혈중 낮은 엽산 농도가 혈관 내피세포 기능 손상, C-반응성 단백질과 호모시스테인 농도의 상승 및 지질 농도에 미치는 영향

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Objective The purpose of this study was to investigate the effect of serum folate levels on plasma tHcy levels, endothelial function, inflammatory marker, high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and other traditional risk factors for cardiovascular disease (CVD) in healthy Koreans. This study also examined the interrelationships between folate, plasma tHcy levels, endothelial function and hs-CRP.
Methods and Results Among healthy Koreans, subgroups were divided into three groups (the lowest tertile folate group, folate<6nmol/L, the middle tertile folate group, 6≤folate<9nmol/L and the highest tertile folate group, folate≥9nmol/L)on the basis of serum folate levels, using tertile. Mean plasma tHcy levels (μmol/L) were significantly higher in the lowest tertile group (12.4±0.47, p=0.000) and middle tertile folate group (10.5±0.27, p=0.001) than in the highest tertile group (8.94±0.27), as well as in the lowest tertile folate group than in the middle tertile group (p=0.001). Flow-mediated dilatation (FMD) (%) in the highest tertile folate group is significantly higher than the lowest (8.33±0.68 vs. 5.75±0.68, p=0.007) and the middle (8.33±0.68 vs. 6.03±0.54, p=0.004) tertile folate groups. In the case of NMD, the correlation between the lowest and the highest tertile folate group was found (15.6±1.01 vs 19.9±1.13, p=0.016), whereas no significantdifferences were presented in serum total nitric oxide levels. Serum levels of hs-CRP in the lowest tertile folate group were higher than the highest tertile folate group, but not significantly (p<0.1). HDL cholesterol levels (mg/dl) differed significantlyamong three groups: between the lowest and middle tertile folate groups (43.2±1.27 and 48.2±1.49, respectively; p=0.042) and between lowest and highest tertile folate groups (43.2±1.27 and 49.5±1.55, respectively; p=0.007), but not between middle and highest tertile folate groups (p=0.800). Also, serum levels of apolipoprotein A1 (mg/dl) differed significantly: between the lowest and highest tertile folate groups (134.5±2.50 and 144.2±2.60, respectively; p=0.028) and between middle andhighest tertile folate groups (134.3±2.83 and 144.2±2.60, respectively; p=0.024), but not between lowest andmiddle tertile folate groups (p=0.999).
Pearson correlation coefficient was shown among variables. Lower serum levels of folate were seen with increasing plasma tHcy levels (p=0.000), serum hs-CRP levels (0.006). Serum folate levels showed an inverse correlation with FMD (p=0.000) and serum HDL cholesterol levels (p=0.001). Also, serum hs-CRP levels and plasma tHcy levels had a negative relationship with FMD (p=0.007 and p=0.006) and serum HDL cholesterol levels (p=0.000 and 0.022), whereas serum HDL cholesterol levels were positively associated with FMD (p=0.002).
In a multiple regression analysis, we found independent relationships between tHcy and male gender (β-coefficient=-0.323, p=0.000), folate (β-coefficient=-0.239, p=0.000) and cigarette smoking (β-coefficient=-0.005, p=0.001). The main independent factors on FMD were folate (β-coefficient=0.337, p=0.006) and HDL cholesterol (β-coefficient=0.111, p=0.012). hs-CRP was independently related with HDL cholesterol (β-coefficient=-0.033, p=0.000), age (β-coefficient=0.032, p=0.000) and folate (β-coefficient=-0.478, p=0.032). HDL cholesterol was also accelerated by male gender (β-coefficient=7.828, p=0.001), hs-CRP (β-coefficient=-2.559, p=0.000) and cigarette smoking (β-coefficient=-0.171, p=0.050).

Conclusions The present data showed that low serum folate levels are unfavorably related to tHcy, endothelial function, hs-CRP and other traditional risk factors for CVD in healthy Koreans. The increased serum folate levels may be of potential benefit in the primary and secondary prevention of CVD.

