Sulfamethoxazole의 安定性 및 溶出에 미치는 l-Hydroxypropylcellulose의 影響

박일순 慶熙大學校 1987 국내석사

토천궁(Ligusticum wallichii Franchet var.officinale C. Yook) 중국천궁(L.wallichii Franchet)및 일본천궁(L.officinale Makino)의 정유성분의 비교연구.

장우궁 경희대학교 대학원 1993 국내석사

바이오제네릭 의약품의 허가심사제도에 관한 고찰

송태은 영남대학교 임상약학대학원 2009 국내석사

For the development of approval and evaluation criteria for bio- generic drugs in Korea, the recent progress in the nomenclature and registry protocol of biopharmaceuticals as well as the related regulations, directives, guidelines, and points to consider in developed countries were compared and analyzed in this study. Biogeneric drug refers as similar biologics or biosimilar drug (defined for similar biotechnology product) in EU and follow-on protein product(similar to a already approved or copied protein product) in US, respectively. An unified nomenclature and registry system is required for preparing directives and regulations for approval assessment system of biogeneric drugs. However current nomenclature system for chemical generic drugs is not applicable on biogeneric drugs owing to their structural complexicity. A new measure including the Korean Biopharmacopeia Registry system should be developed by referencing the establishment movement for the US Biopharmacopeia Registry under current progress. In EU, European Medicinal Evaluation Agency(EMEA) developed a regulatory framework for the approval of similar biologics, which is consisting of a network of interlinked documents of overarching guideline, comparability guideline, quality issues, non-clinical and clinical issues, and product-specific guidelines. The guidelines require a full preclinical dataset demonstrating equivalence in pharmaco- dynamic and toxicological aspects, and considerable and comparative clinical trials to prove comparative efficacy and safety. Follow-up safety data for immunogenicity and post-market pharmacovigilance plan are also demanded. In US, there is no regulations or legislation for biogeneric drug because of slow progress in the development of an approval pathway for follow-on biologics in Food and Drug Administration(FDA). Following the Hatch-Waxman Act of 1984, the chemical generics has been approved by the abbreviated new drug approval(ANDA) pathway of 505(b)(2) provision of Food, Drug and Cosmetic Act(FDCA). However most of the biotechnology-derived drugs had been approved by biologic licensing approval(BLA) pathway under Public Health Service Act(PHSA), which does not contain the abbreviated procedure for the approval of biogeneric drugs. After the regulation of a small number of biologic drugs was transferred from the Center for Biologics Evaluation and Research(CBER) to Center for Drug Evaluation and Research(CDER) in 2003 by the FDA Modernization Act, the first FOPP, Omnitrope?? was approved in 2006 by FDA through 505(b)(2) ANDA pathway. The application of this ANDA for follow-on biologics is still controversal. Nowadays new legislations to promote the development of follow-on biologics for price competition and patient accessibility has been submitted to Congress, and pressed FDA to develop a simplified approval pathway for bio-generic drugs. In 2008, World Health Organization(WHO) prepared a draft guideline for the abbreviated licensing pathway for biological therapeutic products in order to provide a globally acceptable principles for similar or clinically comparable biogeneric products. This draft describes two abbreviated licensing pathways namely the biosimilar pathway to be extrapolated the pre-approved indications and the clinical comparability pathway which does not permit the extrapolated indications. The Korean biotechnology and pharmaceutical companies are strongly willing to launch the biogeneric drugs into the world market, The simplified but internationally harmonized approval pathway to satisfy their desire as well as to ensure the public health is needed. In 2009 Korean Food and Drug Administration(KFDA) issued a draft to public named "the Guideline for the