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YKP1447, A Novel Potential Atypical Antipsychotic Agent
동선민,김용길,허준,지미경,조정우,곽병성 대한약리학회 2009 The Korean Journal of Physiology & Pharmacology Vol.13 No.2
(S)-Carbamic acid 2-[4-(4-fluoro-benzoyl)-piperidin-1-yl]-1-phenyl-ethyl ester hydrochloride (YKP1447) is a novel “atypical” antipsychotic drug which selectively binds to serotonin (5-HT2A, Ki=0.61 nM, 5-HT2C, Ki=20.7 nM) and dopamine (D2, Ki=45.9 nM, D3, Ki=42.1 nM) receptors with over 10∼100-fold selectivity over the various receptors which exist in the brain. In the behavioral studies using mice, YKP1447 antagonized the apomorphine-induced cage climbing (ED50=0.93 mg/kg) and DOI-induced head twitch (ED50=0.18 mg/kg) behavior. In the dextroamphetamine-induced hyperactivity and conditioned avoidance response (CAR) paradigm in rats, YKP1447 inhibited the hyperactivity induced by amphetamine (ED50=0.54 mg/kg) and the avoidance response (ED50=0.48 mg/kg); however, unlike other antipsychotic drugs, catalepsy was observed only at much higher dose (ED50=68.6 mg/kg). Based on the CAR and catalepsy results, the therapeutic index (TI) value for YKP1447 is over 100 (i.p.). These results indicate that YKP1447 has an atypical profile and less undesirable side effects than currently available drugs.
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새로운 항정신병 약물(YKP1447)이 Apomorphine과 Phencyclidine을 처치한 쥐에서 보이는 Prepulse Inhibition의 결함에 미치는 효과
윤병수,김현택,박은혜,박의호,권정태,홍성빈,동선민,김윤희,허준,지미경,김용길,곽병성,최준식 대한정신약물학회 2008 대한정신약물학회지 Vol.19 No.1
정신분열병은 정신을 황폐화시키는 장애로 주의결핍과 같은 광범위한 인지적 장애를 보여준다. PI 결함은 정신분열병 환자에서 관찰될 뿐만 아니라 정신분열병 환자의 주의결핍을 모방하기 위해 APO와 PCP를 투여한 흰쥐에서도 관찰된다. 본 연구는 APO와 PCP로 유도된 PI 결함에서 SK(주)에서 새로 개발한 비전형적 항정신약물인 YKP147의 항정신병 효과를 알아보기 위해 수행되었다. 행동실험은 Sprague-Dawley 흰쥐를 대상으로 수행되었으며 연구는 3개의 실험으로 구성되어 있다. 실험 1에서는 APO(0.5 mg/kg)로 유도된 PI 결함에 대한 YKP의 효과를 확인하기 위해 YKP(0.5~10 mg/kg)를 처치했다. 실험 2에서는 PCP(2 mg/kg)로 유도된 PI 결함에 대한 YKP 효과를 확인하기 위해 YKP(10과 15 mg/ kg)를 처치했다. 실험 3에서는 PCP(1.5 mg/kg)로 유도된 동물에게 YKP(5~10 mg/kg)를 처치했다. APO로 유도된 PI 결함에서 높은 용량의 YKP(5 mg/kg와 10 YKP1447이 Prepulse Inhibition의 결함에 미치는 효과 Korean J Psychopharmacol 2008;19(1):38-45 44 mg/kg)에서 효과를 확인할 수 있었고(실험 1), PCP를 투여한 실험 2와 실험 3에서는 YKP 효과를 확인하지 못했다. 비전형적 항정신약물로 받아들이고 있는 YKP가 APO로 유도된 PI 결함에는 효과가 있었고 PCP로 유도된 PI 결함에는 효과가 없는 이유는 YKP 처치 약물의 용량 때문으로 추론했다. Objective: Schizophrenia, a devastating mental disorder, displays a wide range of cognitive impairments including attentional impairment. Prepulse inhibition (PPI), in which a startle response to a loud acoustic noise is reduced by a preceding auditory stimulus of a lower intensity, is impaired in schizophrenic patients and rats injected with apomorphine (APO) or phencyclidine (PCP) mimicking attentional deficits in schizophrenics. Here we examined therapeutic efficacy of a newly developed atypical antipsychotic compound (YKP1447; YKP) on PPI impairment induced by various doses of APO and PCP. Methods: This study was composed of 3 experiments. YKP(0.5-15mg/kg) or vehicle (VEH) was administered 15 min before the injection of APO(0.5mg/kg, Exp1) or PCP(2.0mg/kg, Exp2: 1.5mg/kg, Exp3). They were then tested for PPI in which a mix of startle stimulus and prepulse was presented. Results: APO or PCP treatment effectively impaired PPI in tested animals (VEH/APO or VEH/PCP). Impaired PPI in APO group was reversed in animals that were pretreated with YKP (5-10 mg/kg)(Exp1). However YKP treatment was not effective in PCP group(Exp2-3). Conclusion: High concentration of YKP pretreatment had antipsychotic effect on APO-induced impairment in attentional function suggesting that the compound could potentially be used to treat dopamine
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