국문 초록 (Abstract)

고호모시스테인혈증은 심혈관계 질환의 독립적인 위험인자로 알려져 왔으며, 엽산 보충을 통해 혈중 호모시스테인 농도를 낮추는 연구가 많이 진행되어 왔다. 그러나 최근 엽산이 호모시스테인 농도의 변화와 독립적으로 심혈관계 질환에 긍정적인 영향을 미친다는 연구가 보고되고 있다. 따라서, 본 연구는 건강한 성인을 대상으로 혈중 엽산 농도가 호모시스테인 농도, 혈관 내피세포의 기능 및 염증성 지표, 다른 심혈관계 질환의 위험요소에 미치는 영향에 대해 살펴보고자 하였다. 또한 이런한 심혈관계 질환의 위험 요소들 간의 상호 작용에 대해 관찰하였다. 총 196명의 대상자를 혈청 엽산 농도의 삼분위수를 기준으로 세 그룹으로 분류하였으며, 각 그룹간의 엽산 농도의 범위는 제1삼분위 (<6nml/L), 제2삼분위 (6~9nmol/L), 제3삼분위 (≥9nmol/L)로 나타났다.
혈장 총 호모시스테인 농도는 제1삼분위 엽산 그룹 (12.4±0.47μmol/L, p=0.000)과 제2삼분위 엽산 그룹 (10.5±0.27μmol/L, p=0.000)에서 제3삼분위 엽산 그룹 (8.94±0.27μmol/L)에 비해 유의적으로 높았고, 제1삼분위 그룹은 제 2삼분위 그룹에 비해 높은 호모시스테인 농도를 나타냈다 (p=0.001). 혈류 매개 혈관 확장 반응은 제3삼분위 엽산 그룹 (8.33±0.68%)이 제1삼분위 엽산 그룹 (5.75±0.68%, p=0.007)과 제2삼분위 엽산 그룹 (6.03±0.54%, p=0.004)에 비해 유의적으로 높았다. 또한 니트로글리세린 매개 혈관 확장 반응은 제3삼분위 엽산 그룹과 제1삼분위 엽산 그룹간의 유의적인 차이 (15.6±1.01% vs 19.9±1.13%, p=0.016)를 보인 반면, 총 NO 농도는 세 군간에 유의적인 차이가 없었다. 한편, C-반응성 단백질은 혈중 엽산 농도가 낮은 그룹 (제1삼분위)에서 증가하는 경향을 나타냈다 (p<0.1). 혈중 지질 농도를 측정한 결과, HDL 콜레스테롤은 제1삼분위 엽산 그룹 (43.2±1.27mg/dl), 제2삼분위 엽산 그룹 (48.2±1.49mg/dl), 제3삼분위 엽산 그룹 (49.5±1.55mg/dl) 순으로 나타났고, 엽산 농도가 낮은 그룹 (제1삼분위)의 HDL 콜레스테롤 농도는 엽산 농도가 중간인 그룹 (제2삼분위) (p=0.042)과 엽산 농도가 낮은 그룹 (제1삼분위) (p=0.007)에 비해 유의적으로 높았다. Apolipoprotein A1도 HDL 콜레스테롤과 유사한 경향을 나타냈다. 즉 엽산 농도가 높은 그룹 (제3삼분위)에서 엽산 농도가 중간인 그룹 (p=0.024)과 낮은 그룹 (p=0.028)에 비해 유의적으로 상승된 apolipoprotein A1 농도 관찰되었다.
혈중 낮은 엽산 농도는 혈장 총 호모시스테인 농도 (p=0.000)와 C-반응성 단백질 농도 (p=0.006)의 상승 및 혈류 매개 혈관 확장 반응 (p=0.000)과 HDL 콜레스테롤 (p=0.001)의 감소와 유의적인 상관관계를 보였다. C-반응성 단백질과 혈장 총 호모시스테인 농도는 혈류 매개 혈관 확장 반응 (p=0.007, p=0.006) 및 HDL 콜레스테롤 (p=0.000, p=0.022)과 유의적인 음의 상관관계를 보여 주었고, HDL 콜레스테롤은 혈류 매개 혈관 확장 반응과 유의적인 양의 상관관계를 나타냈다 (p=0.002).
Multiple regression 분석을 통해 혈장 총 호모시스테인 농도에 직접적인 영향을 주는 인자로 남성 (step 1), 엽산 (step 2), HDL 콜레스테롤 (step 3)이 관찰되었고, 혈류 매개 혈관 확장 반응과 C-반응성 단백질의 직접적인 영향 인자는 각각 엽산 (step 1)과 HDL 콜레스테롤 (step 2) 및 HDL 콜레스테롤 (step 1), 나이 (step 2), 엽산 (step 3) 순으로 나타났다. C-반응성 단백질 (step 1)과 흡연 정도 (step 2)는 HDL 콜레스테롤의 독립적인 영향 인자로 나타났다.



본 연구를 통해 건강한 성인에서 혈중 낮은 엽산 농도는 혈장 총 호모시스테인, 혈류 매개 혈관 확장 반응, C-반응성 단백질 및 다른 심혈관계 질환의 위험 요인에 부정적인 영향을 미칠 것으로 보인다. 따라서 혈중 엽산 농도의 상승이 심혈관계 질관의 1차 또는 2차 예방에 효과적일 것으로 사료된다.