Assessment of Follow-on Biologics", describing the protocols for comparative study of quality test, nonclinical and clinical trials for safety and efficacy of biogeneric drugs. However the legislative measure should be made for a simplified approval pathway of biogeneric drugs. The "Regulation of Comparability Test for Biologicals" and specific guidelines for each biologic should be prepared in the following considerations; the promotion of Korean biotechnology company's activity for development of biogeneric drugs, the guarantee of public health based on the comparability in quailty, nonclinical and clinical results, and the development of more simplified approval pathway, and the reflection to internationally harmonized guideline. The simplified biogeneric approval principle proposed here is to evaluate the biogeneric drugs based on the comparability of quality, nonclinical result and the simplified bioequivalence result. Even though the bioequivalence of biogeneric drug is not proven, the establishment of the approval pathway for biogeneric drug based on the clinical comparability result on safety and efficacy is also desirable. 1980년 대부터 시작된 유전자 재조합 기술의 발달에 따라 등장한 단백질 의약품을 중심으로 한 생명공학의약품(biopharmaceutical; biological product)은 여러 난치병이나 희귀병의 치료 방법을 제공하여 왔다. 그러나 이러한 생명공학의약품은 전통적인 소 분자(small molecule) 의약품과 달리 분자량이 크고 복잡하며 다형 상태를 지닌 물질로서, 제조 및 생산 공정에 따라 그 구조가 아주 민감하게 변형되는 경향이 있으며, 이러한 미세한 구조 변화에 의해서 면역반응을 일으키거나 치료 유효성을 감소시키는 등 원치 않는 부작용을 야기할 수 있기 때문에, 이의 승인 및 허가 절차는 합성 의약품에 비해 까다롭다. 2000년대 들어서면서 초창기 생명공학의약품 시장을 주도하였던 재조합 단백질 치료제들이 특허 만료시점에 이르게 됨에 따라, 많은 기업들이 바이오제네릭 의약품 개발에 관심을 보이고 있다. 이러한 바이오제네릭 의약품은 발현 시스템, 숙주 세포, 정제 공정, 약물 전달 기술 등이 기 허가된 원 생명공학의약품과 똑같지 않기 때문에 제품이 반드시 동등하다고 할 수 없다. 이에 따라 유럽에서는 바이제네릭 의약품을 “유사 생물학제제(similar biologics; biosimilar drug)"로, 미국에서는 "후발 단백질제제(FOPP)"로 부르고 있으며, 이러한 바이오제네릭 의약품은 반드시 원 생명공학의약품과의 동등성(comparability) 또는 유효성(effectiveness)이 입증되어야 한다. 이러한 바이오제네릭 의약품은 2006년 Novatis 사의 제네릭 사업부인 Sandoz가 인체 성장호르몬인 OmnitropeⓇ를 출시하면서 시작되었다. 이 후 2007년에는 에리쓰로포이에틴(erythropoietin; EPO)의 바이오제네릭 의약품이, 2008년에는 필그라스팀(filgrastim)의 바이오제네릭 의약품이 유럽에서 시판 허가를 받는데 성공하였다. 그러나 생명공학의약품들은 합성의약품보다 훨씬 복잡하고 까다로운 과정을 거쳐 개발되고 제조되고 있기 때문에, 생물학적 동등성을 확립하기가 훨씬 어렵고, 이를 기반으로 허가 심사 및 검토를 진행하는 방안을 도입하기가 그리 쉽지 않다. 우선 바이오제네릭 의약품의 통일된 허가 심사 규정을 마련하기 위해서는 생명공학의약품의 명칭을 통일시키고, 이를 바탕으로 생물약전(Bio- pharmacopeia)을 제정해야 할 필요가 있다. 현재 사용되고 있는 의약품의 명명 및 등재 시스템으로 CAS(화학 초록 서비스)명, USAN(미국 약전명)이나 INN(국제 일반명) 등이 사용되고 있지만, 이들은 활성물질 성분의 일차구조에 근거하고 있기 때문에, 구조가 매우 복잡하고 생물학적 자원이나 제조 방법에 따라 다양성을 가지는 생명공학의약품 등의 생물의약품에 적용하기에 매우 어렵다. 이러한 문제점들을 해결하기 위해 미국에서는 생물약전(US Bio- pharmacopoeia)을 준비하면서, 생물의약품을 명명하기 위해 최초 개발된 원 생명공학의약품에 대해 UPN(고유 의약품명) 및 UAN(고유 성분명) 을 부여하고, 바이오제네릭 의약품에 대해서는 GPN(제네릭 의약품명)과 GAN(제네릭 성분명)을 부여하여 원 생명공학의약품과의 치료 동등성이나 대체조제 가능성 등을 반영할 수 있는 방안이 제시되고 있다. 따라서 국내에서도 바이오제네릭 의약품 생산을 활성화하기 위해서는 “대한약전”과 별개로 “대한생물약전” 또는 “생물의약품 제제기준”을 마련하고 바이오제네릭 의약품의 명명 및 등재 방안을 명시해서 체계적으로 관리할 필요가 있다고 판단된다. 현재 바이오제네릭 의약품의 허가 승인 절차는 유럽에서 가장 체계적으로 잘 이루어지고 있다. 유럽 의약품평가청(EMEA)에서는 2005년 9월 CHMP/437/04)(Bio-similar 의약품 지침) 등을 제정하여 모(母) 가이드라인으로 하고, 2006년에 품질 평가에 관한 규정(BWP/49348/05), 전임상 및 임상시험에 관한 규정(EMEA/CHMP/42832/05) 등을 마련하여 간략화된 허가 승인 절차를 통해 유사 생물학제제(biosimilar)의 허가를 시작하였다. 이와 함께 2005년도부터 재조합 사람 인슐린, 사람 성장호르몬인 소마토트로핀, 재조합 과립구성장촉진인자, 재조합 에리쓰로포이에틴, 재조합 인터페론-α 등 각 제품별로 부가 지침을 설정하여 유사 생물학제제의 허가 승인에 활용하고 있다. 즉 유사 생물학제제에 대한 규정들은 모 가이드라인에 규정된 일반사항, 품질분석, 전임상 및 임상시험 등 분야별 일반사항, 그리고 제제별 특이사항 등 3가지로 나누어져 규정하고 있다. 따라서 유사 생명공학의약품으로 신청하고자 할 때에는 ① 품질, 안전성, 유효성증명을 위한 동등성 시험에 적합한 표준의약품(reference medicinal product)을 선정하고, ② 특성, 분석시험, 제조과정 등의 제시와 함께 표준의약품과의 비교 동등성 실험을 통한 품질분석 자료를 제시해야 한다. 즉. 유사 생물학제제의 활성 성분은 분자학적 및 생물학적 면에서 표준의약품의 활성성분과 유사해야 하며, 약물제형, 강도, 투여경로가 유사해야 하고, 표준의약품과의 미세한 차이는 case-by-case에 따라 판정하게 된다. 그러므로 이러한 유사성을 증명하기 위한 품질 평가, 전임상 및 임상시험 지침들을 별도로 제정하여 제시하고 있는 것이다. 유럽과 달리 미국에서의 바이오제네릭 의약품의 관리 체계는 보다 엄격하고 까다롭다. 미국의 생물학제제는 “공중보건법(PHSA)"에 의해 식품의약품청(FDA) 산하 생물학제제 평가연구센터(CBER)에서 통제하고 있으며, 일반 의약품은 “식품ㆍ의약품ㆍ화장품법(FDCA)”에 따라 의약품 평가연구센터(CDER)에서 관리하고 있다. 1997년 개정된 “식품의약품청 현대화법(FDA Modernization Act)”에서 공중보건법 351조에 의한 생물학제제 승인신청(BLA)과 식품ㆍ의약품ㆍ화장품법(FDCA) 505(b)(1)조에 의한 신약 승인신청(NDA) 절차의 차이를 최소화하도록 규정함에 따라, 재조합 단백질 제제들의 허가 승인 업무가 2003년부터 생물학제제 평가연구센터에서 의약품 평가연구센터로 이관되고, 이의 허가 승인 절차는 식품ㆍ의약품ㆍ화장품법에 의해 관리되게 되었다. 