapy administered was 6 cycles (1-18) in the KRd and 12 cycles (1-18) in the Rd. In addition, adverse reactions with a significantly higher risk of occurrence in the KRd group than in the Rd group were thrombocytopenia (HR: 1.95, 95% confidence interval: 1.14-3.34) and dyspnea (HR: 4.05, 95% confidence interval: 1.71- 9.61). Most adverse reactions including cardiovascular adverse reactions occurred within 1 to 6 cycles. As a result of two sensitivity analysis, the risk of dyspnea was significantly higher in KRd than in Rd which proves the robustness of primary outcome result. In this study, the risk of dyspnea was significantly higher in KRd than in Rd among the adverse reactions occurring when carfilzomib was taken in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Moreover, close observation is necessary immediately after administration due to most adverse events occur within 6 cycles.

Pembrolizumab의 사용패턴 및 thyroid-related adverse events 발현 양상 분석

황서영 中央大學校 大學院 2021 국내석사

Protein programmed death 1 (PD-1)를 저해함으로써 T-cell 활성화를 조절하는 monoclonal antibody 제제인 PD-1 inhibitors는 항암치료 분야에서 다양한 연구 결과를 근거로 널리 사용되고 있다. PD-1 inhibitor 중 최초로 미국 Food and Drug Administraion (FDA) 승인을 받은 pembrolizumab은 기존 항암화학요법제에 비해 내약성이 좋으며 독성이 적은 것으로 보고되고 있다. pembrolizumab은 치료효과가 우수한 항암치료제로 자리잡았지만, 승인 후 사용 기간이 길지 않아 실제 국내 임상 현장에서의 사용 현황 및 독성에 대한 자료는 미흡한 실정이다. 본 연구에서는 제한적인 환경에서 도출된 임상시험 결과가 아닌 실제 진료 현장에서, pembrolizumab 투여 관련 현황들을 알아보고, pembrolizumab 투여 후 새로 발생된 갑상선 관련 유해사례의 발생 빈도 및 양상을 평가하고, 유해사례 발생에 영향을 미치는 위험인자를 분석해보고자 한다. 본 연구는 2016년 10월부터 2017년 6월 사이 삼성서울병원에서 pembrolizumab을 1회 이상 투여 받은 환자를 대상으로 전자의무기록을 수집하여 후향적으로 분석하였다. 만 18세 미만의 소아환자와 의무기록이 미비한 환자는 제외하였다. 유해사례 발생에 영향을 주는 인자 분석은 다변량 로지스틱 회귀분석(multivariable logistic regression)을 실시하였다. 자료의 분석은 SPSS® version 12.0 (SPSS Inc., Chicago, USA)을 이용하였고, p-value가 0.05 미만일 때 통계적으로 유의하다고 판정하였다. 연구대상자는 총 100명이 분석에 포함되었다. 연구대상자 100명 중 갑상선 관련 유해사례가 새로 발생한 환자는 22명 (22%)이었고, 그 중 타과 전문의 협진이 이루어진 환자는 3명, 약물치료가 시행된 환자는 2명이었다. TFTs 모니터링이 시행된 환자는 52명이었으며, PD-L1 발현 여부 진단검사 결과가 있는 환자는 55명이었으며, 이 중 78.2%가 양성인 것으로 조사되었다. 투여 용량은 허가용량인 200 mg이 사용된 환자가 53%, 허가용량의 절반인 100 mg이 사용된 환자가 46%이었다. 다변량 로지스틱 회귀분석 결과, pembrolizumab 투여 횟수가 많은 군의 갑상선 관련 유해사례 발생위험이 pembrolizumab 투여 횟수 5이하인 군에 비해 유의하게 높았다(6-10회 p=0.017, 11회 이상 p=0.034) 갑상선 관련 유해사례는 pembrolizumab 투여 환자들에게 흔하게 나타나는 독성으로 hypothyroidism이 가장 빈도가 높은 것으로 나타났다. 주기적인 TFTs 검사가 포함된 혈액검사가 정착된다면, 갑상선 관련 유해사례를 조기에 발견하여 대처하는데 매우 유용할 것이다. 본 연구에서 확인된 pembrolizumab 투여 용량, PD-L1 검사 시행률 및 양성 발현률 등은 본 연구 기간 실제 진료 현황을 파악할 수 있는 유용한 자료로, pembrolizumab 투여 환자 치료 및 진료 가이드라인 개선에 도움이 될 것으로 사료된다. PD-1 inhibitors have demonstrated improved health outcomes in cancer patients. PD-1 inhibitors are well-tolerated and associated with immune-related adverse events. The objectives of this study are to analyze use patterns of pembrolizumab, one of PD-1 inhibitors in patients with cancer and to investigate the incidence of thyroid-related adverse reactions in patients treated with pembrolizumab. The study included patients who had been administered pembrolizumab at the Samsung Medical Center between October 1, 2016 and June 30, 2017. Data was collected from electronic medical records and tested using Mann-Whitney tests and Chi-Square tests for statistical significance. Associations between pembrolizumab and incidence of adverse events were tested using logistic regression with and without adjustment for age, sex, BMI and number of pembrolizumab cycle. One hundred patients were identified as eligible for analyses. Thyroid-related adverse events occurred in 22% of patients (n=22). Among these, clinician consultation was done for 3 patients, and medical therapy was done for 2 patients. TFTs monitoring was performed in 52 patients (52%). Positive results of PD-L1 testing were found in 78.2% of the 55 patients who had the test. Approximately 53% of the patients were administered the approved dose of 200 mg, but 46% were administered an unapproved dose of 100 mg. In multivariable regression analysis, the number of cycles of pembrolizumab was associated with increased risk of thyroid-related adverse events. Thyroid-related adverse events are common in patients treated with pembrolizumab. Hypothyroidism is the most frequent presentations. Routine TFTs monitoring is strongly recommended to evaluate thyroid function in real-world clinical practice.

