우리나라 정밀의료 코호트 연구에서 동의 유형 적용 방안 : 미국, 영국 비교제도론적 분석을 중심으로

김수민 연세대학교 대학원 2019 국내박사

오늘날 의학 연구 참여 시의 동의는 연구 참여자의 권리를 보호하고 자율성을 존중하는 방향으로 발전해 왔다. 그런데 최근 정밀의료의 등장으로 인하여 이에 대한 연구 수행 시 기존 의학 연구와 다른 점으로 인하여 기존과 다른 새로운 동의 유형의 필요성이 제기되고 있다. 이에 본 논문은 우리나라 정밀의료 코호트 연구 수행 시 연구 참여자에게 적절한 동의 방식을 마련하기 위한 근거를 살펴보고, 이에 따라 적절한 동의 유형을 제언하고자 하였다. 정밀의료 연구에서의 동의 유형이 왜 기존 의학 연구에서의 동의 유형과 달라져야 하는지에 대한 근거를 찾아보고자 의학 연구에서 동의의 발전 과정을 살펴보았다. 이를 통해 연구 참여자의 권리와 자율성 존중의 범위가 기존 의학 연구에서 고려했던 것 보다 확장되어야 하며, 개인정보보호가 매우 중요하다는 것을 알 수 있었다. 뿐만 아니라 연구자의 원활한 연구 수행을 위한 용이성 역시 중요한 요소임을 알 수 있었다. 이어서 정밀의료의 발전 과정과 그 개념을 알아보았다. 정밀의료는 새로운 개념이 아닌 과거로부터 발전해온 개념으로 그 개념은 포괄적 개념과 세부적 개념으로 구분할 수 있다. 포괄적 개념의 정밀의료란 개인별 특성에 따른 의료를 제공하는 것이며, 세부적 의미의 정밀의료는 질병과 개인별 특성에 따라 각 개인을 하위 그룹으로 분류하는 것이다. 이에 따라 국내외에서 정밀의료의 실현을 위해 수행되고 있는 정밀의료 연구를 ‘특정 질환 대상 진단 및 치료 기술 개발 연구’, ‘대규모 코호트 연구’, ‘정밀의료 기반 마련 연구’로 구분할 수 있다. 이 중 대규모 코호트 연구를 통해 세부적 개념의 정밀의료를 실현할 수 있으며, 이에 따라 기존보다 한 걸음 더 나아간 개인별 맞춤의료 즉 정밀의료를 실현할 수 있을 것으로 기대되고 있어 종종 이 대규모 코호트 연구를 정밀의료 연구라 지칭하기도 한다. 이상의 연구를 통하여 정밀의료 연구라 일컬어지는 대규모 코호트 연구를 수행 중인 대표적인 국가 중 미국과 영국이 정반대의 동의 유형을 채택하고 있는 것으로 나타나 미국과 영국의 사례를 비교제도분석법 중 참여자 중심 접근법을 통해 비교해 보았다. 그 결과 미국 사례는 영국 사례와 비교하여 연구 참여자의 권리 보호와 자율성 존중에 있어 강점이 있는 것으로 나타났다. 반면 영국 사례는 미국 사례에 비하여 연구자 관점에서 연구 수행 시 편리성에서 강점이 있는 것으로 나타났다. 따라서 두 국가 중 어느 한 국가의 사례가 더 우월하다고 볼 수 없고, 각 국가별 사례에 장점이 있는 것으로 나타났다. 이에 국내에서 정밀의료 연구 즉 대규모 코호트 연구 참여자 모집 시 동의의 유형은 어느 한 쪽의 사례를 도입하기보다 양 쪽의 사례를 절충한 혼합형 동의 유형의 도입을 제언하였다. 조만간 우리나라에서도 정밀의료 추진 계획에 따라 국가가 주도하는 대규모 코호트 연구가 시작될 것으로 예상된다. 이 연구에서 제안된 동의 유형이 해당 연구 참여 동의 방식의 마련에 도움이 되기를 기대한다. Today, the consensus in the participation of medical research has developed in the direction of protecting the rights of research participants and respecting autonomy. However, due to the recent introduction of precision medicine, there is a need for a new consensus model different from the existing medical research in conducting the research. In this paper, would like to propose the appropriate consent model for the study of large scale precision medicine cohort study in Korea. The purpose of this study is to investigate the development of consent in medical research to find out the reason why the type of consent in this kind of precision medicine research should be different from the type of consent in the existing medical research. Through this, it is found that the scope of respect for the rights and autonomy of research participants should be extended more than that considered in the existing medical research and that personal information protection is very important. In addition, it is found that the ease of conducting research is also an important factor in the researcher's perspective. In this study, examined the development process and the concept of precision medicine. Precision medicine is a concept that has evolved from the past, not a new concept. The concept can be divided into a comprehensive concept and a detailed concept. The comprehensive concept of precision medicine is to provide medical care according to individual characteristics, and detailed precision medicine is to classify each individual into subgroups according to disease and individual characteristics. Accordingly, the precision medicine research that is being carried out for the realization of the precision medicine at domestic and abroad can be classified into the 'development of diagnosis and treatment technology for specific diseases',' large-scale cohort study ', and' precision medicine basis research' Among these large-scale cohort study can be realized detailed precision medicine, and it is expected that it will be able to realize precision medicine, which is one step further than the existing one so-called personalized medicine. It is also said this large-scale cohort study as precision medicine research. The results of this study suggest that the US and the UK are adopting the opposite consent model among the representative countries that are conducting large-scale cohort studies, which is called precision medicine research. As a result, the US case shows a stronger point in protecting the rights of the research participants and respecting autonomy compared to the case in the UK. On the other hand, in the case of the UK, the convenience of the study was found to be stronger than that of the US. Therefore, it can not be said that the case of one of the two countries is superior, and it shows that there is merit in the case of each country. Therefore, it is suggested that the type of consent for the recruitment of participants in the precision medicine research in Korea, so-called large - scale cohort study, should be a mixture of both cases rather than introducing one of the consent models. In the near future, it is expected that a large-scale cohort study initiated by the government will start in accordance with the plan for precision medicine in Korea. We hope that the proposed consent model will be helpful in preparing the case of participating in the study.

