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흰쥐에서 폐 방사선 조사 후 interleukin - 1α ( IL-1α ) 및 interleukin - 6 ( IL-6 ) 발현에 대한 연구
장광열(Kwang Yul Chang),손춘희(Choon Hee Son),양두경(Doo Kyung Yang),김기현(Ki Hyun Kim),이혁(Hyuk Lee),윤선민(Seon Min Youn),양광모(Kwang Mo Yang),허원주(Won Joo Hur),노미숙(Mee Sook Roh),정진숙(Jin Sook Jeong),한진영(Jin Yeong Han 대한내과학회 2002 대한내과학회지 Vol.62 No.4
연구배경: 방사선 조사는 흉부 종양의 치료에 중요한 역할을 하지만 방사선 폐렴 때문에 용량의 제한을 받는다. 이런 폐 손상의 기전을 이해함으로써 부작용을 줄이고 손상을 예방할 수 있는 방법을 찾기 위하여 폐 섬유화에 기인한다고 알려져 있는 interleukin-1 alpha (IL-6 α)와 interleukin-6 (IL-6)의 방사선 폐 손상에서의 역할을 알아보기 위하여 이 연구를 시작하였다. 실험 방법: 30마리의 흰쥐를 대상으로 우측 폐에 20 Gy를 단일 조사하고, 20주까지 2주 간격으로 흰쥐를 희생시킨 후 절제한 폐조직에 대하여 일반병리조직학적 검사 및 IL-1α와 IL-6에 대한 면역조직화학적 연구를 실시하여 결과를 분석하였다. 결과: 방사선 조사 1∼2주 후까지는 폐간질의 부종, 모세혈관의 울혈이 주된 소견이었다. 4주까지는 폐포내에 대식구 및 림프구 등의 단핵구와 단백양 물질이 증가하였고, 폐포간격에도 단핵구들의 침윤이 관찰되었으며 이러한 소견은 8주까지 진행되었다. 6주부터 20주까지 염증세포의 침윤과 더불어 점차 진행되는 폐섬유화를 관찰하였다. IL-1α 및 IL-6의 발현정도에 대한 염색은 전 기간을 통하여 증가하는 양상을 보였지만 3주 전후까지는 급격한 증가를 보였고 그 후부터는 감소하는 경향을 나타내었다. 염색반응은 주로 폐포간질, 폐포내 및 기관지주위의 대식구, 폐포세포, 혹은 혈관내피세포에서 관찰되었다. 12주에서 20주까지는 섬유모세포에서도 염색되었지만 섬유화가 진행된 병변에서는 그 염색정도가 약한 반면 주변 폐포부위의 염색정도는 강하게 나타났다. 방사선 조사로 유도한 흰쥐의 폐손상은 시간의 경과에 따라 방사선 폐렴에서 폐섬유화로 진행되었고 이러한 폐손상의 진행에 따른 IL-1α 및 IL-6의 발현에 대한 염색정도는 급격히 증가하여 3주경에서 최고치를 나타내다가 그 이후부터는 감소하였지만 조사 후 희생까지의 전기간에 걸쳐 증가되어 있었다. 결론: IL-1α 및 IL-6는 방사선 조사 후 섬유화성 진행을 보이기 전단계에서 발현되어 폐섬유화 유발인자로 작용하는 것으로 생각된다. Background: One of the limitation during the irradiation of malignant tumor is hazard to normal tissue although it is important and effective tool for treating malignant tumor. We studied the role of interleukin-1 alpha (IL-1α) and interleukin-6 (IL-6) in the radiation-induced lung injury especially on fibrosis. Methods: We irradiated right-side lungs of thirty Sprague-Dawley rats with single fraction of 20 Gy and then sacrificed the animals until 20th week at intervals of two weeks. Both irradiated and unirradiated lung tissues were stained hematoxilin and eosin, Masson trichrome, reticulin and immunohistochemical staining for IL-1α and IL-6. The degree of the staining for IL-1α and IL-6 were examined semiquantitatively. Results: Two weeks after irradiation interstitial edema and capillary congestion appeared, followed by increase of the monocytes infiltration and proteinaceous material during 4th and 8th week. After eight weeks of irradiation, collagen and reticulin fibers were detected along alveolar wall. 12th to 20th week, fibrosis in interstitium, decreased number of alveoli and thickening of bronchial wall were observed. The degree of immunohistochemical staining for IL-1α and IL-6 was increased rapidly