미국에서는 1984년에 통과된 "햇치 왁스만법(Hatch-Waxman Act)"에 따라, 원 개발 의약품(original drug)의 특허가 만료된 후 식품ㆍ의약품ㆍ화장품법(FDCA) 505(j)조에 따라 원 개발 의약품과 생물학적 동등성이 있는 복제 의약품은 축약된 신약신청(ANDA) 절차를 거쳐 제네릭 의약품(generic drug) 승인을 받아 시판할 수 있다. 그러나 생명공학의약품은 매우 복잡하고 다양한 구조를 지니기 때문에, 이러한 절차에 의해 바이오제네릭 의약품의 동등성을 입증하기 어렵다. 그러므로 바이오제네릭 의약품은 식품ㆍ의약품ㆍ화장품법(FDCA) 505(j)조 대신에 505(b)(2)조에 의해 기 허가된 의약품을 변형한 후발 의약품(follow-on drug)으로 인정하여 505(b)(1)조에 의한 정상적 신약신청(NDA)보다 다소 축약된 신약신청(ANDA) 절차를 거치도록 하고 있다. 이 조항에 의해 신약으로 승인되면 특허 보호를 받을 수 있으며, 치료동등성에서 A 등급을 받게 된다면 기존 의약품과 대체 조제도 가능하다. 이러한 축약된 승인절차(ANDA)를 거쳐 최초로 허가받은 후발 단백질제제(FOPP)는 재조합 사람 성장호르몬 제제 Omnitrope?渶?, 물리화학적 특성, 약물동태학, 약물동력학, 임상시험에서 기 승인된 표준의약품과의 동등성을 인정받았지만, 치료동등성이 인정되지 않아 대체조제가 불가능하다. 이와 같이 현재의 미국의 보수적 법적 체계 하에서 후발 단백질제제의 시장 진출에는 매우 까다로운 장벽을 갖고 있다. 이에 따라 의료비 부담의 상승에 따른 약제비 절감을 위해 후발 단백질 의약품의 시장 진입을 요구하는 현실을 감안하여, 2006년부터 바이오제네릭 의약품의 승인을 완화하기 위한 여러 법안들이 미 의회에 제출되고 있다. 2007년 2월에 제출된 “구명용 의약품 접근법”은 희귀 및 난치병 치료에 이용되는 생명공학의약품에의 환자 접근성을 높이기 위해 식품의약품청이 특허만료된 생명공학의약품의 바이오제네릭 의약품에 대해 임상시험을 생략하거나 단축하여 시장 진입을 용이하도록 공중보건법(PHSA) 351조의 개정을 요구하고 있고, 현재 에너지ㆍ상무위원회와 법사위원회를 통과하였다. 이 이외에도 “환자보호를 위한 생물의약품 혁신법", “소비자를 위한 생물학적제제법”, “생물학적제의 가격경쟁 및 혁신법", ”유사 생물학제제의 승인절차법" 등이 발의되어 간략한 절차를 거쳐 바이오제네릭 의약품이 진출할 수 있도록 공중보건법 351조의 개정을 촉구하고 있다. 이러한 미국 상ㆍ하원의 움직임에 따라, 그동안 보수적 입장을 견지해 온 식품의약품청도 이룰 적극 검토하고 있다. 우선 기 허가된 의약품과 생물학적 동등성이 입증되면 전임상과 소규모 임상시험을 수행하여 축약된 신약신청(ANDA)를 거쳐 승인하되, 대체조제를 할 수 없도록 하는 경우와, 여기에 치료동등성을 입증하는 유효성 임상자료를 추가하여 A등급을 받으면 대체조제를 허용하는 경우로 구별하여 허가 심사 절차를 실시하는 방안을 고려하고 있다. 그러나 대부분의 후발 단백질제제들은 치료 동등성을 확보하기 어려워 대체조제가 되지 않는 등 아직도 시장 진출이 까다로운 편이다. 세계보건기구(WHO)에서는 국제적으로 일관된 바이오제네릭 의약품의 허가 정책을 수립하도록 하기 위해 2008년 10월 “생물학제제 표준화 전문위원회(ECBS)"을 통해 ”생물학적 치료의약품의 축약된 허가 절차에 대한 지첨서(안)"를 발표하였다. 여기에서는 바이오제네릭 의약품과 표준의약품과 유사성 정도에 따라 “생물학적 유사성 접근법”과 “임상동등성 접근법”을 제안하고 있다. 즉, 축약된 품질, 비임상 및 임상시험에서 표준의약품과의 유사성이 인정되면, 유사 의약품으로 간주하여 기 승인된 대조약의 적응증을 외삽할 수 있지만, 그렇지 못하더라도 비교 임상시험을 거쳐 임상적 효능 동등성을 입증하면 바이오제네릭 의약품으로 승인은 하되 기 승인된 대조약의 적응증을 적용하지 못하도록 하는 안이다. 한국에서도 생물의약품의 안전성ㆍ유효성을 확보하기 위해 2003년부터 “생물학적제제등의 허가 및 심사에 관한 규정”을 제정하고, 이와 관련된 여러 지침들을 마련함으로써 생명공학의약품의 관리 체계를 구축하였다. 생물의약품 개발 초기에 적극적으로 참여하지 못한 국내 제약업계는 이러한 후발 생물의약품 시장으로의 진출을 시도하고 있다. 이러한 제약업계의 현실과 고가의 생명공학의약품에 대한 약가 인하를 위해 국내에서도 바이오제네릭 의약품을 관리할 수 있는 체계를 마련할 필요가 있다. 이에 따라 식품의약품안전청에서는 2009년 2월 내․외부 의견수렴을 통하여 “후발생물의약품 평가 가이드라인(안)”을 마련하고 현재 의견 수렴 중에 있다. 이 지침에서는 후발 생물의약품은 기 허가된 품목과 품질, 안전성 및 유효성 면에서 동등성이 입증된 생물의약품으로, 공중보건을 보증하기 위해 품질, 안전성 및 유효성이 용인할 수 있는 수준을 충족시킬 것을 요구하고 있다. 이와 함께 현재 적용되는 임상적 동등성을 근거로 임상적으로 입증된 적응증에 대해서만 인정하는 허가 절차를 다소 완화하여, 대조약에 허가된 임상 적응증을 기초로 실제 수행한 임상 적응증보다 더 많은 적응증을 허가할 수 있는 적응증의 외삽을 허용하고 있다. 이상에서 살펴 본 유럽, 미국 및 한국의 생명공학의약품 및 바이오제네릭 의약품의 허가 심사 제도와 세계보건기구에서 제안한 생물학적 치료의약품의 축약된 허가 절차를 바탕으로, 한국 현실에 적용할 수 있는 바이오제네릭 의약품, 즉 후발 생물의약품의 허가 심사 규정 마련에 있어서 고려해야 할 사항들을 고찰해 보았다. 1) 생물의약품은 합성 의약품과 달리 분석학적 비교 동등성, 비임상(전임상) 시험 비교 동등성 및 임상 비교 동등성의 확보는 반드시 필요하다. 2) 국내 제약업계가 후발 생명공학업체로 발돋움할 수 있도록 바이오제네릭 의약품에 대해 보다 완화된 규제를 실시할 필요가 있다. 3) 따라서 한국에서는 바이오제네릭 의약품의 허가 승인 과정에서 보수적인 미국의 후발 단백질 제제에 대한 규제보다, 보다 개방적인 유럽의 유사 생물학제제 관리 방안을 참조하여 규정을 마련할 필요가 있다. 4) 바이오제네릭 의약품의 허가 신청 시 품질 동등성 및 비임상(전임상) 시험에서의 안전성 및 유효성이 입증되고 간략한 임상 시험을 거쳐 생물학적 동등성이 인정되면 바이오제네릭 의약품으로 승인을 받을 수 있도록 하고, 제제별로 임상 유효성 및 임상 안전성을 시험할 수 있는 임상 시험 기준들을 제시하여 유효성 및 안전성이 확보되면 허가 승인할 수 있는 등 보다 유연성있는 제도 마련이 필요하다. 5) 이러한 완화된 안전 관리 방안을 국제조화기구(ICH)에 반영시킬 수 있도록 노력하여야 한다. 국내의 제네릭 의약품 관리를 위해 마련된 규정으로는 ‘의약품 동등성시험 관리 규정’, “생물학적 동등성시험 기준”, 그리고 “의약품 등의 안전성ㆍ유효성 심사에 관한 규정” 등이 있다. 그러나 바이오제네릭 의약품의 동등성, 안전성 및 유효성을 입증하기에는 이러한 법적 장치로는 불충분하다. 따라서 “의약품 동등성시험 관리 규정”과 별도로 “생물학적제제 등의 동등성시험 관리 규정”’을 제정하여, 대조약, 시험약 및 동등성시험(임상시험, 약물동태학시험, 약물동력학시험, 임상 유효성시험, 임상 유효성시험, 임상 안전성시험 등)에 관한 항목을 규정함으로써, 바이오제네릭 의약품의 동등성을 입증하도록 하여야 한다. 그리고 동 규정에는 품질 동등성이나 전임상(비임상) 동등성이 입증되는 경우 각각 동등성시험의 면제 항목들을 설정함으로써 축약된 절차에 의해 전임상(비임상)시험 또는 임상시험을 할 수 있는 법적 장치를 만들 필요가 있다. 이와 함께 바이오제네릭 의약품 제제별로 전임상(비임상)시험 또는 임상시험에서 시험 항목들을 설정하여 지침을 제시함으로써 제약업계가 바이오제네릭 시장에 진출할 수 있는 기반을 제공해 줄 필요가 있다.