정밀의료에서 개인정보보호 방안 : 미국ㆍEUㆍ일본과의 비교법제도 분석을 중심으로

장세균 연세대학교 보건대학원 2017 국내석사

2015년 1월, 미국 오바마 대통령이 연두교서에서 발표한 정밀의료 이니셔티브 (Precision Medicine Initiative, 이하 PMI)는 많은 국가들이 ‘정밀의료’라는 용어와 개념에 주목하게 된 계기가 되었다. 그 동안의 의료서비스는 환자의 증상에 따라 의사가 병명을 진단하고, 진단 받은 질병에 해당하는 표준적 치료방식을 행해왔다. 하지만 정밀의료는 같은 질병을 보유하고 있다 하더라도 환자 개인에 따라 치료나 약 처방을 달리하여 효과를 극대화하고 부작용을 최소화 한다는 새로운 의료의 패 러다임을 의미한다. 사실 정밀의료가 지향하는 방향과 유사한 의학 연구나 용어들 은 PMI 이전에도 존재해왔다. 미국의 인간게놈프로젝트 (Human Genome Project, HGP) 이후 유전자 분석 기술은 지속적으로 고도화되었고 시간 및 비용은 대폭 감 소함에 따라 다양한 인간 유전체 의학 연구가 이루어졌다. 해외 유명 배우가 암 발 병 가능성이 높은 유전자를 보유했다하여 선제적 수술을 감행한 사례도 이미 대중 에게는 잘 알려져 있다. 다만 정밀의료는 이러한 임상정보 이외에도 최첨단 기술들 을 활용하여 개인의 생활습관(Life Style), 환경 등의 정보들을 수집ㆍ분석하고 인 구통계학적 요소로 세분화(sub-population) 한다는 점에서 기존의 연구나 사업들과 차이가 있다. 정밀의료가 실현될 경우 가속화되는 고령화, 만성질환, 약물 부작용으 로 인해 발생하는 의료비를 절감할 수 있고 궁극적으로는 인류의 삶의 질을 높이는 데 크게 기여할 것이라는 기대를 모은다. 하지만 정밀의료를 둘러싼 우려의 시선이나 한계에 대한 지적도 있다. 우선 정밀 의료를 실현하기 위해서는 오랜 시간과 비용이 소요되고 전문 인력의 지속적인 투 입이 있어야 한다. 한정된 예산이나 인적 자원 배분의 문제를 감안할 때 다른 분야 의 공중보건 연구나 사업이 상대적으로 간과될 우려가 있다. 또한 정밀의료에서의 핵심정보로 볼 수 있는 유전정보는 특정 질병과의 직접적인 상관관계를 설명하는 데 제한적이라는 점과 개인의 건강상태는 시간의 흐름이나 환경에 따라 끊임없이 변동된다는 점도 한계로 지적할 수 있겠다. 이외에도 정밀의료에서 요구되는 정보 의 양과 종류가 워낙 다양하고 방대하기 때문에 정보 보안기술이나 개인정보보호 정책도 필요하다. 즉, 정밀의료 추진에 앞서 정밀의료가 지니는 한계나 예상되는 문 제점을 정확히 인식해야 하고, 기존의 정책이나 규율의 틀과는 차별화된 관리 방안 이 마련되어야 한다. 이에 본 논문에서는 정밀의료의 개념과 특징에 대해 알아보고 정밀의료에 대한 대중의 참여와 자발적 정보기증을 위해 개인정보에 대한 정책 보완이 우선되어야 한다고 보았다. 따라서 현대사회에서 개인정보가 지니는 가치를 살펴보고 정밀의료 에서 개인정보 취급함으로써 제기될 수 있는 쟁점들을 짚어 보았다. 이후에는 외국 법제도와의 비교 분석을 실시하였고 시사점을 도출하였다. 다만, 아직까지 국내는 정밀의료 추진의 초기단계에 있고 개념의 정립이나 단계별 추진 전략도 명확치 않 았기 때문에 본 논문에서는 정밀의료에 대해 미국의 ‘Precision Medicine’의 개념을 중심으로 논하였다. 현대사회에서의 개인정보는 경제적 가치를 지니고 국가 경쟁력을 강화하거나 산 업 발전의 주요 기반이 되기도 한다. 하지만 우리나라를 비롯한 대부분의 국가들에 서 규율하고 있는 개인정보보호법은 제정 당시 변화하는 미래의 상황까지 예측하기 란 쉽지 않았기 때문에 정밀의료와 같은 새로운 패러다임에 곧바로 적용하는 데는 무리가 있다. 이러한 문제점을 인식한 일본이나 유럽연합 등에서는 수년 만에 개인 정보 규정을 개정하여 변화하는 환경에 적극적으로 대응하고자 하였다. 우리나라 개인정보보호법도 수차례 개정은 있었으나 개인정보의 보호 측면을 강화하기 위한 목적이 대부분이었고, 아이러니하게도 IT 강국이라 자부하는 우리나라 산업의 발전 을 위축시키는 요인으로도 지적된다. 특히 국내에서는 개인정보를 판단하는 기준으 로 ‘식별가능성’ 이라는 요건을 두고 있는데, 최근 기술의 급속한 발전에 따라 현실 적으로 개인 식별성이 없는 정보는 거의 없다고 보여 진다. 즉, 개인정보의 판단 표 지로서의 식별가능성은 무한히 확장이 가능하고 기준이나 범위가 애매하다. 또한 정밀의료에서 수집되는 정보에는 의무기록과 같이 개인의 건강상태를 직접적으로 평가할 수 있는 건강정보도 있지만 여러 정보들과 결합하여 질병의 원인을 규명하 는 데 참고자료로 활용될 수 있는 비교적 낮은 수준의 건강정보들도 존재한다. 스마트폰이나 웨어러블 디바이스 등을 통해 쉽게 얻을 수 있는 활동량 정보들이 이에 해당되는데 이러한 정보들이 진료 기록이나 검사 결과 등과 동등한 무게의 민감 정 보로 볼 수 있을지에 대해서도 불명확하다. 이 밖에도 정밀의료의 기반 기술로서 활용될 IoT, 빅데이터 분석 등의 환경에서는 현행의 사전 동의원칙이 준수되기에 제약이 따를 수 있고, 최초 목적과 다른 방향으로 처리될 가능성도 배제할 수 없다. 한편, 정밀의료에서 수집되는 정보의 종류와 양을 살펴보았을 때, 정보의 누출로 인한 개인의 피해도 간과할 수 없다. 정밀의료는 기존 의학 연구 분야에서 쓰이지 않았던 IoT, 인공지능, 빅데이터 등의 신규 ICT기술을 이용하여 개인의 일상생활 속 정보가 수집ㆍ분석되기 때문에 정보 주체 자신도 모르는 사이에 많은 양의 정보 가 수집되고 자칫 원치 않은 시점에 대중에 공개될 수도 있다. 또한 정밀의료의 핵 심정보로 여겨지는 유전정보는 특정 조건하에서 표현되는 ‘잠재성’ 과 본인의 의지 와 관계없이 부모로부터 물려받은 ‘무책임성’을 지니며, 존재 자체가 변하지 않는 ‘불가변성’을 지닌다. 이러한 특성으로 인해 보험가입의 거절이나 고용, 승진에서의 차별이 존재할 가능성이 농후하다. 따라서 저자는 미국, 유럽연합, 일본과의 비교법제도 분석을 통해 정밀의료에서 개인정보보호 방안을 제언 하였다. 먼저 기존의 ‘식별가능성’ 이라는 요건 외 ‘합리 적 판단’ 이라는 요건을 추가하고 기준을 마련하여 개인정보 여부의 판단근거를 보 강해야 한다고 하였다. 그리고 미국 HIPAA에서 제시하고 있는 PHI와 같이 건강정 보를 특정 유형으로 구분할 것을 명시하였다. 또한 개인정보의 비식별조치로서 기 존의 익명처리 방식보다는 유럽연합 GDPR의 가명처리방식이 합리적이라고 판단하 였고 최초 수집ㆍ활용 목적과 양립 가능한 목적의 개념이 도입되어야 할 것으로 보 았다. 유전자 차별 금지에 대해서는 기존 생명윤리 및 안전에 관한 법률에서 정하 고 있는 일부 유전자 검사의 제한 방식보다는 유전정보를 활용하여 차별이 이루어 져서는 안 되는 분야에 대해 보다 구체적으로 구분하여 규율할 필요가 있다. The realization of precision medicine will contribute to the improvement of ultimate quality of life by reducing the expenditure of medical expenses due to chronic diseases and geriatric diseases accompanied by aging, However, there is also a concern about looking at precision medicine. First, public health research in other areas is likely to be overlooked because Precision Medicine takes a long time to get valuable results, and a huge amount of money and labor is put into it. In addition, genetic information that can directly explain the direct correlation with a specific disease is only a small part, and it is also pointed out that the health condition of an individual constantly changes according to the flow of time or environment. In addition to these physical limitations, ethical issues such as personal privacy protection and genetic discrimination should be considered. Excessive anxiety and the establishment of concrete measures at the early stage of Precision medicine may serve as a factor in delaying the business, but sufficient prior research and social consensus processes will be necessary for clearly anticipated issues. In this paper, we have reviewed the concepts and features of Precision medicine and suggested that the right policy for personal information should be established as a means to establish the virtuous cycle structure of voluntary information donation, which is seen as the core of precision medical care. Therefore, we examined the value of personal information in contemporary society and examined the issues that may arise from the handling of personal information in Precision Medicine. In addition, a comparative analysis was conducted between the foreign legal system and Korea 's personal information protection law, and implications were derived.