during the first three week and then decreased slowly, but remain increased until 20th week. Conclusion: Our Study demonstrate the early and persistent elevation of cytokines IL-1α and IL-6 by immunohistochemical stain in rat lung following pulmonary irradiation. We think cytokines are produced immediately after irradiation, make collagen genes turn on and perisist until the expression of late effects become apparent pathologically and clinically. (Korean J Med 62:453-464, 2002)
류마티스 관절염 환자의 슬관절 활막염에서 T 세포 수용체 레퍼토리의 시차에 따른 비교 연구
정원태 ( Won Tae Chung ),김진호 ( Jin Ho Kim ),장광열 ( Kwang Yul Chang ),이성욱 ( Sung Wook Lee ),김종성 ( Jong Seong Kim ),박순규 ( Soon Kew Park ),정성수 ( Sung Soo Jung ),김성윤 ( Seong Yoon Kim ) 대한류마티스학회 1997 대한류마티스학회지 Vol.4 No.1
류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis; RA)의 면역학적 병인에 있어 T 림프구가 중추적인 역할을 하는 것은 잘 알려져 있다. 최근에 관절염 병인성 T 림프구의 특성을 규명하고자 하는 시도가 여러 연구자들에 의해서 진행되고 있다. 이에 저자들은 관절염 병인성 T 림프구의 특성을 규명하는 방법으로서 류마티스 관절염 환자에서 발병 시기가 서로 다른 두 관절로부터 활액을 얻어 T 세포수용체(TCR)의 Vβ 유전자 사용 빈도를 검색하여 비교함으로써 공통적으로 우세한 Vβ 유전자계를 찾는 데 목적을 두었다. 방법: 증상 시작이 7개월 된 류마티스 관절염 환자로, 양측 손목과 중수지 관절에서 관절염이 시작되어 활액과 말초 혈액의 시료를 얻기 2주 전에 우측 슬관절에, 1주 전에 좌측 슬관절에 부종을 경험한 환자로부터 양측 슬관절에서 활액을 얻어 T 림프구를 분리한 다음 이 T 림프구로부터 추출한 RNA를 이용하여 cDNA를 합성한 뒤 이 cDNA를 주형으로 Vβ family specific oligonucleotide를 시발체(primer)로 반 정량적 역전사 연쇄중합반응(semiquantitative RT-PCR)을 시행하여 T 세포수용체(T cell receptor; TCR) Vβ 레퍼토리를 비교 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 결과: 1. CD4+ T 세포 아형의 T 세포 수용체 Vβ 유전자 레퍼토리 사용 빈도 1) 활액과 말초 혈액 비교; 활액에서 말초 혈액보다 2배 이상의 사용 빈도를 보인 CD4+ T 세포 아형의 Vβ계는 Vβ14(우측 슬관절: 3.83%, 좌측 슬관절: 3.39%) 유전자계였다. 2) 우측과 좌측 슬관절 비교; 우측 부위에서 좌측에 비해 우세하게 많은 빈도로 사용된 Vβ계는 Vβ15(Rt: 2.98%, Lt: 1.15%), Vβ18(Rt: 3.92%, Lt: 2.25%) 유전자계였다. 반대로 좌측 부위에서 우측보다 우세하게 많은 빈도로 사용된 Vβ계는 Vβ1(Rt: 2.17%, Lt: 4.78%), Vβ2(Rt: 0.63%, Lt: 5.84%), Vβ5.1(Rt: 1.07%, Lt: 3.39%), Vβ5.2(Rt: 0.31%, Lt: 1.91%), Vβ8(Rt: 0.19%, Lt: 4.20%), Vβ9(Rt: 0.12%, Lt: 2.61%), Vβ10(Rt: 1.27%, Lt: 4.08%), Vβ12(Rt: 0.99%, Lt: 4.53%), Vβ22(Rt: 0.38%, Lt: 3.85%), Vβ23(Rt: 0.63%, Lt: 3.99%) 유전자계였다. 2. CD8+ T 세포 아형의 T 세포 수용체 Vβ 유전자 레퍼토리 사용 빈도 1) 활액과 말초 혈액 비교; 활액에서 말초 혈액보다 2배 이상의 빈도를 보인 Vβ계는 Vβ1(Rt: 5.03%, Lt: 2.17%), Vβ5.2(Rt: 2.32%, Lt: 0.56%), Vβ9(Rt: 1.95%, Lt: 0.32%), Vβ10(Rt: 3.70%, Lt: 0.55%), Vβ13(Rt: 2.57%, Lt: 1.90%) 유전자계였다. 2) 우측과 좌측 슬관절 비교; 우측 부위에서 좌측에 비해 2배 이상 많은 빈도로 사용된 유전자계는 Vβ1(Rt: 5.03%, Lt: 2.17%), Vβ5.2(Rt: 2.32%, Lt: 0.56%), Vβ8(Rt: 3.62%, Lt: 1.55%), Vβ(Rt: 1.95%, Lt: 0.32%), Vβ10(Rt: 3.70%, Lt: 0.55%), Vβ15(Rt: 1.44%, Lt: 0.77%), Vβ(Rt: 4.31%, Lt: 1.38%), Vβ17(Rt: 2.74%, Lt: 0.44%), Vβ19(Rt: 3.29%, Lt: 1.64%), Vβ21(Rt: 4.11%, Lt: 0.52%), Vβ22(Rt: 5.64%, Lt: 1.19%), Vβ23(Rt: 1.86%, Lt: 0.30%)계였다. 