산수유 추출물에 의한 testosterone으로 유발된 양성 전립선 비대증의 개선

지선영,김민영,황보현,이혜숙,홍수현,김태희,윤선혜,김현진,정하은,김성연,김태중,김민지,김성옥,최영현,Ji, Seon Yeong,Kim, Min Yeong,Hwangbo, Hyun,Lee, Hyesook,Hong, Su Hyun,Kim, Tae Hee,Yoon, Seonhye,Kim, Hyun Jin,Jung, Ha Eun,Kim, Sung Yeon,Kim, 한국생명과학회 2021 생명과학회지 Vol.31 No.6

양성 전립선 비대증(BPH)의 발병은 노화에 따른 남성 호르몬 수치의 변화와 연관된 내분비 기능 저하와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 현재 BPH 치료를 위해 임상적으로 사용되는 약물은 다양한 부작용을 나타내므로 효과적인 대체 식의약 소재의 개발을 시급히 요구된다. 산수유나무의 열매인 산수유(Fructus Corni)는 오랫동안 다양한 질병의 예방 및 치료에 사용되어왔으며 최근 BPH의 진행을 억제할 수 있음이 밝혀졌다. 본 연구에서는 BPH에 대한 산수유 열수 추출물(CF)의 추가 효능을 평가하기 위해 비거세 및 거세 동물 모델에서 TP에 의한 BPH 유도에 미치는 효과를 조사하였으며, BPH 억제를 위한 양성대조군으로 FINA를 사용하였다. 본 연구의 결과에 의하면 CF 투여는 대조군 및 FINA 처리 그룹에 비하여 비거세 및 거세군 모두에서 전립선의 과도한 발달을 억제하였다. BPH에 대한 CF의 억제 효과는 BPH 유도에 관여하는 testosterone과 DHT의 발현 감소뿐만 아니라 HIF-1α, 5α-reductase type 2, SRC1, AR 및 PSA 발현의 과도한 발현 억제와 관련이 있었다. 또한, 스트레스 호르몬인 cortisol의 혈청 수준은 비거세 및 거세군 모두에서 TP에 의한 BPH 유도 동안 증가하였지만 CF 투여에 의하여 유의하게 감소되었다. 그러나 BPH 유도군에서 insulin 및 IGF-1은 증가되지 않았으며 CF에 의한 효과적인 결과는 나타나지 않았다. 이러한 결과는 AR 신호 전달 경로 활성의 억제를 통해 BPH에 대한 CF의 유익한 효과를 시사하며, 산수유가 BPH의 예방과 치료에 잠재적인 가능성을 가지고 있음을 시사한다. Fructus Corni, the fruit of Cornus officinalis, has long been used for the prevention and treatment of various diseases. We recently suggested that it was effective against benign prostatic hyperplasia (BPH). In this study, we investigated the inhibitory effect of Corni Fructus (CF) water extract on BPH induced by testosterone propionate (TP) in noncastrated and castrated animal models. BPH was induced in Sprague Dawley rats by an intramuscular injection of TP in castrated or noncastrated rats. Finasteride (FINA) treatment was used as a positive control for inhibition of BPH. According to our results, CF administration inhibited excessive enlargement of development of the prostate in both the noncastrated and castrated groups compared to the control and FINA-treated groups. The inhibitory effect of CF on BPH was associated with inhibition of expression of hypoxia-inducible factor-1α, 5α-reductase type 2, steroid receptor coactivator-1, androgen receptor (AR), and prostate-specific antigen. Serum levels of the stress hormone cortisol increased during BPH induction by TP in both the noncastrated and castrated groups, but they were attenuated significantly by CF administration. However, insulin and IGF-1 levels were not increased in the BPH-induced groups and CF, and no effective results were found by CF administration. These results point to a beneficial effect of CF on BPH through inhibition of AR signaling pathway activity and imply that CF shows excellent potential as a therapeutic agent for the prevention and treatment of BPH.