ELSI issues of precision medicine : comparison of US, South Korea, China and Mongolia focusing on informed consent and privacy

Norov Tumendemberel Graduate School of Public Health, Yonsei Universit 2021 국내석사

This study aims to review current precision medicine, analyze ELSI issues and compare legal and regulatory framework of informed consent and privacy issues in countries, namely US, South Korea, China and Mongolia. This has been conducted through analysis of current situation and challenges that four countries are facing in terms of informed consent and privacy issues in precision medicine. The purpose of this study is to develop recommendation for Mongolia based on three countries experiences and pros during development of precision medicine regarding informed consent and privacy. In order to carry out this study, mainly two study methods are applied. First, the literature review was performed with academic articles and reports on precision medicine and its ELSI research including informed consent and privacy issues, and officual documents from each government website. Secondly, the comparative analysis of the legal and regulatory frameworks that relate to informed consent and privacy on prevision medicine was conducted in four countries. Through the analysis, it has clearly revealed that Mongolia need to improve regulation related to informed consent, including appropriate language and terms, evaluation questions and approval of electronic version. But in Mongolia, special contemplation should be discussed in order to develop electronic informed consent due to nomadic life, lack of infrastructure, like internet, computer in remote areas, and low computer and health literacy, especially in non-capital areas. Since Mongolia is taking first step in privacy protection in context of personal information and sensitive information including genetic and biometric, several updates and recommendation could be proposed based on described approaches and solution ways from respective countries. This includes official implementation of PIPL, development of guideline for de-identification of personal information and building capacity for human resources and technology. Moreover, experience from developed countries can help improvement but approach need to be naturalized accordance with Mongolian background. Even though Mongolian government is started to focus on biomedical researches and related issues to enhance quality of research field and open more gates to researchers, infrastructure preparedness has developed very slowly. Recommendations arise from this study, may provide some opinions in building better frameworks targeting informed consent and privacy issues in Mongolian situation. Furthermore, detailed analysis from expert’s perspective will need to be conducted for achieving successful results with improvement from international experts’ experiences and support.