Real-world safety of immune checkpoint inhibitor use in patients with non-small cell lung cancer

Baek, Yeonhee Sungkyunkwan university 2021 국내박사

Immune checkpoint inhibitors have emerged as a mainstay in treatment for non-small cell lung cancer. However, the safety profile of immune checkpoint inhibitors remains to be established due to the heterogeneity of real-world populations and dynamic treatment regimens in routine clinical practice compared to selected clinical trials settings. Concerns have been raised regarding adverse treatment outcomes of immune checkpoint inhibitors due to gut microbiome dysbiosis and the risk of immune-related adverse events from off-target toxicity following immune checkpoint inhibitor use. The objectives of this thesis include: 1) to examine the survival outcomes of concomitant use of immune checkpoint inhibitors and proton pump inhibitors (PPIs) which have a potential gut microbiome modulating effect, and 2) to estimate the incidence of serious immune-related adverse events following immune checkpoint inhibitor use and to identify the associated predictors. To provide concrete real-world evidence on the safety of immune checkpoint inhibitors, this thesis used a completely enumerated lung cancer cohort from a nationwide healthcare database in South Korea. The study involved 2,963 patients treated with immune checkpoint inhibitors as second-line or above therapy for stage ≥ IIIB non-small cell lung cancer from August 2017 to September 2018. The first study examines the association between concomitant use of PPIs and immune checkpoint inhibitors and risk of all-cause mortality from national vital statistics. PPI use was assessed up to 30 days before immune checkpoint inhibitor initiation. Upon 1:1 propensity score matching, the concomitant use of PPIs with immune checkpoint inhibitors increased mortality risks compared to non-use, by 28% for prevalent users and 64% for new users, respectively. Subgroup analysis suggests that PPI use was associated with a 2.72-fold higher mortality risk among patients with viral hepatitis. However, the magnitude of association moved toward the null when longer lag-times were applied between cohort entry and outcome. The second study estimates the incidence of serious immune-related adverse events following immune checkpoint inhibitors and identifying predictors. Outcome was defined as simultaneously receiving a pre-defined diagnosis and corticosteroid treatment. When death was treated as a competing