약학대학생들의 전문성과 자기성찰간의 관계

남지나 숙명여자대학교 대학원 2017 국내석사

Background: The newly adopted six-year pharmacy program in Korea aims for improving pharmacy students’professionalism. It hasn’t yet been studied on their professionalism and what the relevant variables associated with it. Purpose: The purpose of this study is to ensure the validity of KPPI(The Korea Pharmacy professionalism Instrument) and to examined the relations between the professionalism, self-reflection and empathy of pharmacy students in South Korea. Method: A survey with PPI, self-reflection scale(SRS) and Interpersonal Reactivity Index (IRI) was administered to 385 pharmacy students in their fourth and fifth academic year from four universities. To estimate the construct validity of components, exploratory factor analysis was employed by using AMOS 23.0. Statistical analyses of correlation and multiple regression analysis were performed to fine the predictors of professionalism using SPSS 23.0. Results: The survey response rate was 92.5%(356/385). The constructs of professionalism of Korean pharmacy students were classified into; (1) honor and integrity, (2) self-direction, (3) achievement orientation, (4) duty, (5) respect for others, (6) communication competency. Self-reflection(β=.510, p<.05) and empathy(β=.023, p<.05) were considered as good predicts of professionalism. Other significant predictors were sex(β=-.079, p<.05). GPA, grade(β=.077, p<.05). Male students(n=107) significantly reported higher professionalism score than female students(n=249) and fifth academic year students(n=216) higher than fourth students(n=140). Conclusion: Our study demonstrated the validation of Korean version of the PPI and the relations of self-reflection and empathy with it. The finding would help educators to assess the level of professionalism of Korean pharmacy students and find the way how they improve professionalism more effectively. 6년제 약학교육과정의 목표는 다양한 전공의 인적자원을 확보하여 다양한 가치를 지향하는 약사를 길러내고, 실무실습교육을 강화함으로써 약학적 지식과 기술을 갖춘 약사를 양성하고자 함인데, 이는 전문성을 기르는 것이다. 그러나 아직 한국 약학대학생의 전문성을 구성하는 요인을 파악한 연구는 수행되지 않았다. 따라서 본 연구는 6년제 약학대학생들 대상으로 전문성 척도를 개발하고, 전문성과 관계된 요인을 파악하여, 이를 토대로 앞으로 6년제 약학대학 교육과정의 발전방향을 제시하고자 한다. 본 연구에서는 한국 약학대학생 전문성, 자기성찰, 공감능력 간의 관계를 조사하기 위해 4개의 6년제 약학대학에 재학중인 4, 5학년 대상으로 설문지를 통한 단면적 연구를 진행하였다. 한국 약학대학생의 전문성 측정도구의 외적 내적 타당도 검증을 위한 요인분석과 전문성에 대한 예측인자를 파악하기 위한 상관성, 회귀분석을 SPSS 23.0을 사용하여 분석하였다. 또한, 한국약학대학생 전문성의 모형 구조에 대한 타당성과 모형 적합도를 평가하기 위해 AMOS 23.0을 사용하여 확인적 요인분석을 실시하였다. 본 연구결과, 설문지 응답률은 92.5%(356/385)이였으며, 한국 약학대학생의 전문성으로 추출된 요인은 (1) 정직성(honor and integrity), (2) 자기주도성(self-direction), (3) 성취목표지향성(achievement orientation), (4) 의무감(duty), (5) 타인존중(respect for others), (6) 커뮤니케이션 능력(communication competency)으로 미국과는 다른 개념이 추출되었다. 자기성찰(β=.510, p<.05), 공감능력(β=.023, p<.05)은 전문성을 예측하는 중요요인 이였으며, 개인적 요인 중 성별(β=-.079, p<.05), GPA, 학년(β=.077, p<.05)도 유의한 예측력을 갖는 것으로 분석되었다. 남자는 여자보다 전문성이 높았으며, 5학년이 4학년보다 전문성이 높았다. 본 연구의 의의와 제언은 다음과 같다. 첫째, 한국 약학대학생의 전문성을 최초로 규명했다는데 있다. 본 연구에서 개발된 도구를 이용하여 한국 약학대학생의 전문성 수준을 파악하고, 이를 기르기 위한 교육프로그램의 효과를 측정하는 등 교육과정의 발전을 위한 기초자료로서 사용될 수 있을 것이다. 또한, 국가 간 비교를 통해 한국 약학교육 수준을 간접적으로 점검하여 국제적 수준의 교육에 부합할 수 있도록 할 수 있을 것이다. 둘째, 한국 약학대학생의 전문성에 영향을 주는 요인을 처음으로 설명하였는데 의의가 있다. 본 연구결과에서 한국 약학대학생 전문성에 영향을 주는 요인은 자기성찰, 공감능력이었으며, 이전의 한국 약학교육과정에서는 이를 길러주기 위한 노력은 이루어 지지 않았다. 6년제 교육과정에서 이러한 인간적 측면을 기르는 데 지속적인 노력한다면 다양한 소양을 갖춘 약사를 길러내어 국민 보건을 증진시킨다는 교육의 목표를 이룰 수 있을 것이다.

인지질기반 나노캐리어에 탑재된 커큐민이 근치적 절제가 불가능한 전이성 대장암 환자의 삶의 질에 미치는 영향

황미경 嘉泉大學校 2020 국내박사

용해도와 생체이용률이 향상된 커큐민 함유 인지질 기반 나노캐리어를 성공적으로 제조하였고, 이 커큐민 함유 액제 제품을 근치적 절제가 불가능한 전이성 대장암 환자 40명에게 표준항암요법에 부가적으로 최장 60주 동안 투여 시, 삶의 질이 저하되지 않는 것을 확인하였다. 또한 연구종료 시점에서 부분관해(PR) 17.5%, 안정성 병변(SD) 55.0%, 진행성 병변(PD)이 27.5.0%로써 전체 환자의 72.5%에서 질환조절률(disease control rate, DCR)을 보인 것으로 나타났다. 이상반응은 빈혈, 호중구감소증, 오심/구토, 설사의 순서로 나타났으나 이는 표준 항암요법제에 의한 것으로 여겨진다. 용해도와 생체이용률이 향상된 커큐민 함유 인지질 기반 나노캐리어를 화학요법에 부가적으로 사용 시 삶의 질을 유지시키고 또한 질환조절률에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 사료된다.