(A) comparison of tree-based methods for survival data in precision medicine

박정미 Graduate School, Yonsei University 2022 국내석사

최근 각종 질병의 진단과 치료에 있어 환자들 마다 서로 다른 치료방법이 필요성이 나타난다. 이에 따라, 유전체, 환경 및 생활습관, 임상 정보 등을 토대로 질병을 예방, 치료하는 목적을 가진 의료 패러다임이 부각된다. 이는 정밀 의료 시대가 도래 됨으로써 표적 치료로의 변화, 바이오마커를 기반으로 한 맞춤형 치료 전략 등 새로운 패러다임을 가져온다. 이러한 개인 맞춤형 의료 진단 및 치료 서비스 제공을 위한 머신 러닝의 기법들 중 하나로, 생존 자료를 활용한 트리 기반 방법들이 존재한다. 따라서, 본 연구는 치료 방법들 간에 유의적인 생존 확률 차이가 존재하는 하위 그룹을 발굴하기 위해 기존의 Simple Cox split 방법(2005), Model-based recursive partitioning(MOB) 방법(2016), The weighted classification 방법(2017)과 더불어 최근 개발된 Depth importance in precision medicine (DIPM) 방법(2020)을 비교한다. 연구 결과, DIPM, MOB, Simple Cox, 그리고 The weighted classification 순으로 성능이 좋음을 확인하였다. 특히, MOB 방법은 DIPM 방법과 비슷하거나 특정 non-tree 시나리오에서 더 좋은 정확성을 보여주었다. 이에 대한 결론의 주 요인은 방법들의 알고리즘을 통해 확인해 볼 수 있다. 기존의 방법들은 single tree만을 고려하거나 임의적으로 변수 및 cut-point를 지정하지만, DIPM은 embedded tree를 구현함으로써 각 노드 별로 random forest를 형성하여 candidate variable들을 모두 고려한다. 반면, MOB과 Weighted classification은 bootstrapping 기법을 통해 embedded tree들로 구성된 random forest를 구축한다. 따라서, 시뮬레이션을 통해 DIPM 방법과 MOB 방법에서 시간과 성능 관점의 trade-off가 존재함을 확인하였다. 이를 통해 비슷한 성능을 보이면서 계산 시간이 매우 빠른 MOB 방법을 DIPM 방법의 대안책으로 사용할 수 있을 것을 제안한다. Precision medicine has been addressed in several clinical trials. Studies done to identify effective cancer treatments are mostly conducted on groups and do not account for individuals’ characteristics. However, it is essential to determine how subgroups are differentially affected by interventions. There are multiple tree-based methods for analyzing data with right-censored survival outcomes related to precision medicine. This study compared four tree-based methods for identifying subgroups: the latest method, the depth importance in precision medicine; double-weighted trees; model-based partitioning; and simple Cox split trees methods. Simulations were performed to compare the performance of these four methods in various scenarios where data were generated by different survival time distributions. The accuracy of each method was measured as the proportion of correctly selecting the most important predictor at the first node among the total number of simulation runs. As the first two well-performed methods, MOB and DIPM methods were fit using the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. This study’s results can be used to help researchers and clinicians to choose the optimal tree-based method for analyzing right-censored data in precision medicine.

High-quality genomic data integration and sharing systems for precision medicine

성동형 성균관대학교 일반대학원 2021 국내박사

The advancement of next-generation sequencing (NGS) technology has shown the possibility to realize the promise of precision medicine. Realizing the full potential of precision medicine begins with identifying better ways to collect, share, and make decisions based on data. International research institutes have made publicly available large-scale accumulated genomic data derived from many projects through their data integration platforms. Sharing data from these projects is expected to accelerate the principles and practice of precision medicine. These efforts allow NGS technology to be rapidly adopted in clinical practice, extending its scope to early diagnosis, disease classification, and treatment planning. Government agencies and research organizations in many countries have established regulatory frameworks and guidelines for the accuracy and reliability of clinical NGS applications. Although these guidelines are essential to ensure the safe use of the NGS technology in clinical practice, they do not provide sufficient details to be specifically applied to the various NGS applications. Therefore, each laboratory should determine a standardized and cost-effective workflow, including optimizing experimental conditions and bioinformatics pipelines. For the legitimacy of clinical NGS applications, the quality information from the workflow of producing the genomic data should be included within the test results. However, most results provide insufficient quality information to confirm the reliability of clinical genomic tests due to the complexity of the NGS workflow. The overall objective of this study is how to provide high-quality genomic data for precision medicine. This study consists of two distinct parts. The first study is to develop a benchmark database for integrating and sharing quality-related data for process optimization of clinical cancer panel sequencing. This benchmark database contains information on data production and provides functionalities for searching, browsing, and downloading experimental data and raw data files. The second study is to develop an NGS Quality Reporting (NGS-QR) app, a Fast Healthcare Interoperability Resources (FHIR)-based web application, to report and manage the quality information of clinical genomic tests. For the NGS-QR app, data elements for the exchange of quality information from clinical genomic tests are defined and a FHIR genomic resource is profiled to exchange in a standardized method. Then a FHIR-based web application and a FHIR Server are developed to exchange quality information and the R Shiny Server is implemented to provide statistical analysis in the application. This study successfully demonstrates how quality information of clinical massive parallel sequencing can be exchanged. As the demand for clinical genomic tests and genomic data accumulates, quality information can be used as reference materials to improve the quality of clinical genomic tests. It could also motivate laboratories to perform diagnostic tests to provide high-quality genomic data. 차세대 시퀀싱(next-generation sequencing, NGS) 기술의 발전으로 개인의 유전체 정보에 대한 분석이 가능해지고, NGS 기술은 정밀 의료를 실현하기 위한 중요한 수단으로 인정받고 있으며, 의료 기관은 물론 장비, 시약 생산, 관련 서비스 산업에까지 큰 영향을 미치고 있다. 정밀 의학은 기본적으로 개인의 유전체 정보, 임상 정보, 생활습관 정보 등 데이터를 기반으로 한다. 정밀 의학은 데이터를 수집하고 공유하며, 그 데이터를 바탕으로 더 나은 결정을 하는 것에서 시작한다. 국제 연구 컨소시엄은 대규모의 프로젝트를 통해 축적된 유전체 데이터를 여러 데이터 공유 플랫폼을 통해 공개하고 있다. 이러한 유전체 데이터의 공유는 정밀 의학의 실행을 가속화할 것으로 기대한다. 이러한 노력을 통해 NGS 기술은 질병의 조기 진단 및 질병의 분류, 치료 계획 등을 위한 목적으로 임상 현장에 도입되기 시작했고, 그 적용 범위를 확대해나가고 있다.