risk, the 1-year cumulative incidence of serious immune-related adverse events was 5.6%, which was consistent with findings from clinical trials. Presence of underlying respiratory disease was a predictor for higher incidence of serious immune-related adverse events. In conclusion, the concomitant use of PPIs with immune checkpoint inhibitors increased the risk of early mortality, particularly among patients with viral hepatitis. However, the difference in mortality risk between PPI users and non-users decreased in the later periods of observation, which may imply that PPI use was associated with risk of earlier mortality or alternatively suggest a lack of causal association. This finding necessitates careful interpretation of study results and warrants further investigation. The incidence of serious immune-related adverse events was largely consistent with the findings of clinical trials. However, patients with underlying respiratory disease were susceptible to serious events, and thus require vigilant surveillance and preventive strategies. 면역항암제는 2015년 국내 허가 이후 비소세포폐암의 표준치료로 부상해온 약제이다. 그러나 임상시험이 아닌 실제 임상 환경에서의 면역항암제 안전성에 대한 근거는 부족한 실정이다. 면역항암제 관련 안전성 이슈로는 장내미생물 불균형으로 인한 예후 악화와 치료 표적 외 독성(off-target toxicity)으로 인한 자가면역성 면역관련 이상반응의 위험에 대한 우려가 제기되고 있다. 따라서 본 연구의 목적은 첫째, 장내 미생물 억제 작용이 있다고 알려진 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)와 면역항암제 병용에 따른 생존율 평가와, 둘째, 면역항암제 사용 후 심각한 면역관련 이상반응의 발생률과 그 위험인자를 추정하였다. 국민건강보험공단의 폐암 전수자료를 활용하여 대표성이 높은 면역항암제 안전성 근거를 창출하고자 하였다. 본 연구의 대상자는 stage IIIB 기 이상 비소세포폐암 환자 중, 2017년 8월부터 2018년 9월 사이에 면역항암제를 2차 치료 이상요법으로 사용한 2,963명의 환자를 대상으로 하였다. 첫째, PPI와 면역항암제 병용에 따른 예후 평가연구에서 PPI 노출은 면역항암제 투여 이전 30일 동안 평가되었으며, 결과변수인 생존율은 통계청 사망자료를 연계하여 활용하였다. 1:1 성향점수 매칭 코호트에서 PPI 병용은 비병용에 비해 사망 위험이 기존 복용자에서는 28%, 신규 복용자에서는 64% 높았다. 하위그룹 분석에서 기저 바이러스성 간염 보유자가 PPI를 면역항암제와 병용할 경우, 2.72배 높은 사망 위험이 나타났다. 그러나, cohort entry와 결과변수 사이에 lag-time을 적용했을 때, lag-time이 길어질수록 관련성의 크기가 감소하는 결과가 나타났다. 둘째, 면역항암제 사용 이후 심각한 면역관련 이상반응 발생률과 위험 요인 평가 연구를 수행하였다. 심각한 면역관련 이상반응은 사전에 정의된 진단코드와 스테로이드 치료를 조합한 알고리즘을 이용하여 정의하였다. 사망을 경쟁위험으로 처리했을 때, 심각한 면역관련 이상반응의 누적 발생률은 5.6% 였으며, 이는 주요 면역항암제 임상시험의 결과와 대체로 일치하였다. 위험 요인분석에서 기저 폐질환 보유는 심각한 면역관련 이상반응의 발생률을 높이는 인자로 나타났다. 결론적으로 PPI와 면역항암제 병용은 조기 사망위험 증가와 관련성을 보였으며, PPI 병용에 따른 위험이 기저 바이러스성 간염 보유자에서 특히 위험의 수준이 높았다. 그러나 lag-time이 길어질수록 PPI 병용에 따른 사망 위험의 관련성이 적어지는 결과를 보였다. 이는 인과적 관련성이 없다는 것을 의미할 수 있으므로, 신중한 해석과 적합한 lag-time을 고려한 후속 연구가 필요하다. 면역항암제 사용 후 면역관련 이상반응 발생률은 임상시험과 비슷한 수준이었으나, 면역관련 이상반응이 기저 폐질환 보유자에서 높게 나타나 취약집단에서의 면밀한 검토와 모니터링이 요구된다.