암환자에서 PD-1/PD-L1 억제제의 면역관련 이상반응에 관한 real-world data 분석

송수정 서울대학교 대학원 2019 국내석사

Background Programmed cell death-1 (PD-1)/programmed cell death-ligand1 (PD-L1) inhibitors have been shown to have significant anti-cancer effects in a variety of cancer types, but there are many concerns about immune-related adverse events (irAE). Limited studies have evaluated the occurrence of irAEs after treatment with PD-1/PD-L1 inhibitors in real practice other than clinical trials. Therefore, this study investigated the incidence and patterns of irAEs in PD-1/PD-L1 inhibitors in the real-world. Design and methods A retrospective study was conducted in 431 patients who received at least one dose of PD-1/PD-L1 inhibitor at Seoul National University Hospital from June 2017 to December 2018. We analyzed the patterns of PD-1/PD-L1 inhibitor-related irAEs. The severity of irAEs was graded according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. The risk factors for development of irAEs were also assessed. Approval for this study was obtained from the Institutional Review Board of Seoul National University Hospital. Results Among 431 patients receiving PD-1/PD-L1 inhibitors, irAEs of any grade occurred in 195 patients (48.9%) and two or more irAEs were observed in 95 patients (22.0%). Common irAEs of any grade were pruritus (14.2%), hepatitis (11.1%), rash (10.2%), diarrhea (4.4%), increased thyroid-stimulating hormone (3.7%), immune-related pneumonitis (3.5%). Grade 3 or higher irAEs occurred in 9.5% of patients including hyperglycemia (2.3%), pneumonitis (1.9%) and mucositis (0.7%). Hepatic irAEs generally occurred early (median time to onset, 6.0 weeks) and renal irAEs occurred late (median time to onset, 19.6 weeks). irAEs were associated with older age(odds ratio [OR] 1.661, 95% confidence interval [95% CI] 1.00-2.737, p=0.046), high ECOG performance status (PS) score (OR 0.449, 95% CI 0.226-0.758, p=0.003) and multiple cycle of PD-1/PD-L1 inhibitor(OR 1.181, 95% CI 1.117-1.248, p<0.001). Conclusions Among patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors, 45.2% experienced irAEs of any grade, and 9.5% experienced grade 3 or higher irAEs in the real-world. Some patients had more than one adverse event, and the median time to onset of irAEs was varied according to the organs involved. Age, PS and multiple cycle increased risk of irAEs in patients who had received PD-1/PD-1 inhibitors. Increased awareness of irAEs patterns will allow for rapid identification and treatment of irAEs. 면역관문억제제(immune check point inhibitor)는 T 세포 억제에 관여하는 PD-1 (programmed cell death-1), PD-L1 (programmed cell death-ligand 1), CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4)와 같은 물질을 차단하여 T 세포의 기능을 활성화시키고 암세포를 사멸하는 기전을 가진다. 대표적인 면역관문억제제인 pembrolizumab과 nivolumab은 PD-1 억제제로, 흑색종, 비소세포폐암, 두경부 편평세포암, 요로상피암, 호지킨 림프종 등의 치료에 대하여 미국 식약처(US Food and Drug Administration, FDA)의 허가를 받았다. 국내에서도 두 약제 모두 다양한 암종에 허가 적응증을 받았으며, 보험급여가 확대되고 있다. 또 다른 면역관문 저해제인 atezolizumab은 PD-L1 억제제로, 요로상피암, 비소세포폐암의 치료에 대하여 FDA 및 국내에서 허가를 받아 사용되고 있다. 일반적으로 면역관문억제제는 기존의 세포독성 항암제보다 부작용이 적어 안전한 것으로 알려져 있다. 하지만 면역체계가 활성화되면서 염증성 이상반응이 나타날 수 있는데, 이를 면역관련 이상반응(immune-related adverse events, irAE)이라고 한다. PD-1/PD-L1 억제제들이 다양한 암종에 대한 유효성을 입증함에 따라 최근 사용량이 빠르게 증가하고 있고, 이에 따른 irAE에 대한 많은 관심과 우려가 있다. 선별된 환자를 대상으로 제한된 임상조건에서 이루어진 임상시험과 달리 실제 임상현장은 환자의 임상상태가 더 복잡하고 다양하다. 하지만 실제 임상에서 PD-1/PD-L1 억제제 투여 후 발생한 irAE를 평가한 연구는 제한적이다. 따라서 본 연구에서는 국내 상급종합병원에서 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 암환자를 대상으로, irAE의 발생률과 기관계별 발생 양상을 확인하고 irAE 발생에 영향을 미치는 요인을 분석하고자 한다. 2017년 6월 1일부터 2018년 12월 31일까지 서울대학교 병원에서 PD-1 억제제(pembrolizumab, nivolumab) 또는 PD-L1 억제제(atezolizumab)을 1회 이상 투여 받은 만 18세 이상의 암환자를 대상으로, 전자의무기록을 바탕으로 후향적으로 분석하였다. irAE는 잠재적으로 면역 매개성 병인이 있는 이상반응으로, NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse events) version 4.03 기준으로 1등급 이상인 경우로 정의하였다. irAE의 발생률은 기관계별(피부계, 위장관계, 내분비계, 간담도계, 호흡기계, 근골격계, 신장계, 기타)로 나타내었으며, 중등도는 NCI CTCAE 기준으로 평가하였다. irAE의 발생시점은 PD-1/PD-L1 억제제를 처음 투여한 시점으로부터 irAE이 관찰됨 시점까지의 기간으로 보았으며, 중위값으로 나타내었다. PD-1/PD-L1 억제제 투여 후 irAE 발생에 영향을 미치는 요인 분석은 로지스틱 회귀분석을 이용하여 산출하고, SPSS Statistics 25.0으로 평가하였다. 해당 연구기간 동안 PD-1/PD-L1 억제제 투여를 시작한 환자는 총 431명이었고, 이 중 pembrolizumab을 투여 받은 환자가 115명, nivolumab을 투여 받은 환자가 286명, atezolizumab을 투여 받은 환자가 30명이었다. PD-1/PD-L1 억제제를 투여 받은 환자의 중위연령은 63세로, 65세 이상이 48%이었다. 질병 병기는 4기인 환자가 대다수를 차지하였고, 자가면역질환이 있는 환자 10명도 포함되었다. 원발암은 비소세포폐암(39.7%), 간세포암(15.5%), 흑색종(7.9%), 요로상피암(7.9%) 순으로 나타났다. irAE는 PD-1/PD-L1 억제제를 투여 받은 환자의 45.2%에서 나타났고, 이 중 95명(22.0%)은 2 가지 이상의 irAE를 경험했다. 가장 흔하게 나타난 모든 등급의 irAE는 가려움증(14.2%), 간염(11.1%), 발진(10.2%), 설사(4.4%), 갑상선자극호르몬 증가(3.7%), 면역매개 폐렴(3.5%)이었다. 3등급 이상의 irAE는 고혈당증(2.3%), 면역매개 폐렴(1.9%), 점막염(0.7%)을 포함하여 9.5%에서 발생하였다. 가장 빠르게 나타난 irAE는 간담도계로 PD-1/PD-L1 억제제 투여 후 중위값 6.0주가 소요되었고, 신장계 irAE는 중위값 19.6주로 가장 늦게 발생하였다. irAE 발생에 영향을 미치는 인자로는 65세 이상(odds ratio[OR] 1.661, 95% 신뢰구간[95% CI] 1.008-2.737, p=0.046), ECOG 수행도 0-1(OR 0.003, 95% CI 0.266-0.758, p=0.003)가 있었고, PD-1/PD-L1 억제제의 투여횟수가 많을수록 irAE 발생의 위험이 높았다(p<0.001). 한편, 당뇨(OR 2.653, 95% CI 1.174-5.996, p=0.019)와 자가면역질환(OR 5.827, 95% CI 1.377-24.658, p=0.017)이 있는 경우 3등급 이상의 irAE 발생의 위험성이 컸다. 제한된 조건의 임상시험 환자와 달리, 실제 진료현장에서 PD-1/PD-L1 억제제를 투여한 환자의 암종과 임상상태는 매우 다양하기 때문에 본 연구는 국내 실제 임상현장에서의 irAE의 발생에 대한 실질적인 참고 자료가 될 수 있다는 데 의의가 있다. PD-1/PD-L1 억제제 투여 후 모든 등급의 irAE는 45.2%, 3등급 이상의 irAE는 9.5%에서 관찰되었다. 피부계 irAE가 가장 빈번하게 발생하였으며, irAE가 발생하는 시점은 기관계 별로 차이를 보였다. 또한 한 환자가 여러 가지 irAE를 경험하는 환자가 적지 않았다는 점은 주목할 만 하다. 따라서 PD-1/PD-L1 억제제 치료 시 한 환자가 irAE를 경험하였더라도 다른 irAE를 경험할 수 있음을 유의해야 한다. 또한 당뇨 또는 자가면역질환이 있는 경우 중증 irAE 발생의 위험성이 높아질 수 있으므로, irAE에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요할 것이다.