Comprehensive Genomic Profiling and HLA-corrected Tumor Mutational Burden (TMB) Assessment for Precision Cancer Medicine

심준호 성균관대학교 일반대학원 2022 국내박사

Background: With the emergence of next-generation sequencing (NGS) technology, the application of clinical genomics to the diagnosis and treatment of cancer has become a fundamental component of precision cancer medicine. Over the last decades, molecular targeted therapies and immunotherapies for advanced cancer have greatly increased the survival of patients with a wide variety of cancer types. However, despite this transformative potential, most patients become resistant to current treatments, and the underlying mechanisms mediating the limited response remain largely unknown. Methods: To understand the amount of tissue requirements for accurate NGS results, we assess the amount and quality of DNA using 1,071 tumor samples. Next, we analyzed the panel sequencing data obtained from NSCLC patients who underwent first/second-generation EGFR-TKI or third-generation TKIs following initial EGFR-TKI failure. Moreover, we carried out whole-exome sequencing on 198 advanced NSCLC tumors that had been sampled before anti-PD-1)/ PD-L1 therapy. We designed a new method to estimate human leukocyte antigen (HLA)-corrected tumor mutation burden (TMB), a modification which considers the loss of heterozygosity of HLA from conventional TMB. Results: Of the 1,071-tissue sample, fresh frozen tissues, surgically resected specimens, and recently obtained specimens generated superior sequencing results over FFPE tissues, biopsied specimens, and tissues with long storage duration. Among the 153 EGFR-mutant NSCLC patients, alterations in TP53 were independently associated with worse outcome for first/second-generation EGFR-TKIs, whereas alterations in TP53, RB1, PTEN, and MDM2 were independently associated with worse outcomes for third-generation EGFR-TKIs. In addition, comprehensive genomic analysis of 198 advanced NSCLC samples who underwent immunotherapy showed that HR deficiency (18.7%) was associated with a higher TMB (P < 0.0001) and longer progression-free survival with immunotherapy (P = 0.049). TMB-based survival prediction is markedly improved by using the HLA-corrected TMB algorithm. Conclusion: Here, we presented tissue requirements for NGS workflow. Additional genetic characteristics including co-occurring genetic alteration, HLA-corrected TMB, and HR gene alteration might be helpful for understanding clinical response and lead to precision cancer medicine. Collectively, our findings provide insight into the underlying molecular features contributing to targeted therapy and immunotherapy. 배경: 차세대 염기서열 분석 (NGS) 방법의 등장과 함께 환자의 유전체 정보를 이용하여 질병의 진단이나, 치료 등에 활용하는 암 정밀 의학은 이제 암환자 진료에 있어서 가장 기본적인 요소가 되었다. NGS 의 발전과 더불어 치료 가능한 유전자와 약제가 늘어나고 면역항암제의 등장으로 암환자 치료의 패러다임이 바뀌었음에도 불구하고 표적치료 및 면역항암치료의 반응은 환자마다 상이하며, 일부에서는 초기 좋은 반응에도 불구하고 나중에는 치료제에 대한 내성을 경험하게 된다. 이러한 표적치료 및 면역항암제 치료 반응의 차이와 내성을 유발할 수 있는 유전적 변화를 분석하면 암 치료에 대한 이해도를 높일 수 있다. 방법: 차세대 염기서열 분석에 사용되는 검체의 DNA 양과 품질은 암 유전체 분석 결과에 영향을 미칠 수 있을 정도로 중요하다. 표적치료 및 면역항암제에 대한 보다 깊은 이해를 위한 유전체 분석에 앞서 임상 검체 1,071 개의 DNA 를 분석하여 안정적인 차세대 염기서열 분석 결과를 얻기 위한 검체의 최소 요건을 찾고자 하였다. 또한 표적항암치료의 반응을 결정할 수 있는 돌연변이에 대한 이해를 높이고자 상피세포성장인자수용체 (EGFR) 돌연변이를 지니고 있는 비소세포폐암 환자 153 명의 1 세대/2 세대 EGFR 티로신키나아제 저해제 (TKI), 3 세대 티로신키나아제 저해제 사용 전 검체에 대한 유전체 분석을 진행하였다. 마지막으로 비소세포폐암 환자 198 명에서 면역항암제 치료 전 전체엑솜서열 분석을 바탕으로 종양 특이 조직적합성항원 (HLA) 대립유전자와 이형상실 (LOH) 상태를 분석하여 이를 반영한 HLA 보정 조직종양변이 부담 (HLA-corrected TMB) 을 계산하였다. 결과: 암 환자의 1,071 개의 검체를 분석한 결과 수술 검체, 동결 검체, 비교적 3 년 이내의 검체가 DNA 추출 실패율이 낮았다. 153 명의 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 환자의 분석 결과 TP53 돌연변이를 지니고 있을 때 1 세대/2 세대 EGFR TKI 에 대한 반응이 안 좋았으며 TP53, RB1, PTEN, MDM2 의 돌연변이를 지니고 있을 경우 3 세대 EGFR TKI 에 대한 반응이 통계적으로 유의하게 좋지 못 하였다. 면역항암제의 예후 예측에 있어서 HLA-corrected TMB 를 사용하였을 때 TMB 가 높음에도 불구하고 면역관문억제제에 반응하지 않는 환자를 찾아낼 수 있었다. 이러한 사실은 흑색종 환자 코호트에서도 재현 되었다. 결론: NGS 를 위한 검체의 채취 조건을 확인하였으며 표적항암치료 예후 예측에 있어서 암유발 돌연변이 뿐만 아니라 동반 돌연변이들 또한 중요함을 확인하였다. HLA-correcteted TMB 가 기존의 TMB 가 바이오마커로서 지니는 한계점을 극복할 수 있음을 확인하였다. 또한 HLA-corrected TMB 의 바이오마커로서의 가치가 폐암에만 국한되지 않음을 확인하였다.

