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수마리아칸월 공주대학교 일반대학원 2012 국내박사
Charcot-Marie-Tooth병(CMT)은 유전성 다발말초신경병 중 가장 대표적인 질환으로서 1886년 프랑스에서는 Charcot와 Marie가, 영국에서는 Tooth가 처음 기술하였다. 이 질병은 처 음에는 상염색체 우성 가족력과 함께 사지 원위 근육(특히 비골 신경 지배 근육)의 위약과 근위축, 원위부 감각장애, 특징적인 발 모양 등을 가진 하나의 병으로 생각하였다. 1 그러나 그 후 병 리학적으로 탈수초성 변화가 주로 나타나는 경우(CMT1)와 축 삭 손상이 주로 나타나는 경우(CMT2)로 구분되고2 이러한 병리 학적 변화는 전기진단검사로 감별이 가능하다는 사실도 알려졌 다. 따라서 Harding과 Thomas3는 전박부 정중운동신경 전달 속도를 측정하여 38 m/sec 이하를 탈수초성 질환인 CMT1, 그 이상을 축삭성 질환인 CMT2라고 규정하였다. 그러나 최근 분자유전학적검사 기술의 발달로 CMT는 유전 학적으로 아주 다양한 형태로 나누어져서 CMT1은 A, B, C, D 4가지 유형으로, CMT2는 A, B, C, D, E, F, G, L 등으로 세분 화 되었고 상염색체 열성인 CMT4 (A, B1, B2, C, D, E, F)와 성염색체 유전의 CMTX 등도 보고되고 있다. 또한 유전학적 이상과 임상 및 병리학적 유형 간의 관련성도 이제까지 생각하 였던 것처럼 단순하지 않고 신경전도검사에 의한 CMT의 유형 분류도 다시 검토할 필요가 있다고 생각하며 본 연구에서는 유전성 다발말초신경병증 중에서 가장 흔하고 전형적인 탈수초성 질환인 CMT1A의 신경전도검사를 분석하여 향후 이 방면에 대 한 연구의 기초 자료로 활용하고자 한다. CMT2A의 원인 유전자는1p36에 위치한다. 등에 의해 mitofusin 2 (MFN2) 유전자에 돌연변이를 가진 7가계가 발견되 었고, 이후 몇몇 보고들에 의해 높은 빈도를 가진다는 사실이 발표되 었다. Mitofusin 2는 미토콘드리아의 외막에 위치하며 미토콘드리아 의 융합을 조절하는 기능을 한다. CMT2A를 유발하는 또 다른 원인 유전자 돌연변이로 의해 KIF1B 유전자 돌연변이 를 가진 한 가계가 보고되었다. 염색체 8q13-q21.1에 위치하는 GDAP1 유전자 돌연변이는 CMT4A 를 유발한다. 이 돌연변이는 탈수초성 또는 축삭형 신경병증을 모두 일으킬 수 있다고 알려져 있으며, mRNA 연구를 통해 GDAP1 유전자 는 초기에는 신경세포에서 보이지만, 발현은 schwann cell에서 일어. 재활 치료는 유전운동감각신경병 환자들에서 삶의 질을 유지하는 데 매우 중요하다. 유전운동감각신경병 환자들을 대상으로 최대 근력 의 30%로 12주간 중등도 등척성 트레이닝을 실시했을 때 부작용 없 이 근력이 4~20% 증가했음이 보고되는 등, 좋은 재활 프로그램을 수 행한다면 아직 기능하고 있는 근육의 힘을 키우고 운동성을 향상시켜 관절 기형이나 넘어짐을 방지하고 손의 기능을 개선시킬 수 있을 것 이다. 저자 등은 MFN2 유전자 변이가 확인된 축삭형 CMT 환자들 을 대상으로 본 연구를 진행하였으며, CMT2A에서 이제까지 잘 알려져 있지 않던 몇 가지 특징을 밝혀냈다. 10세를 기준으로 증상이 심한 조기발병군과 증상이 경한 후기발병군으로 나누었 을 때, 조기발병형은 하지의 전 구획을 동시에 침범하는 반면, 후기발병형은 얕은 후면구획을 가장 먼저, 그리고 심하게 침범 하였고, 깊은 후면구획의 침범은 가장 경미하였다. 또한, 일반 적인 생각과 달리 CMT2A는 비대칭성을 보이는 경우가 많았다. MRI는 환자의 임상 증상을 설명해주는 유용한 도구로 생각되 며, 향후 좀 더 많은 연구가 필요하지만 근력 약화가 시작되는 순서를 예측할 수 있다면 특정 근육에 대한 강화 훈련 및 재활 치료 등을 통하여 장애의 발생 시기를 늦추어 주는 데 응용될수 있을 것으로 사료된다. Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is a genetically and clinically motor and sensory neuropathy, which presents as progressive muscle weakness and sensory impairment, primarily in distal leg muscles and many CMT causative genes have been identified.CMT is frequently classified as type 1, demyelinating form (CMT1), or type 2, axonal form (CMT2). The main defect in CMT2 patients is neuronal, and patients have slightly reduced or even normal NCV. Muscular weakness is considered to be symmetrical in patients with CMT 2. Mitofusin 2 (MFN2) gene encodes an outer mitochondrial membrane protein which plays a central role for the mitochondrial fusion. More than 50 different MFN2 mutations have been reported to date and they cause up to 33% of hereditary axonal neuropathies. CMT2A patients with MFN2 mutation fall into two clinical subtypes; an early-onset group with more severe phenotypes (<10 years) and a late-onset group with milder clinical features (≥10 years). In the present study, early-onset patients compared to late-onset, showed not only confluent white matter high signals, but also cerebellum or brainstem lesions including gray matter. Considering these all, it appears that confluent white matter or infratentorial lesion of MRI might be the