한국 결핵환자에서 1차 결핵 약제로 인한 부작용 및 약제 변경에 관한 분석

송준휘 경상대학교 대학원 2015 국내석사

Purpose: This study aimed to investigate the clinical characteristics, treatment outcome, and medications in tuberculosis patients who developed adverse events and changed anti-tuberculosis (TB) medication during first-line treatment. Methods: We retrospectively reviewed 2,601 patients with tuberculosis from 10 hospitals in Korea from January to December 2009. Results: Of the 2,671 total patients who started primary treatment for TB, 1,438 (55.3%) were men, and the mean age was 49.8 ± 19.1 years. There were 230 patients (8.8%) who had their first-line anti-TB medication changed due to adverse events (Changed group); of these, 116 (50.4%) were men, and the mean age was 50.9 ± 19.6 years. The most common adverse events included hepatotoxicity (n = 69; 30.0%), skin reactions (n = 49; 21.3%), anorexia (n = 27; 11.7%), visual disturbance (n = 26; 11.3%), leukopenia or thrombocytopenia (n = 14; 6.1%), nephrotoxicity (n = 5; 2.2%), and paresthesia (n = 5; 2.2%). In univariate analysis, diabetes (19%, P = 0.02) and chronic liver disease (9%, P < 0.001) were associated with the changed group, whereas chronic liver disease was the only significant factor in multivariate analysis (odds ratio 1.95, 95% confidence interval 1.32–3.36, p = 0.01). The average duration of treatment (294.5 ± 189.7 d) was longer in the changed group, but there was no difference in the final treatment outcome or recurrence. All first-line anti-TB agents were associated with adverse events, dependent upon the specific adverse event. Conclusion: Chronic liver disease was associated with adverse events and change of first-line anti-TB medication. However, there was no significant difference in the treatment outcome.

