FDA 허가 신약의 적응증 확장 양상 및 영향 요인

국문 초록 (Abstract)

신약의 적응증 확장은 하나의 약물을 기반으로 치료 영역을 확대할 수 있는 핵심 전략으로 신약 개발 비용의 전략적 회수 및 임상적 활용 범위 확대에 기여한다. 본 연구는 미국 FDA에서 2012년부터 2021년까지 허가된 신물질 기반 신약 419개를 대상으로 실제 적응증 확장이 이루어진 양상과 그에 영향을 미친 요인을 체계적으로 분석하였다. 전체 419개 약물 중 확장이 발생한 약물은 138건(32.94%)이었으며 확장이 없는 약물은 281건(67.06%)이었다. 확장 횟수는 1회가 16.71%(70건), 2회가 7.16%(30건), 3회 이상이 9.07%(38건)이였다. 확장된 약물의 비율은 모달리티에서 small molecule이 31.1%(85/273), 치료영역별로는 종양학(Oncology)이 52.8%(67/127), 희귀의약품으로 지정된 약물(ODD)은 33.0%(72/218), 공동개발 약물은 34.7%(77/222)이었으며, Major 20기업 약물은 47.3%(89/188)이었다. 영향 요인 분석 결과, 전체 기간 중 적응증 확장 발생 여부에 따라 치료영역과 모달리티, 제약사 규모 변수에서 유의한 차이가 관찰되었다. 치료영역에서는 특히 종양학 분야의 확장 비율이 가장 높았고(p < 0.0001), 모달리티 역시 확장 여부와 유의한 연관을 보였다(p = 0.0002). Major20군 또한 확장 가능성이 유의하게 높았다(p < 0.0001). 신약 허가 이후 38개월 이내에 적응증 확장이 이루어졌는지를 종속변수로 한 로지스틱 회귀분석에서는 치료영역과 모달리티, 제약사 규모가 유의한 영향요인으로 나타났다. 치료영역에서는 종양학이 타 군 대비 확장 가능성이 유의하게 높았고(p < 0.001), 모달리티에서는 antibody 계열이 small molecule 대비 확장 가능성이 약 2.42배 높았다(95% CI: 1.41–4.16, p = 0.006). 제약사 규모 변수에서도 Major20군의 확장 가능성이 약 3.31배 높았다(95% CI: 1.98–5.55, p < 0.001). 최초 적응증 확장까지 소요된 시간에 대한 Cox 회귀 분석에서는 치료영역에서 종양학 대비 다른 영역은 확장이 지연되었고 제약사 규모에서는 Major20군이 확장을 더 빠르게 경험하였다. 모달리티에서는 small molecule 대비 antibody계열에서 1.96배 더 빠른 적응증 확장 가능성이 확인되었다. (p=0.0003) 적응증 확장 횟수에 따라 각 변수들의 분포를 비교한 3군 분석에서는 치료영역, 모달리티, ODD여부, 공동개발 여부에서 유의한 분포 차이를 보였다. 치료영역에서는 3회 이상 확장군에서 종양학 비중이 상대적으로 높았고(p < 0.0001), 모달리티에서는 small molecule군은 확장 횟수가 많아질수록 비중이 감소하는 반면 antibody 계열에서는 증가하는 경향이 나타났다. 본 연구는 신물질 기반 신약에 대한 적응증 확장에 영향을 미치는 요인을 약물 및 기업 특성으로 분류해 확장 횟수와 시점에 따라 분석하였다는 점에서 의의가 있다. 기존 문헌이 개별 사례나 단일 치료 영역 등 한정된 특성에 주로 초점을 맞췄다면 본 연구에서는 여러 요인을 종합적으로 고려하여 적응증 확장이 발생하는 경향과 패턴을 실증적으로 제시해 신약의 적응증 확장 현황에 대한 이해를 넓힐 수 있었다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Indication expansion of new drugs is a key strategy that allows the broadening of therapeutic areas based on a single molecule; it contributes to the strategic recovery of development costs and to the extension of clinical utility. This study systematically analyzed actual patterns of indication expansion and their influencing factors for 419 new active‑ingredient (NME) drugs approved by the US FDA between 2012 and 2021. Among the 419 drugs, 138 (32.94 %) underwent at least one indication expansion, while 281 (67.06 %) did not. The number of expansions was distributed as follows: one expansion in 16.71 % (n = 70), two expansions in 7.16 % (n = 30), and three or more expansions in 9.07 % (n = 38). Among the drugs with indication expansions, the proportion was 31.1% for small molecules (85/273) by modality and 52.8% for oncology (67/127) by therapeutic area. Among products designated as orphan drugs (ODD), 33.0% (72/218) exhibited expansions. The proportions were 34.7% (77/222) for co-developed products and 47.3% (89/188) for products from major top-20 pharmaceutical companies. In the analysis of influencing factors, significant differences were observed in therapeutic area, modality, and company