Quantitative Nuclear Medicine Imaging Using Advanced Image Reconstruction and Radiomics

Ashrafinia, Saeed ProQuest Dissertations & Theses The Johns Hopkins 2019 해외박사(DDOD)

Our aim is to help put nuclear medicine at the forefront of quantitation on the path to the realization of personalized medicine. We propose and evaluate (Part I) advanced image reconstruction and (Part II) robust radiomics (large-scale data-oriented study of radiological images). The goal is to attain significantly improved diagnostic, prognostic and treatment-response assessment capabilities.Part I presents a new paradigm in point-spread function (PSF)-modeling, a partial volume correction method in PET imaging where resolution-degrading phenomena are modeled within the reconstruction framework. PSF-modeling improves resolution and enhances contrast, but significantly alters noise properties and induces edge-overshoots. Past efforts involve a dichotomy of PSF vs. no-PSF modeling; by contrast, we focus on a wide-spectrum of PSF models, including under- and over-estimation of the true PSF, for the potential of enhanced quantitation in standardized uptake values (SUVs). We show for the standard range of iterations employed in clinic (not excessive), edge enhancement due to overestimation actually lower SUV bias in small regions, while inter-voxel correlations suppress image roughness and enhance uniformity. An overestimated PSF yields improved contrast and limited edge-overshoot effects at lower iterations, enabling enhanced SUV quantitation. Overall, our framework provides an effective venue for quantitative task-based optimization.Part II proposes robust and reproducible radiomics methods. Radiomics workflows are complex, generating hundreds of features, which can lead to high variability and overfitting, and ultimately hampering performance. We developed and released a Standardized Environment for Radiomics Analysis (SERA) solution to enable robust radiomics analyses. We conduct studies on two unique imaging datasets – renal cell carcinoma SPECT and prostate cancer PET – identifying robust and reproducible radiomic features. In addition, we evaluate a novel hypothesis that radiomic features extracted from clinically normal (non-ischemic) myocardial perfusion SPECT (MPS) can predict coronary artery calcification (CAC; as extracted from CT). This has important implications, since CAC assessment is not commonly-performed nor reimbursed in wide community settings. SERA-derived radiomic features were utilized in a multi-step feature selection framework, followed by the application of machine learning to radiomic features. Our results show the potential to predict CAC from normal MPS, suggesting added usage and value for routine standard MPS.