반대로 좌측부위에서 우세하게 사용된 유전자계는 없었다. 결론: 초기 관절염에서 CD4+ T 림프구가 주도적인 역할을 하지만, 본 연구에서 특정 Vβ 유전자의 편향은 관찰할 수 없었다. 향후 CDR3 부위의 염기서열을 확인하는 방법을 사용하여 자가 면역성이 있는 T 림프구 클론의 검색을 시행해야 할 것으로 생각된다. Objective: To understand T cell role in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis (RA), authors investigated Vβ usage of T cell receptor (TCR) in different onset RA lesion of the same patient using a reverse transcriptase-polymerase chain reaction. The current pathogenic model of RA plays a critical role in CD4+ T cells, which are thought to be able to recognize a disease-relevant antigen in the joint. In this model, activation of a certain, specific, antigen induced T cells plays a pivotal role in the development and maintenance of chronic inflammation. To search a common clone in different onset of inflammatory joints will furnish the most exact information about T cells which playa role at initiation and perpetuation of synovitis. Here, We first characterized the change in TCR Vβ shape with elapsing time between the two joints that have the consecutive inflammation. Methods: Synovial fluids and peripheral blood were obtained from a patient with active RA who had two successively developing inflammatory joints with 1 week interval(the right knee joint(RT) was involved first and the left knee joint (LT) later). RT-PCR technology was employed to examine synovial fluid and peripheral T cells. Oligonucleotide primers specific for individual TCR Vβ gene families were used to amplify the TCR gene products in a semiquantitative assay of their relative utilization in fresh T cells subpopulations(CD4+, CD8+ T cells). Results: The CD4+ T cells with TCR Vβ l(LT: 4.78%, RT: 2.17%), Vβ 2(LT: 5.84%, RT: 0.63%), Vβ 5.l(LT: 3.40%, RT: 1.07%), Vβ 5.2(LT: 1.91%. RT: 0.31%), Vβ 8(LT: 4.20%, RT: 0.19%), Vβ 9(LT: 2.61%, RT: 0.12%), Vβ 10(LT: 4.08%, RT: 1.27%), VP 12(LT: 4.53%, RT: 0.99%), VP 22(LT: 3.85%, RT: 0.38%), Vβ 23 (LT: 3.99%, RT: 0.63%) were used more predominantly in the left knee joint than in the right knee joint while VP 15 and 18 were used far more in the right knee joint. The CD8+ T cells were used less frequently in the left side than in the right side except the Vβ 3, 4 and 7 families. Conclusions: Among the CD4+ T cells. TCR Vβ 1, 2, 5.1, 5.2, 8, 9, 10, 12, 22, 23 families might play a key role in early symptomatic synovitis in RA. The role of TCR Vβ 15 and 18 families increase in progressing synovitis with time. On the other hand, the late recruitment of CD8+ T cells in the inflamed site might be related to nonspecific inflammatory reaction.