Assessment of clinical trial transparency and its implications on primary outcome reporting in oncology journals : a systematic review, 2013-2017

송승연 중앙대학교 대학원 2019 국내박사

PURPOSE Persistent efforts have been made to promote clinical trial transparency, which included encouraging trial registration and prospective registration. Recently, major journals have started to request protocols for disclosure when publishing clinical trial results. This study aims to analyze the extent of registration, prospective registration and protocol disclosure in oncology clinical trials and assess for possible trends. Additionally, discrepancies between primary outcomes will be assessed between publication and registry or protocol among registered phase III trials. METHODS All phase II and phase III oncology clinical trials published in 5 major journals, Annals of Oncology, Journal of Clinical Oncology, JAMA Oncology, Lancet Oncology and New England Journal of Medicine, between January 2013 and December 2017, were included. Data on trial characteristics as well as registration status and availability of protocol and its location were collected. Among registered phase III trials, discrepancies were assessed by collecting primary outcomes specified in the publication, registry (both last and initial registry data) and protocol, if available. Pearson's chi-square or Fisher's exact tests were conducted to compare trial characteristics, Cochran-Armitage trend tests to assess for trends and logistic regression analyses to assess for possible associations. RESULTS In total, 625 articles were included. 92% were registered, of which 76% were prospectively registered. Overall, 27% provided protocols with a range from 2% in Annals of Oncology to 100% in New England Journal of Medicine. Increasing trends were observed in registration, prospective registration and protocol disclosure (all P < 0.001). Studies with enrollment number larger than median number were more likely to be registered (adjusted odds ratio (aOR), 3.10 [95% confidence interval (CI), 1.19 - 8.06]) and to provide protocols (aOR, 4.56 [95% CI, 2.47 - 8.44]) than those with smaller enrollment number. Studies with non-industry funding was less likely to be prospectively registered (aOR, 0.33 [95% CI, 0.19 - 0.57]) but more likely to provide protocols (aOR, 2.38 [95% CI, 1.35 - 4.17]) compared to those with industry funding only. Among 261 registered phase III trials, discrepancies in primary endpoint reporting were observed in 5% of studies from registry, 13% from initial registration and 7% from protocol. 63% of discrepancies from registry, favored statistically significant results. In 15% of registered trials, outcome measures were registered at a later time from trial registration and in 75%, changes were made, of which 15% were substantial changes. Discrepancies detected with initial registration data had moderate agreement (κ = 0.55 [95% CI, 0.41 - 0.70]), as well as high specificity (94.7%) and sensitivity (71.4%) with discrepancies detected with protocols. Prospective registration was a significant factor associated with less discrepancies in primary endpoint reporting. CONCLUSION Although the rates of registration, prospective registration and protocol disclosure of oncology trials have increased over the years, there is still room for improvement. Outcome measures are often entered late and changed after their initial registration. Such acts undermine the value of prospective registration as the registry information can no longer be used to validate the outcome reporting in publications. Thus, protocol disclosure needs to be further encouraged. 임상시험 결과에 대한 보고 투명성 향상을 위해 임상시험 레지스트리 등록, 특히 전향적 등록을 포함한 많은 정책들이 시행되어 왔다. 최근 주요 의학저널들은 이러한 투명성 강화 정책의 일환으로 연구자들에게 프로토콜 즉 연구계획서 공개를 요구하기 시작하였다. 본 연구는 임상시험이 가장 활발히 진행되는 암 관련 출판논문들의 임상시험 레지스트리 등록 수준, 프로토콜 공개에 대한 현황 및 트렌드를 분석하였다. 또한 임상시험에서 가장 주요한 1차 결과변수에 대해 레지스트리, 프로토콜 및 출판 논문 간 일치 여부를 평가해 보고자 하였다. 최근 5년간 (2013년 1월~2017년 12월) 암 관련 가장 저명한 5개 주요 저널에 출판된 2상 및 3상 암 임상시험을 대상으로 추출하였다. 연구 1에서는 기본 연구특성들을 포함하여 연구등록상태 및 프로토콜 제공 여부를 수집하여 연구 등록, 전향적 등록 및 프로토콜 제공 실현 정도 및 그와 관련된 인자들 및 트렌드를 분석하였다. 연구 2에서는 등록된 3상 연구들에서 출판 논문과 레지스트리 간 또한 프로토콜 간 1차 결과변수 일치도 평가 및 관련 인자들을 영향 등을 분석하였다. 초기 출판된 1,644개 임상시험논문들 중 연구 1에서는 총 625개 논문이 최종 분석에 포함되었다. 암 임상시험의 92%가 레지스트리에 등록되어있었으며 이 중 76%가 전향적으로 등록되어있었다. 전반적으로 27%의 연구들이 프로토콜을 제공하고 있었으며 프로토콜 공개를 요구하지 않는 저널지인 Annals of Oncology에서는 2%, 계획서요구 저널지 중 하나인 New England Journal of Medicine에서는 100%가 프로토콜을 제공하고 있었다. 연구 등록, 전향적 등록 및 프로토콜 제공 비율은 최근 5년간 증가트렌드를 나타내었다 (각각, P < 0.001). 연구대상자 규모가 큰 연구들의 프로토콜이 더 공개하는 경향을 나타내었고, 비산업적 후원을 받은 연구가 산업적 후원을 받은 연구보다 덜 전향적으로 등록 하였으나 (aOR, 0.33 [95% CI, 0.19-0.57]). 프로토콜은 더 공개하였다 (aOR, 2.38 [95% CI, 1.35-4.17]). 연구 2에 포함된 261개의 3상 임상시험 출판논문 중 5%가 레지스트리에 등록된 1차 평가변수와 불일치를 나타냈으며 13%가 최초로 등록된 1차 평가변수로부터 7%가 프로토콜에 등록된 1차 평가변수로부터 불일치를 나타내었다. 레지스트리에 등록된 1차 평가변수와 불일치를 나타낸 출판논문 중 63%가 통계적으로 유의한 평가변수로 변경해 출판되었다. 등록된 3상 임상 시험의 15%에서 평가변수가 임상시험 등록 시점보다 늦게 기재되었고, 75%에서는 1차 평가변수가 최초 등록 후 변경되었으며 이중 15%는 유의한 변경이었다. 최초 등록된 1차 평가변수를 기반으로 발견한 불일치는 프로토콜을 기반으로 발견한 불일치와 보통의 일치도 (κ=0.55 [95% CI, 0.41 - 0.70]), 그리고 높은 민감도 (96.7%) 및 특이도 (71.4%)를 보였다. 전향적 등록은 낮은 1차 평가변수의 불일치와 통계적으로 유의한 관계를 가지는 것으로 나타났다. 암 임상시험의 등록, 전향적 등록 및 프로토콜 공개가 수년에 걸쳐 증가하였음이 확인되었으나 아직 개선은 필요하다. 또한, 1차 결과변수가 레지스트리에 종종 늦게 등록되거나 최초 등록이후에도 변경됨이 확인되었다. 이는 레지스트리를 출판논문 결과변수 확인에 활용하는 데 제한적임을 시사한다. 따라서 프로토콜 공개를 더욱 많은 저널들이 권장하는 등 투명성 향상을 위해 도모하는 것이 필요하겠다.