오미자와 산수유 추출물이 dihydrotestosterone가 처리된 LNCaP 인간 전립선 암세포의 증식 및 전립선 비대 유발 인자 발현에 미치는 영향

김민영(Min Yeung Kim),지선영(Seon Yeong Ji),황보현(Hyun Hwangbo),이혜숙(Hyesook Lee),김태희(Tae Hee Kim),윤선혜(Seonhye Yoon),김현진(Hyun Jin Kim),김성연(Sung Yeon Kim),김태중(Tae Jung Kim),김민지(Min Ji Kim),정하은(Ha Eun Jung),최영현( 한국생명과학회 2021 생명과학회지 Vol.31 No.10

오미자와 산수유는 한국을 포함한 동아시아 지역에서 다양한 질병의 예방 및 치료에 오랫동안 사용되어 왔다. 최근에 이들 추출물에 의한 양성 전립선 비대증(BPH)의 발병 및 진행을 억제할 수 있다는 가능성에 대한 보고가 있었지만 관련 기전에 대한 연구는 여전히 부족한 실정이다. 본 연구에서는 LNCaP 전립선 세포를 사용하여 DHT 처리에 의한 in vitro BPH 모델에서 오미자 및 산수유 추출물에 의한 BPH의 개선 가능성을 조사하였다. 본 연구의 결과에 의하면, 오미자와 산수유의 열수 및 에탄올 추출물은 DHT 처리에 의해 LNCaP 세포의 증식을 유의적으로 억제하였으며, DHT로 유도된 BPH 바이오 마커와 성장인자의 발현을 현저히 감소시켰다. 그들은 또한 세포사멸 관련 인자의 발현을 조절하였고, DHT 매개 산화적 스트레스를 유의적으로 감소시켰으며, BPH 발병에 관여하는 주요 인자에 대한 보호 효과는 열수 추출물보다 에탄올 추출물 처리군에서 더 효과적이었다. 또한, BPH에 대한 보호 효과는 오미자와 산수유의 에탄올 추출물 단독 처리군보다 1:1 복합 혼합물 처리군에서 더 높았으며, 60% 에탄올 추출물이 40% 에탄올 추출물보다 더 높은 개선 효과를 보였다. 따라서 본 연구 결과는 오미자와 산수유 추출물이 항산화 활성과 연관된 androgen 신호 전달 경로의 억제를 통해 전립선 세포의 과다 증식을 방지함으로써 BPH 개선에 관여할 수 있음을 의미한다. 따라서 오미자와 산수유 추출물은 BPH의 임상 치료에 유용할 수 있으며, 이 두 추출물의 조합은 BPH 개선에 상승 효과를 낼 수 있을 것이다. Schisandrae Fructus (SF) and Corni Fructus (CF) have been used for a long time for the prevention and treatment of various diseases. Although reports have highlighted the possibility of inhibiting the onset and progression of benign prostatic hyperplasia (BPH), studies on related mechanisms are still lacking. In this study, we investigated the potential of SF and CF in improving BPH by using a dihydrotestosterone (DHT)-induced in vitro BPH model using LNCaP prostate carcinoma cells. According to our results, water and ethanol extracts of SF and CF significantly inhibited the proliferation of LNCaP cells by DHT treatment and markedly downregulated the expression of DHT-induced BPH biomarkers and growth factors. They also regulated the expression of apoptosis regulatory factors and significantly reduced DHT-mediated oxidative stress. In addition, the protective effect on major factors involved in the pathogenesis of BPH was more effective in the ethanol extract treatment group than in the water extract group. Furthermore, the improvement effect on BPH was higher in the 1:1 combined treatment group than in the ethanol extract alone treatment group of SF and CF, and 60% ethanol extracts showed a better effect than 40% ethanol extracts. Therefore, our findings demonstrate that SF and CF can protect against BPH by preventing the hyperproliferation of prostate cells through the inhibition of the androgen signaling pathway, which was correlated with their antioxidant activities. Therefore, SF and CF extracts may be useful in the clinical treatment of BPH, and the combination of these two extracts can be synergistic.