scale in relation to overall occurrence of indication expansion. Specifically, the oncology field showed the highest expansion rate (p < 0.0001), and modality was significantly associated with expansion occurrence (p = 0.0002). Drugs developed by the Major 20 companies had a significantly higher likelihood of expansion (p < 0.0001). In the logistic regression analysis with indication expansion within 38 months of initial approval as the dependent variable, therapeutic area, modality, and company scale emerged as significant factors. The oncology area had a significantly higher likelihood compared to other areas (p < 0.001); the antibody/recombinant protein modality had an odds ratio of 2.42 (95% CI: 1.41–4.16, p = 0.006) versus small molecules; and drugs developed by Major 20 companies had an odds ratio of 3.31 (95% CI: 1.98–5.55, p < 0.001). The Cox regression analysis of time to first indication expansion found that, compared to oncology, other therapeutic areas experienced delayed expansions, while drugs developed by Major 20 companies reached expansion sooner. In the modality analysis, antibodies had a 1.96‑fold (p = 0.0003) faster time to expansion compared with small molecules. In the three‑group analysis comparing the number of indication expansions (1, 2, ≥3), significant distributional differences appeared for therapeutic area, modality, ODD status, and co‑development status. Within therapeutic area, the ≥3‑expansion group contained a relatively high share of oncology drugs (p < 0.0001). For modality, the share of small molecules decreased as the number of expansions increased, whereas the share of antibodies increased.
This study is meaningful in that it categorized influencing factors into drug‑ and company‑level characteristics and analyzed them by both the number and timing of indication expansions for NME drugs. Whereas previous literature often focused on individual cases or single therapeutic areas, the present research considered multiple factors and empirically presented trends and patterns of indication expansion, thereby broadening our understanding of the phenomenon in new‑drug development.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서 론 1
• 제 1 절 연구배경 1
• 제 2 절 연구목적 3
• 제 2 장 문헌 고찰 4
• 제 1 절 이론적 배경 4
• 1. FDA 의약품 허가 절차 4
• 2. FDA 신약 허가 이중 심사 구조: CDER 과 CBER 6
• 3. Drugs@FDA 와 FDA Approval Reports 분류 7
• 4. NME 의 정의 및 중요성 13
• 5. 적응증 확장(indication expansion)의 정의와 중요성 15
• 제 2 절 선행 문헌 17
• 1. 해외 문헌 17
• 2. 국내 문헌 23
• 제 3 장 연구 방법 25
• 제 1 절 연구 대상 및 기간 25
• 제 2 절 연구 데이터 수집 26
• 제 4 장 연구 결과 29
• 제 1 절 각 영향요인의 기본 분석 29
• 1. 2012 2021 허가 NME 신약의 분포 및 특성 요약 29
• 제 2 절 영향요인과 적응증 확장 간의 다양한 관계 분석 35
• 1. 전체 기간 중 적응증 확장 발생 여부에 따른 군간 비교 35
• 2. 초기 적응증 확장에 영향을 미치는 요인 분석 38
• 3. 최초 적응증 확장까지 소요된 시간에 영향을 미치는 요인 분석 41
• 4. 적응증 확장 개수와 영향요인 변수 간의 단계적 비교 분석 45
• 제 5 장 결론 및 고찰 48
• 제 1 절 결론 48
• 제 2 절 고찰 52
• 제 6 장 연구의 한계점 및 향후 계획 54
• 제 1 절 연구의 한계점 54
• 제 2 절 향후 연구 계획 56
• 참 고 문 헌 57
• ABSTRACT 59