병원 외래환자를 대상으로 한 항응고임상약학업무의 개발과 평가에 대한 연구

최수임 숙명여자대학교 대학원 1995 국내석사

Pharmcist-managed Anticoagulation Service(ACS) was described and the effectiveness of warfarin monitoring by ACS in maintaining therapeutic INR was evaluated. The primary goal of ACS is to maximize the control of therapy, to maintain therapeutic INR and to decrease morbidity and hospitalization caused by inadequate dosage regimen. Clinical pharmacists provided chart review, laboratory interpretation, recommendations for warfarin dosage adjustments, physician and patient education, and coordination of follow-up in ACS Patients receiving warfarin sodium were studied via retro-spective chart review. Sixty-two patients were referred to ACS by primary physicians were compared with 117 patients in the physician-controlled group. The ACS patients maintained 88.6% in the therapeutic range for anticoagulant therapy and the control group maintained 63.7%, where the difference was statistically significant. (p<0.001) The ACS improved warfarin dose determination, PT stability, patient compliance and provided improved therapy compared with the control group. ACS offers safe and efficient anticoagulant therapy in the ambulatory setting.

기존 국내 약물유전체 관련 가이드라인 개선 방안 연구

정나현 서울대학교 대학원 2019 국내석사

약물유전체 연구는 약물 개발에 있어 가장 중요한 요소인 의약품의 효능(efficacy)과 안전성(safety)에 대한 예측을 가능하게 한다. 이에 따라 약물 개발에 소요되는 기간을 단축시키고, 임상시험에서 발생할 수 있는 약물부작용 비율을 감소시키면서 약물 개발 비용을 낮추는데 기여한다. 또한, 최근 과학기술의 발달로 유전체 분석에 대한 접근성이 높아지면서 개발단계에서 약물유전체의 적용이 용이해졌다. 이러한 흐름에 따라 미국 FDA, 유럽 EMA 등의 선진외국에서도 약물유전체 정보를 약물개발단계에 통합하여 사용하는 것을 장려하는 한편, 각 의약품 규제당국의 규제 의사 결정(regulatory decision making) 과정 개발에 따른 관련 지침 발간에도 노력을 기울이고 있다. 국내에서도 2015년부터 약물유전체 이용 지침을 발간하기 시작하였으며, 2018.10까지 식품의약품안전처에서 약물 개발(시료의 품질관리, 비임상/임상시험), 데이터의 제출, 동반진단기기의 분야에서 총 6개의 약물유전체 관련 지침을 발간한 바 있다. 그러나 2015년 약물개발 단계에서의 약물유전체의 사용 지침을 제공하였을 때 오직 초기임상(임상 1상, 2상)만을 포함하였기에 약물 개발 전 단계를 포함하는 FDA, EMA 지침에 비해 제시하고 있는 내용이 부족하였다. 이에 본 연구에서는 기존 ‘임상 약물유전체학; 초기 임상시험에서 활용 및 허가사항 기재에 대한 가이드라인’을 보완한 개선(안)을 도출하고자 하였다. 기존 지침에 대한 개선사항을 도출할 수 있는 체계적인 방법을 이용하고자 이미 개발된 양질의 지침을 기반으로 국내상황에 가장 알맞은 지침을 선별하여 사용하는 수용개작 방법론을 바탕으로 연구를 진행하였다. 수용개작 단계는 한국보건의료연구원에서 발간한 지침 및 보건복지부∙대한의학회에서 발간한 지침을 참고하여 진행하였다. 수용개작 중 지침의 검토 단계에서는 gap-analysis를 위한 matrix를 디자인하여 객관적이고 구조적인 방법으로 개선항목을 선정하였다. Matrix를 이용하여 국내외 약물유전체 지침을 비교함으로써 도출된 시사점을 바탕으로 최종 개선사항을 기술하였고, 이에 대한 국내 반영가능성을 판단하기 위해 수용성 및 적용성에 대한 평가를 추가적으로 수행하였다. 도출된 시사점을 바탕으로 가장 적합한 지침을 선택하여 초안을 작성하였으며 작성된 초안은 두 번의 외부검토를 거쳤다. 1차 외부검토에서 약물유전체 관련분야 경력이 5년 이상인 산업계 혹은 학계 종사자 9인에게 초안에 대한 자문을 구하였다. 참여자에게 초기 정보를 제공하고, 초안에 대한 지침 선택의 적절성, 목차 구조의 적절성, 내용의 적절성, 국내 반영 가능성, 구체적인 내용의 수정방안을 자문하였다. 1차 외부검토에서 적절하지 않다는 판단이 나오거나 합의가 도출되지 않은 사항에 대해서는 수정 후 동일 집단에 대해 2차 외부검토를 시행하였다. 2차 외부검토는 1:1 심층 서면(이메일 요청)으로 진행되었다. 전문가 자문 자료 설명서와 초안에 대한 수정본을 전송하였으며, 참여자에게 자문의견서를 받았다. 최종 합의가 도출된 사항을 반영하여 최종 개선(안)을 제시하였다. 연구결과는 두 가지 질문을 바탕으로 도출되었다. 각 질문은 IND와 NDA영역에서 선정하였다. 첫 번째 질문은 국내 제약사가 IND 승인을 위해 약물유전체를 활용한 비임상시험을 진행할 때 고려해야할 점이며, 두 번째 질문은 국내 제약사가 NDA 허가를 위하여 약물유전체를 활용한 임상시험을 진행할 때 고려해야할 점으로 선정되었다. 각 질문에 대해 선별 단계를 거쳐 선택된 지침은 각각 2개(FDA의 Pharmacogenomic data submissions과 EMA의 Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products) 그리고 5개(FDA의 Pharmacogenomic data submissions, Adaptive design clinical trials for drugs and biologics 및 Enrichment strategies for clinical trials to support approval of human drugs and biological products 와 EMA의 Reflection paper on methodological issues with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient selection 및 Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal product)로 해당 지침을 바탕으로 matrix를 작성하고, 수용성과 적용성을 평가하였다. 이를 통해 도출된 개선사항은 다음과 같다. 첫 번째, 비임상시험에서의 약물유전체학의 이용에 대한 질문에 대하여 각론부분에서 비임상단계에서의 약물유전체 이용 방안에 대한 내용이 추가되어야 하는 것으로 도출되었다. 두 번째, 임상시험에서의 약물유전체학의 이용에 대한 질문에 대하여 총론부분에서 임상시험 디자인에 대한 내용을 추가하고, 각론부분에서 임상 3상에 대한 기술을 추가하는 것으로 도출되었다. 개선사항을 바탕으로 초안을 작성하고 1,2차 외부검토를 진행한 결과 1차 외부 그룹 자문에서 지침 선택의 적절성, 목차 구조의 적절성, 내용의 적절성, 국내 반영 가능성 모두 적절함에 합의가 도출되었으나 구체적인 내용의 수정방안에 대해서는 합의를 도출하지 못하였다. 이에 2차 심층 서면 자문을 진행하였고, 수정된 모든 사항에 대한 합의가 도출되었기에 이를 반영한 최종 개선(안)을 제시하였다. Pharmacogenomics enables predicting the most important factors in drug development- the efficacy and safety of drugs. This will shorten the time it takes to develop the drug, reduce the adverse side effects that can occur in clinical trials, and help to lower existing development costs. In addition, the development of technology has made the analysis of genomes more accessible, making it easier to apply the pharmacogenomics at the development stage. In accordance with this trend, developed countries such as the US FDA and European EMA are encouraging to integrate drug genomic information into the drug development stage. They are making efforts to issue relevant guidelines for the development of the regulatory decision-making process for each drug regulatory authority as well. In Korea, the guidelines for the use of pharmacogenomics began to be published in 2015. By 2018, the Ministry of Food and Drug Safety(MFDS) issued six guidelines that are related to drug development (genomic sampling, non-clinical and clinical trials), data submissions, and companion diagnostic devices. However, when the guidelines for the use of pharmacogenomics in the drug development were produced in 2015, only phase 1 and phase 2 of a clinical trial were included. Therefore, compared with that of FDA and EMA, the content of the proposal was insufficient. Thus, in this study, the improvement plan was designed to supplement the existing guidelines, “Clinical Pharmacogenomics: Premarket Evaluation in Early-Phase Clinical Studies and Recommendations for Labeling.” In order to make use of systematic methods to derive improvements from the guideline, we conducted research based on the “Adaptation methodology.” The adaptive methodology is an approach to select and use the most appropriate guidelines for the domestic situation based on developed and high-quality guidelines. Most of the steps of the adaptation methodology were formed from the guidelines issued by the Korea Health and Medical Research Institute and the guidelines issued by the Korean Ministry of Health and Welfare. In the review phase of the guideline, a matrix for gap analysis was designed and the improvement items were chosen by objective and structural methods. The final improvements were acquired based on the implications derived by comparing international pharmacogenomics guidelines to Korea’s using matrix. In addition, the evaluation of acceptability and applicability was conducted to determine the possibility of domestic reflection. Based on the suggestions that have been derived, the most appropriate guidance has been selected and drafted. The draft was undergone to two external reviews. The first external review consisted of nine academics or industry experts with more than five years of experience in the field of pharmacogenomics with the aim of advising on drafts. The initial information was provided to the participants, and the appropriateness of selected guidelines for the draft, of the structure of the table of contents, of the contents, a possibility of domestic reflection, and revision of specific contents were consulted. When it was judged to be inappropriate or no agreement was reached, the second external review was conducted by the same group after the amendment was made. The second external review was led in 1: 1 (email request). The final improvement proposal was suggested by reflecting the final agreement. The results of the study were derived based on two questions: The first question is that Korea pharmaceutical companies should consider when conducting non-clinical trials using pharmacogenomics for IND approval, and the second question is that when Korea pharmaceutical companies should consider when conducting clinical trials using pharmacogenomics for NDA approval. For each question, guidelines were selected for each of the two (FDA's Pharmacogenomic data submissions, EMA's Guideline on the Use of Pharmacokinetic Evaluation of Medicinal Products) and 5 (FDA's Pharmacogenomic Data Submissions, Adaptive design clinical trials for drugs and biologics and EMA’s Reflection paper on methodological issues with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient selection and Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal product). Based on these guidelines, a matrix was created and evaluated for acceptability and applicability. The followings are improvements to each question. First, the question of the use of pharmacogenomics in non-clinical studies has been elicited in the addition of information on the use of pharmacogenomics data in the non-clinical phase. Secondly, the questions about the use of pharmacogenomics in clinical trials were added to the summary of the clinical trial design, and the details of phase 3 clinical trials were added. Based on the improvements, the draft was drafted and the first and second external reviews were carried out. As a result, in the first external group consultation, it was agreed that the selection of the guidelines, the structure of the table of contents, the contents, and the possibility of domestic reflection were all appropriate. However, no consensus was reached on the specific contents. Therefore, the second consultation was conducted and the final improvement proposal was presented. As the agreement on all revised matters was derived, the final improvement (draft) was reflected. This study is first to derive an improvement for the pharmacogenomics related guidance in Korea using a gap-analysis matrix and the adaptation methodology. It is meaningful that the proposed improvement contributed to the management of pharmacogenomics information and the establishment of the application system.