산수유의 채취 부위에 따른 기능 성분 분석과 항산화 및 항염증 효과에 관한 연구

황보현(Hyun Hwangbo),정지숙(Ji-Suk Jeung),김민영(Min Young Kim),지선영(Seon Yeong Ji),윤선혜(Seonhye Yoon),김태희(Tae Hee Kim),김성옥(Sung Ok Kim),최영현(Yung Hyun Choi) 한국생명과학회 2021 생명과학회지 Vol.31 No.3

산수유 나무는 그 열매인 산수유와 함께 동아시아의 많은 국가에서 식용 및 약용으로 오랫동안 널리 사용되고 있다. 선행 연구들에 의하면 산수유 나무 추출물 및 구성 성분은 다양한 약리학적 잠재력을 가지고 있음에도 불구하고 부위별 추출물에 대한 체계적인 성분 분석은 아직 충분하지 않은 실정이다. 본 연구에서는 산수유 나무의 각 부위(청산수유, 적산수유, 씨앗, 줄기, 잎, 건피)의 유효 성분 함량을 분석하여 항산화 활성을 검증하였다. 본 연구의 결과에 따르면 조사된 3가지 지표 성분 중 morroniside은 청산수유와 적산수유에 가장 많이 함유하고 있었으며, loganin은 청산수유와 씨앗에 많았다. 잎, 적산수유, 건피의 함량은 비슷한 수준이었다. Cornin은 잎에 가장 많았으며, 청산수유, 적산수유 건피 순이었다. 또한 총 폴리페놀 함량은 적산수유, 청산수유, 잎 순으로 높았으며, 총 플라보노이드 함량은 잎이 가장 높았다. 그리고, DPPH radical 소거능은 잎, 씨앗, 적산수유 추출물 순으로 높은 소거 활성을 나타냈다. 따라서 항산화 활성이 가장 높은 잎 추출물의 항염증 효능을 조사하였으며, 이를 위하여 LPS로 자극된 RAW 264.7 대식세포에서 NO와 같은 염증성 매개 인자와 IL-1β와 IL-6를 포함한 염증성 사이토카인의 생성에 미치는 잎 추출물의 영향을 평가하였다. 본 연구의 결과에 의하면 세포독성이 없는 조건에서 잎 추출물은 LPS에 의하여 증가된 iNOS의 발현과 NO의 생성을 유의적으로 억제하였다. 또한 잎 추출물은 LPS에 의한 IL-1β 및 IL-6의 생성 및 발현을 현저하게 감소시켰다. 따라서 산수유 나무의 잎 추출물은 항산화제와 항염증 제의 개발을 위한 천연 재료로서 잠재력이 있음을 시사하며, 관련 기전 연구가 추가로 진행되어야 할 것이다. Cornus officinalis Siebold & Zucc. is traditionally used as an edible and medicinal plant in many countries in East Asia. Previous studies have shown the pharmacological potential of extracts and components of C. officinalis, but comparative analysis of the composition of the leaf, stem, and fruit extracts has been insufficient to date. In the present study, the content of active antioxidant and anti-inflammatory ingredients was verified in different C. officinalis parts (under-ripe sansuyu, ripe sansuyu, seed, leaf, stem, and dried sansuyu). One active component, morroniside, was high in fruit (under-ripe and ripe sansuyu), while loganin was high in fruit (under-ripe sansuyu) and cornin was high in seeds. Total polyphenol contents were highest in fruit (ripe sansuyu) and flavonoids were highest in leaves. DPPH radical scavenging activity was highest in leaves, followed by seeds and then ripe sansuyu extract. The anti-inflammatory efficacy of leaf extracts of C. officinalis (LCO) was further investigated by measuring their effects on levels of nitric oxide (NO) and the pro-inflammatory cytokines interleukin (IL)-1β and IL-6 in RAW 264.7 macrophages. Non-cytotoxic concentrations of LCO effectively decreased the lipopolysaccharide (LPS)-induced expression of inducible NO synthase, resulting in decreased NO production. LCO also significantly suppressed LPS-induced production and expression of IL-1β and IL-6. Taken together, the present findings suggest that C. officinalis leaves have potential as natural materials for the development of antioxidant and anti-inflammatory agents.