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- 저자 : 류지국 (검색결과 1 건)
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리코칼콘 E의 두 거울상이성질체 전합성과 레트로칼콘의 PTP1B 억제 효과에 대한 구조-활성 상관관계 연구
Licochalcone E was isolated from the roots of Glycyrrhiza inflata during cytotoxicity-guided fractionation using the HT1080 cell line. Further studies revealed that it possessed diverse biological activities, including the abilities to inhibit topoisomerase 1 and to induce endothelial cell apoptosis by modulating NF-kB and the Bcl-2 family. Recently, it was reported that licochalcone E also inhibited protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B). The structure of licochalcone E was elucidated as (-)-(E)-3-[4-hydroxy-2-methoxy-5-(3-methylbut-3-en-2-yl)phenyl]-1-(4-hydroxyphenyl) prop-2-en-1-one on the basis of spectral data. The total synthesis of (±)-licochalcone E has been described previously, but its absolute configuration has not been determined. In part I, the total synthesis of both enantiomers of licochalcone E by using two different Evans’ oxazolidinones was described. (S)-(-)-Licochalcone E was synthesized stereoselectively from the commercially available 2,4-dihydroxybenzaldehyde in 16 steps with 4.8% overall yield using (4R, 5S)-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinone as a chiral auxiliary. The (R)-(+)-enantiomer of licochalcone E was prepared from the same starting material in 13 steps with 8.0% overall yield using (S)-4-benzyl-2- oxazolidinone as a chiral auxiliary and utilizing palladium-catalyzed Negishi- Reformatsky coupling of aryl bromide with ethyl-2-(tributylstannyl)acetate to provide the key intermediate of aryl acetate. The absolute configuration of natural (-)-licochalcone E was determined to be (S) via comparison of its optical rotation and spectroscopic data to those of synthetic licochalcone E’s. In part II, design, synthesis and in vitro PTP1B inhibitory activities of a series of novel retrochalcone derivatives based on licochalcone E were described. The SAR studies on retrochalcones showed that the moiety in the C-5 position of B ring plays a crucial role in determining PTP1B inhibitory activity. Especially, introduction of bromine or various allyl groups at this position greatly improved potency. Compounds (E)-3-(5-allyl-4-hydroxyl-2-methoxyphenyl)-1-[3-(dimethylamino)phenyl]prop-2-en-1-one (54) and (E)-3-(5-bromo-4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-1-[4-methoxy-3-(3-methyl- but-3-en-2-yl)phenyl]prop-2-en-1-one (128) exhibited more potent activities than reference compound. The novel chemical entities reported here could provide a possible opportunity for developing clinically valuable PTP1B inhibitors with promising selectivity and desirable pharmacological properties. 리코칼콘 E는 HT1080 암세포를 이용한 세포독성 유도 분획방법에 의해 감초 (Glycyrrhiza inflata)로부터 분리되었다. 이 새로운 물질에 대한 효능을 측정한 결과 리코칼콘 E는 topoisomerase 1의 억제, NF-kB와 Bcl-2를 조절하여 endothelial 세포의 사멸 유도, PTP1B 억제와 같은 다양한 생리활성을 가지고 있음이 밝혀졌다. 리코칼콘 E의 화학명은 (-)-(E)-3-[4-hydroxy-2-methoxy-5-(3-methylbut-3-en-2-yl)- phenyl]-1-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one이고 라세믹 리코칼콘 E의 전합성은 발표되었지만 입체화학적 절대구조는 밝혀지지 않았다. 제1부에서는 Evans의 oxazolidinones을 이용한 리코칼콘 E의 두 개 광학 이성질체의 합성법에 대하여 기술하였다. 두 개 광학 이성질체 중 S체는 2,4-dihydroxybenzaldehyde를 출발물질로 하고 (4R,5S)-4-methyl-5-phenyl-2- oxazolidinone을 chiral auxiliary로 사용하여 16단계를 거쳐 총 4.8% 수득율로 합성되었다. 반면 R체는 동일한 출발물질을 사용하였으나 chiral auxiliary를 (S)-4-benzyl-2-oxazolidinone 을 사용하여 13단계를 거쳐 총 8% 수득율로 합성되었다. 단계가 줄어든 것은 palladium금속 촉매를 이용한 Negishi-Reformatsky 반응을 사용하여 aryl bromide와 ethyl 2-(tributylstannyl) acetate를 결합시켜 중간체인 aryl acetate를 만들 수 있었기 때문이다. 리코칼콘 E의 두 개 광학 이성질체를 모두 합성하였으므로 선광도 측정을 통하여 천연에서 분리된 리코칼콘 E의 절대 입체구조는 S체라고 최초로 밝힐 수 있었다. 제2부에서는 리코칼콘 E의 구조를 기본 골격으로하여 다양한 retrochalcone을 설계, 합성, 그리고 그들에 대한 PTP1B 효능에 대하여 기술하였다. 구조-활성 상관관계 연구 결과는 B환에 있는 5번 탄소의 치환체가 PTP1B의 억제 효능에 크게 기여한다는 것이다. 특히 이 위치에 브롬이나 알릴 그룹을 도입하면 PTP1B 억제 효과가 상승하였다. 합성된 물질 중 (E)-3-(5-allyl-4-hydroxyl-2-methoxyphenyl)-1-[3-(dimethylamino)phenyl]prop-2-en-1-one (54) 와 (E)-3-(5-bromo-4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-1-[4-methoxy-3-(3-methylbut-3-en-2-yl) phenyl]prop-2-en-1-one (128)는 비교물질인 ursolic acid보다 PTP1B 억제 효과가 훨씬 좋았다. 이러한 물질들은 앞으로 PTP1B 억제제로 개발되어 임상에서 사용되어질 가능성이 있다고 생각된다. 
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