Kainic acid로 만든 시상밑핵 병소가 파킨슨병 모델 흰쥐에서 자발적 행동과 뇌심부핵 신경세포 전기활동에 미치는 영향 = Effect of subthalamic lesion with kainic acid on spontaneous behaviors and the neuronal activities of the basal ganglia and the pedunculopontine nucleus of rat parkinsonian models with 6-hydroxydopamine

국문 초록 (Abstract)

본 연구의 목적은 6- hydroxydopamine (6-OHDA)로 만든 흰쥐 파킨슨병 모델에서, kainic acid로 시상밑핵 (subthalamic nucleus; STN)에 병소를 만든 전후에, 자발적 행동의 변화와 substantia nigra pars reticulata (SNpr), 담창구 (globus pallidus; GP), 각뇌교핵 (pedunculopontine nucleus; PPN)에서의 신경세포 전기활성도의 변화를 관찰하고자 하였다.
6-OHDA로 흰쥐의 흑질-선조체 도파민성 경로에 병소를 만들어 파킨슨병 모델을 만든 후, STN에 병소를 만들기 전후에 apomorphine 유도 회전 검사 (apomorphine-induced rotational test)와 앞발적응보행 검사 (forepaw adjusting step)를 통해 행동학적 변화를 관찰하였다. 또한, SNpr, GP, PPN에서의 신경세포 전기활동의 변화를 측정하여, 흰쥐 파킨슨병 모델에서 행동학적 변화와 비교하였다.
흰쥐 파킨슨병 모델에서 STN에 병소를 만들면 apomorphine 주사 후에 나타나는 반대쪽 방향으로의 회전운동이 감소하고, 반대쪽 앞발적응보행검사 결과가 호전되었다. 또한, 정상 흰쥐와 비교하여, 파킨슨병 모델 흰쥐에서는 STN, SNpr, PPN에서의 신경세포 평균 발화율과 돌발성 신경세포의 비율이 의미 있게 높았다. 반면 GP에서는 평균 발화율은 감소하였으나, 돌발성 신경세포의 비율은 정상 흰쥐와 비슷했다. 파킨슨병 모델 흰쥐에서 STN에 병소를 만들면, 증가했던 SNpr과 PPN의 평균 발화율과 돌발성 신경세포의 비율이 다시 감소하였고, GP에서는 증가하였다. 정상 흰쥐의 STN에 병소를 만든 경우는 STN, SNpr, PPN에서 평균 발화율에는 의미 있는 변화를 관찰할 수 없었으나, 돌발성 신경세포의 비율에는 변화가 있었다.
본 연구는 흰쥐 파킨슨병 모델에서 kainic acid로 STN에 병소를 만드는 것이 행동장애를 호전시킨다라는 것을 알려준다. 이러한 결과는 파킨슨병 환자에서 STN 자극의 치료 효과를 설명해주며, SNpr, GP, PPN의 신경활성도의 변화는 이러한 부위가 흰쥐 파킨슨병 모델에서 STN에 병소를 만든 경우 관찰되는 운동 장애 증상들의 호전과 관련 있다는 것을 알려준다. 그러나, SNpr, GP, PPN의 돌발성 양상의 발화의 중요성은 아직 밝혀지지 않았으며, 파킨슨병의 병태생리학적인 기전을 정확히 설명하기 위해서는 향후 추가 연구가 필요하다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The purpose of this study was to investigate the spontaneous behavioral changes and the alteration of neuronal activities in the substantia nigra pars reticulata (SNpr), globus pallidus (GP) and the pedunculopontine nucleus (PPN) after ipsilateral subthalamic nucleus (STN) lesioning by kainic acid in the rat parkinsonian model with 6-hydroxydopamine (6-OHDA).
Assumptions about the mechanisms mediating the effects of lesioning of nigrostriatal dopaminergic pathway by 6-OHDA and that following STN lesioning were examined behaviorally by means of the apomorphine-induced rotational behavior and forepaw adjusting steps. We subsequently investigated the alteration of neuronal activities in the SNpr, GP and PPN, in order to compare them with the behavioral changes in rat parkinsonian models.
The STN lesioning in the rat parkinsonian model clearly reduced the contralateral rotation following apomorphine injection and improved the contralateral forepaw adjusting steps. Compared to the normal control rats, rat PD models with 6-OHDA exhibited a significant increase in mean firing rates and the percentage of bursting neurons in the STN, SNpr and PPN. In the GP, mean firing rate decreased, but the ratio of bursting to non-bursting neurons was similar to that of normal rats. In the STN-lesioned rat PD models, mean firing rates and the percentage of bursting neurons in the SNpr and PPN were reduced and those in the GP increased. The STN lesioning alone did not make any difference to the firing rate in the STN, SNpr and PPN, but changed the percentage of bursting neurons.
Our results demonstrated that STN lesioning induced behavior improvement in rat parkinsonian models. This speculation seems to be consistent with the surgical outcomes of the STN stimulation therapy in advanced Parkinson's disease (PD). The alteration of the neuronal activities in the SNpr, GP and PPN suggests that these sites are responsible for the improvement of parkinsonian motor symptoms observed following STN lesioning in rat parkinsonian models. The significance of bursting activity in the SNpr, GP and PPN remains obscure. Further study is necessary to elucidate the pathophysiological mechanism of PD.

목차 (Table of Contents)

• 차례 = ⅰ
• 국문요약 = 1
• Ⅰ. 서론 = 3
• Ⅱ. 재료 및 방법 = 6
• 1. 실험동물 = 6
• 2. 내측전뇌다발 (medial forebrain bundle; MFB)과 STN에 대한 수술방법 = 6
• 3. 행동학적 검사 = 7
• 4. 미세전극 기록 = 8
• 5. 조직검사 = 10
• 6. 자료분석 = 10
• Ⅲ. 결과 = 11
• 1. 흰쥐 파킨슨병 모델의 병리조직학적 소견 = 11
• 2. STN 병소가 반대쪽 앞발적응보행에 미치는 영향 = 12
• 3. STN병소가 회전운동에 미치는 영향 = 14
• 4. STN병소가 기저핵과 PPN의 극파 발화율과 발화양상에 미치는 영향 = 15
• Ⅳ. 고찰 = 21
• 1. 행동학적 자료 = 21
• 2. 미세전극 기록 결과 = 22
• 3. 운동 기전 = 27
• Ⅴ. 결론 = 29
• 참고 문헌 = 30
• Abstract = 37