distinguishing features of early-onset group compared to late onset group. In addition, the silent white matter lesions increase with age; however, below 60 years of age, the prevalence is less than 10% (10-14). Mutations in MFN2 gene are now viewed as the primary cause of axonal autosomal dominant CMT2A, and thus, it has been suggested that MFN2 should be screened for in these patients. However, clinical and electrophysiological phenotypes of CMT patients with MFN2 mutations were significantly different in early and late disease onset groups, and optic atrophy was found only in CMT2 patients with unusually severe phenotypes with an early age at onset. In addition, MFN2 mutations show variable CNS involvements. Based on prior evidence and the present study, it seems probable that MFN2 mutations affect the nervous system at various levels, and that HMSN VI might be a variant of an early onset severe CMT2A phenotype. Although rare hereditary peripheral neuropathy patients with mutations were reported to have brain involvements, the effect of MFN2 mutations may be differ from effects of other mutations, in points of higher frequency of brain involvement, irreversibility, and infratentorial and gray matter involvement such as pons, cerebellar peduncle, dentate nucleus and thalamus. The frequencies of brain involvements were determined to be similar in early-onset (40%) and late-onset patients (40%), but, the patterns of brain involvements were different like their clearly distinguished phenotypes. In the present study, early-onset patients compared to late-onset, showed not only confluent white matter high signals, but also cerebellum or brainstem lesions including gray matter. Considering these all, it appears that confluent white matter or infratentorial lesion of MRI might be the distinguishing features of early-onset group compared to late onset group. The AR mutations in the GDAP1 gene have been reported to be relevant with several heterogeneous clinical phenotypes. In the present study, two families also showed different phenotypes, demyelinating CMT4A and axonal CMT2K. The demyelinating patient (FC316) showed typical CMT4A phenotypes with severe early-onset feature; however, the axonal patient (FC426) showed moderate phenotypes with onset age of 5 years. Although the symptoms shown in FC426 were more severe than those in the AD axonal CMT patients. The MRI provides a non invasive pattern for evaluation of muscular involvement in CMT neuopathies. In addition, leg MRI studies have demonstrated different patterns of fatty infiltration between demyelinating CMT1A and axonal CMT2A neuropathies; CMT1A patients showed selective fatty infiltrations of anterior and lateral compartment muscles, but CMT2A patients show relatively preserved anterolateral compartment muscles, and more severely involved soleus muscles. A heterozygous mutation was identified (Q218E) in the GDAP1 gene in a Korean family with autosomal dominant adult-onset axonal CMT, however, AR CMT patient with GDAP1 mutation has been not reported in Korea. This study may be helpful to broaden the spectrum of genotype-phenotype correlations associated with the GDAP1 mutations.
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