Genetic diagnosis and therapeutic strategies for rare cancer

안성빈 성균관대학교 일반대학원 2023 국내박사

Rare cancer refers to cancer that occurs in less than 6 patients per 100,000 people, and as the incidence of rare cancer increases every year, 25% of cancer deaths are due to rare cancer. However, due to a lack of research, diagnosis and treatment are not performed properly. Until now, diagnosis has been performed using various methods, but diagnosis through genetic analysis is more important in that it can provide a malignant mechanism or treatment target. In this study, a panel for the diagnosis and treatment of rare cancers and a panel for research on the mechanism of cancer development were designed and targeted gene sequencing was conducted. To investigate the oncogenic fusion genes in ambiguous tumors, we performed targeted RNA sequencing in 165 tumor samples and identified a total of 34 types of fusion genes. Eight novel fusion genes were also identified, and we confirmed the oncogenicity of novel fusion gene, PTPRG-RAF1 and the effect of small molecules in RAF1 fusion expressing cell lines. In addition, the effect of gene therapy was also verified using short interfering RNA (siRNA) for NUT carcinoma with BRD4-NUTM1 fusion gene, which is known to have no standard treatment yet. After siRNA treatment, it was confirmed that the BRD4-NUTM1 RNA expression in the BRD4-NUT expressing cell line decreased, and the cell viability also decreased. Afterwards, using xenograft mouse models with siRNA treatment, and the tendency of tumor size to decrease was confirmed. In addition, target gene sequencing was performed using another panel to find the mechanism of malignancy in neurofibromatosis type 1 (NF1) which was not diagnosed as cancer but had a lifetime risk of malignancy of about 10% for NF1 patients. We performed targeted sequencing in 91 NF1 patients, genotypes and phenotypes were compared to find out what driver mutations are the cause of cancer, while RNA expression is confirmed through transcriptome sequencing to find differences between benign and malignant tumors. This study demonstrated the utility of targeted sequencing as a theragnostic tool and suggested the possibility in the treatment of rare cancer patients as part of precision medicine. 희귀암은 10만명당 6명 이하의 환자가 발생하는 암종을 말하며, 희귀암의 발생이 매년 증가함에 따라 암 사망자의 25%가 희귀암으로 사망하고 있다. 그러나 연구가 부족하여 진단과 치료가 제대로 이루어지지 않고 있는 실정이다. 희귀암 연구에 있어서 명확한 진단은 반드시 선제적으로 이루어져야 하는 과제이며, 정확한 진단은 향후 정확한 치료 연구에 영향을 줄 뿐 아니라, 환자에게 있어서도 적절한 치료 기회를 제공할 수 있다는 점에서 중요하다. 현재까지 여러 방법을 통해 진단을 시행하고 있으나 유전체 분석을 통한 진단은 악성화 기전 또는 치료 타깃을 제공할 수 있다는 점에서 더 중요하다. 본 연구에서는 희귀암의 진단과 치료를 위한 패널과 암의 발생 기전 연구를 위한 패널을 각각 디자인하여 목표 유전자 시퀀싱(Targeted gene sequencing)을 진행하였다. 이를 통해 진단이 불명확한 고형암에서 암유전자(oncogene)으로 작용하는 융합유전자를 찾았고, 기존에 보고된 적 없는 PTPRG-RAF1 융합유전자를 선정하여 융합유전자가 종양성 영향을 지니는지, 이를 표적으로 하는 약물로 치료 효과를 볼 수 있는지 확인하였다. 추가적으로 치료 약물이 아직까지 없다고 알려진 BRD4-NUTM1 융합유전자 유래 암종에 대해서도 치료 방안을 찾기 위해 짧은 간섭 RNA(siRNA)를 이용하여 유전자 치료 효과에 대해서도 검증해보았다. 추가적으로 암으로 판정되지 않으나 악성화의 전생애위험도(lifetime risk)가 10% 정도인 신경섬유종증 1형 환자를 대상으로 악성화의 기전을 찾기 위해 또 다른 패널을 사용하여 목표 유전자 시퀀싱을 진행하였다. 신경섬유종 유래 양성 종양 조직과 악성 종양 조직을 이용하여 암의 원인이 되는 드라이버 변이(driver mutation)이 무엇인지 찾기 위해 유전형과 표현형을 비교하는 한편, 전사체 분석을 통해 유전자 발현의 정도를 확인하여 악성 종양 특이적으로 발현이 높은 유전자를 확인함으로써 치료 가능성에 대해 모색해 보았다. 결론적으로, 본 연구에선 차세대 염기서열 분석을 통한 암의 유전체 분석이 희귀암에서 암의 진단 뿐만 아니라 환자 맞춤형 치료 전략 수립에 있어서 필수적으로 이루어져야 함을 제시한다.

Developing genome-wide polygenic score model for blood assay biomarkers considering epistasis

박정환 성균관대학교 일반대학원 2021 국내석사

As massive resources of genotype and phenotype data become available, genetic risk score holds great potential to improve precision medicine. Unfortunately the problem of missing heritability still prevails, despite several previous studies had improved the conventional genome-wide polygenic score (GPS), for which risk alleles were weighted by the effect size of their association with given trait and summed up. To alleviate the problem here we systematically explore epistasis between genes that may modulate PRS for greater accuracy. Specifically, we developed a model assuming multiplicative interactions between different loci and applied the model to blood assay quantitative traits in UK Biobank. We found that the epistasis model indeed improved PRS in several traits, including Total bilirubin and Lipoprotein A. Importantly, toward the improvement, the model had to be carefully constructed to avoid the overfitting emerged from enumerated variables depicting many interactions between loci. We investigated the functional relationships between genes that may contribute to the discovered epistatic effects through semantic similarity test and comparisons of distances on the gene network. 연구 배경 NGS 기술의 발전으로 대량의 유전체 데이터가 생산되면서 Genome-wide association study(GWAS) 샘플 크기가 증가하고 Genome-wide polygenic score(GPS)의 예측력이 더욱 강력 해짐으로써 precision medicine에서 complex traits에 대한 risk prediction의 지표로 핵심적인 역할을 할 것으로 기대된다. 반면에, 기존의 GPS는 GWAS에서 모든 single nucleotide polymorphisms(SNP)를 독립으로 가정하고 effect를 계산하므로 SNP사이의 interaction에 해당하는 effect는 고려할 수 없는 제한점이 존재한다. 본 연구의 목표는, 인접한 chromosome 뿐만 아니라 전체 chromosome 사이에 존재하는 SNP 간의 interaction을 고려한 새로운 GPS모델을 개발하는 것이다. 기존의 GPS 모델과 성능 비교를 하였고 interaction 관계의 SNP들을 gene network 상에서 기능적으로 연관성을 갖는지 검증하였다. 연구 방법 UK Biobank의 risk factor로 알려진 blood assay biomarker data와 27만명의 유전체 data를 사용하였다. 17만명의 유전체 데이터를 이용하여 모델을 만들었고, 10만명의 유전체 데이터를 이용하여 validation을 진행하였다. 우리는 GWAS를 통해서 선별된 lead SNP사이의 epistasis를 계산하여 SNP interaction pair를 찾고 interaction pair를 기존의 polygenic risk score를 계산하는 방법에 추가하여 새로운 GPS 모델을 만들었다. 모델링 방법으로는 elastic net을 사용하였고 새로운 모델이 phenotype을 얼마나 설명할 수 있는지 확인하는 척도로 R2 를 계산하여 prediction performance를 측정했고, 기존의 GPS모델과 비교하였다. 연구 결과 본 연구에서 개발한 모델을 통하여 blood assay biomarker의 수치를 예측했을 때, 특히, Lipoprotein A의 경우 기존의 모델보다 약 6% 향상된 설명력을 보였고, Total bilirubin의 경우 약 4% 향상된 설명력을 보였다. 기존의 모델과는 다르게 변이들의 상호작용을 고려하므로써 더 정교한 계산을 통하여 예측력이 향상되었다. 또한, epistasis를 통해서 선택된 SNP pairs을 gene으로 mapping 후 gene network상에서 random pairs와 shortest path length를 비교한 결과, SNP pair들이 random pair들 보다 기능적으로 연관성이 있음을 확인하였다. 결론 본 연구에서는 유전변이들 사이의 상호작용을 고려한 새로운 GPS를 제시하였다. 모든 Biomarker에 대해서 성능향상이 있지는 않았지만, 성능향상이 된 biomarker들의 공통적인 특성을 발견한다면, 향후 GPS 계산 시 해당 특성을 갖는 phenotype에 대해서는 기존의 GPS보다 더 정밀한 계산이 가능할 것으로 보인다.