약학교육에 도입된 시뮬레이션의 형태 및 성과

이소영 가천대학교 대학원 2018 국내석사

시뮬레이션이란 현실의 상황을 축소한 모형을 통해 실험을 하고 그 실험결과에 따라 행동이나 의사결정을 하는 기법을 말한다. 이는 현실적으로 반복하거나 재현해 내기 어려운 상황을 최대한의 상호 작용 하에서 재현하게 함으로써 교육과 훈련의 과정으로 다양하게 사용되고 있다. 실제 상황을 통한 교육이 어려운 보건 의료 분야에서는 의료팀의 일원으로 실제 환자를 돌보기 전 임상기술을 익히는 시뮬레이션이 다양하게 이용되고 있다. 미국의 약학대학에서는 이러한 시뮬레이션을 이용하는 제도가 앞서 이루어지고 있었다. 성과와 방법을 연구한 자료를 고찰함으로써 우리 약학대학에의 도입 논의를 이끌어 내고자 하는데 연구의 목적이 있다. 자료의 검색은 두 명의 독립적인 연구자들에 의해 네 개의 데이터베이스(PubMed, Scopus, Cochrane Library, Web of Science)를 포함하여 진행되었다. 검색된 자료들은 총 969건이었으며 중복을 제거하고 대상과 주제의 일치 여부 등을 고려하여 마지막으로 선정된 자료들은 20개였다. 이들을 대상으로 체계적 문헌 고찰을 수행하였다. 시뮬레이션 교육의 결과에 따라 연구논문들은 수행능력, 지식, 태도의 범주로 분류되었다. 시뮬레이션을 이용하거나 기존의 방법을 이용하여 결과를 비교하거나 교육 순서의 차이를 두고 결과를 측정하는 연구 들이 있었다. 또한 Intermediate Pharmacy Practice Education 학제에 시뮬레이션 과정을 포함한 경우와 직접 실습사이트에 나간 경우를 비교한 연구들도 존재했다. 병원과 약국에서 실습수업을 하지만, 사이트 간 편차와 과정의 통일성 등 현실적인 제약이 있는 교육 과정에 시뮬레이션이 도입된다면 학생들 자신과 학생들을 실무에 투입하기 전 다시 많은 교육을 해야 하는 실무 담당자들에게도 많은 도움이 될 것이다. 초기 도입 비용과 학제의 변환 등 예상되는 어려움이 있지만 2009년 6년제를 도입하여 약학교육의 내실화와 전문가 양성을 시작하고 있는 우리나라의 경우 시뮬레이션을 도입함으로써 얻을 수 있는 장기적 성과를 고려할 필요가 있다.