약국 이상사례 보고 데이터를 활용한 졸피뎀 이상사례 현황

황성환 성균관대학교 일반대학원 2024 국내석사

졸피뎀은 수면을 유도하고 불면증의 치료 목적으로 사용되며, 향정신성 약물로 분류된다. 기존 벤조디아제핀계에 비해 안전성과 내약성이 우수한 것으로 알려진 비벤조디아제핀계 약물이며, 수면과 관련된 중추신경계 부작용으로 해당 약물 투여 후 섬망, 악몽, 환각 등의 다양한 중추신경계 증상 발생이 지속적으로 보고되고 있으며 뿐만 아니라 최근 연구에 따라 입원 환자에서도 졸피뎀 투약으로 인해 금단현상으로 불면, 불안장애 등의 많은 문제점들이 발생한 것으로 확인되었다. 미국식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)는 1992년에 졸피뎀을 불면증의 단기 치료제로 승인하고, 국내에서는 1998년 12월 수면장애 치료 목적으로 처방되어 가장 빈번하게 사용되는 약물 중 하나이다. 과거에는 다른 약물과 병용하거나 알코올 중독과 같은 개인적 위험요인, 오용 등이 졸피뎀 이상사례의 주요 원인으로 생각되었다. 그러나 최근에는 개인적 위험요소 없이 일반적인 용량으로 졸피뎀 복용 후 졸피뎀 의존성이 증가하는 문제가 발견되고 있다. 이에 따라 미국 FDA는 2011년 졸피뎀에 대한 일일권장복용량을 남성보다 여성에게 낮은 권장복용량을 시작으로 졸피뎀 복용 후 수면 중 무의식 운전과 같은 다양한 활동과 관련된 위험성에 대해 권고했고, 식품의약품안전처는 2013년 1월 졸피뎀에 대한 일일권장복용량을 낮추고 의료진 및 환자에게 주의 복용을 권고했다. 따라서, 본 연구에서는 수면제 치료제 중 하나인 졸피뎀에 대한 2013년 4월부터 2021년 12월까지 약국 부작용 보고 시스템 데이터베이스 (Korean Pharmaceutical Association KPA Database)자료를 통해 졸피뎀을 1번 이상 처방받은 환자에서 발생한 이상사례를 통해 환자의 연령별, 성별 분포, 이상사례, 중대한 이상사례 및 인과 관계 평가를 수행하였으며, 불균형 분석을 통해 졸피뎀과 관련된 부작용을 식별하기 위한 지표로 보고자수, 보고건수, 보고오즈비 등을 산출하고 이 지표를 활용하여 졸피뎀의 이상사례 특성을 파악하고 이상사례에 대한 안전성 신호를 검출하고자 하였다. 각 부작용에 대한 보고 오즈비(Reporting Odds Ratio, ROR)를 로지스틱 회귀 분석을 통해 95% 신뢰구간에서 추정하였다. KPA Database에는 총 155,771건의 부작용 보고가 보고되었으며, 그 중 졸피뎀 관련 부작용은 1,529건 (0.01%)로 나타났다. 현기증 (86건, 5.69%), 두통 (72건, 4.76%)가 가장 빈번하게 보고된 부작용으로 나타났다. 특히, 몽유병 (ROR: 143.75, 95% CI: 109.17-189.28)이 다른 이상사례에 비해 주목할만한 이상사례로 나타났으며, 중대한 이상사례로는 총 13건이 보고건수가 보고되었다. 결론적으로 졸피뎀 사용 후 가장 빈번하게 나타나는 이상사례 상위 5가지 다빈도로 보고된 이상사례 중 3가지의 신호가 검출되었다. 졸피뎀 관련 부작용에 대한 지속적인 모니터링이 필요하며, 적절하고 안전한 졸피뎀 사용을 위해 추가적인 주의사항이 요구된다. Objective: Zolpidem is a non-benzodiazepine drug that is known for its relative safety benefit compared to traditional benzodiazepines. However, adverse events (AEs) on the central nervous system such as somnambulism, nightmares, and hallucinations have been consistently reported following its use. This study aimed to identify the AEs related to zolpidem in South Korea. To detect signals of AEs of zolpidem by data mining using the Korean Pharmaceutical Association adverse event reporting system (KPA) database. Methods: We evaluated KPA database from April 2013 to December 2021, a nationwide drug database reported from pharmacy, analyzing AEs reported for zolpidem. We compared the distribution of patient age and sex, frequent AEs, serious adverse events, and causality assessment were performed according to the KPA database system. To identify zolpidem-related AEs, we conducted disproportionality analysis. Estimating reporting odds ratio (ROR) with 95% confidence interval (CI) for each AE by using logistic regression. Results: A total of 155,771 AEs were reported in the KPA database, out of which 1,529 (0.01%) were related to zolpidem. The analysis revealed that dizziness (86 cases, 5.69%) and headache (72 cases, 4.76%) were the most frequently reported adverse events. Notably, somnambulism (ROR: 143.75, 95% CI, 109.17–189.28) was reported more frequently in association with zolpidem than with any other drugs. Additionally, 13 cases of serious AEs were reported. Conclusion: We identified 3 signals out of 5 most frequent AEs. It is necessary to monitor for these AEs related to zolpidem for appropriate and safe use.