후성유전 분야에서의 인공지능 활용현황과 미래 방향성

박지원 연세대학교 대학원 2024 국내석사

Artificial intelligence is indispensable for integrating, interpreting, and managing complex and extensive datasets, playing a pivotal role in decision-making for researchers and clinical settings. Specifically, the application of various artificial intelligence technologies in epigenetics, such as predictive models for determining DNA methylation patterns, not only facilitates epigenetic research but also emerges as a crucial element in providing personalized precision medicine. From this perspective, this study aims to investigate the extent to which artificial intelligence is applied in the field of epigenetics. A scoping review revealed that artificial intelligence technology is being employed in studies related to epigenetics for purposes such as predicting disease onset, classifying patient groups, and assessing differentiated treatment outcomes. Additionally, a comparison was made using traditional literature review methods to explore the application of AI technology in epidemiology, genetics, and epigenetics. The results of the traditional literature review indicated that in the fields of epidemiology and genetics, AI models at the 'action' level—automatically performing physical actions or triggering system processes based on inferred results—are actively utilized. However, it was confirmed that such applications have not yet reached this level in the field of epigenetics. Based on comprehensive results, suggestions for the future direction of applying artificial intelligence in the field of epigenetics were presented, emphasizing the need for the 'enhanced utilization of integrated big data for data cohesion' and the 'expansion of the scope of artificial intelligence technology in the field of epigenetics.' The proposed future direction is expected to enable personalized lifestyle management and a preventive perspective in digital healthcare, contributing to the activation of the healthcare big data platform in South Korea and highlighting the necessity of a national bio big data platform. However, it is essential to establish the scope of collecting and utilizing epigenetic information for inclusion in the big data platform, and societal discussions regarding legal and ethical regulations are crucial to prevent discrimination issues arising from information collection. With the advancement of such discussions, this study is expected to enable personalized precision medicine. Ultimately, it has the potential to achieve the goal of public health, enabling health management at both individual and group levels. 인공지능 기술은 복잡하고 많은 양의 데이터를 통합, 해석 및 관리하는 데 유용하며 연구자와 임상 현장에서의 의사결정에 중요한 역할을 한다. 특히 후성유전 분야에서 DNA 메틸화 패턴을 결정하기 위한 예측모델 등과 같은 다양한 인공지능 기술의 적용은 후성유전학적 연구를 용이하게 하며, 개인 맞춤형 정밀의료를 제공할 수 있는 중요한 요소로 자리매김하고 있다. 이런 측면에서 본 연구는 후성유전 분야에서 인공지능이 어느 정도 범위까지 적용되고 있는지 확인하고자 하였다. 주제범위 문헌고찰 결과 후성유전과 관련하여 인공지능을 구현한 연구에서는 질병의 발생 예측, 환자군 분류, 치료의 차별적 예후를 확인하기 위한 목적으로 인공지능 기술이 적용되고 있었다. 추가로 전통적 문헌고찰 방법을 활용하여 역학·유전학·후성유전학 분야에서 인공지능 기술을 어느 정도 범위까지 적용하고 있는지 탐색 및 비교하였다. 전통적 문헌고찰 결과, 역학 및 유전학 분야에서는 챗봇 등 추론 결과를 기반으로 물리적 행동 수행이나 시스템 처리를 자동으로 유발하는 '행동' 영역의 인공지능 모델이 활발히 활용되고 있었으나, 후성유전 분야에서는 해당 영역의 적용이 아직 이뤄지지 않고 있다는 점을 확인할 수 있었다. 종합적인 결과를 바탕으로 '데이터 통합성 향상을 위한 결합형 빅데이터 활용 활성화'와 '후성유전 분야에서 인공지능 기술범위의 확대 필요성'을 후성유전 분야에서의 인공지능 적용 미래 방향성으로 제시하였다. 제시된 미래 방향성은 개인에게 적합한 생활습관 관리, 예방적 관점의 디지털 헬스케어를 가능하게 할 것으로 기대되며, 우리나라의 보건의료빅데이터플랫폼 활성화 및 국가 바이오 빅데이터 플랫폼의 필요성을 뒷받침하는 참고자료로 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 그러나 이에 앞서 빅데이터 플랫폼에 포함하기 위한 후성유전 정보 수집 및 활용의 범위를 설정하는 것이 필요하며, 정보 수집으로 인한 차별 문제를 예방하기 위해 법·윤리적 규제 마련에 대한 사회적 논의가 선행되어야 할 것이다. 이러한 논의가 선행되었을 때, 본 연구를 통해 개인 맞춤형 정밀의료를 가능하게 할 수 있을 것이다. 궁극적으로 개인 수준의 건강관리에서 나아가 집단 수준의 건강관리까지 가능하게 하는 공중보건의 목표 달성을 가능하게 할 수 있을 것이다.