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      • 오디(Morus alba. L) 에탄올 추출물의 투여가 고지방식이를 급여한 흰쥐의 지질대사지표 및 아디포카인 분비에 미치는 효과

        노다정 동의대학교 2019 국내석사

        RANK : 248639

        Obesity is a main cause of dyslipidemia and obesity related disorders. Adipose tissues release a large number of adipokines, which are associated to control lipid and glucose metabolism. With increasing fat mass from obesity, secretion of aipokines changes toward a pro-inflammatory, diabetogenic, and atherogenic pattern, which is implicated in the development of obesity-related cardiometabolic disease. Mulberry extracts contain phenolic compounds exhibiting biological functions, including hypolipidemic effects, inhibiting lipid accumulation, antioxidation, immune system control and antiatherosclerotic properties, which lead to suppression of metabolic, hepatic, cardiovascular alteration associated with obesity. This study evaluated the effect of mulberry ( Morus alba L.) fruit ethanol extract on lipid metabolism, hepatic steatosis, and adipokines balance in high-fat diet-induced obesity. Six-week-old male sprague dawley (SD) rats were divided into 4 groups and fed either a normal diet (CON), high-fat diet (FCO), high-fat diet with mulberry fruit extract of 150 mg/kg (LMB), or high-fat diet with mulberry fruit extract of 300mg/kg (HMB) for 6 weeks. Plasma glucose and lipid levels, activities of glutamate oxaloacetate transaminase (GOT) and, glutamate pyruvate transaminas (GPT) and hepatic lipids were spectrophotometrically determined. Adiponectin, leptin, and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) were analyzed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). There was no significant difference in feed intake. However, body weight gain and feed efficiency ratio were higher in the FCO, LMB and, HMB groups than in the CON group. Liver and epididymal fat mass were significantly increased in the FCO, LMB and HMB groups compared with CON groups. However, no differences were found in liver and epididymal fat mass among FCO, LMB and HMB groups. Plasma glucose showed a significant difference in which CON was the lowest but high in FCO, LMB and HMB groups with no reduction effect of mulberry extract. No significant difference was observed in plasma triglyceride level among the groups but cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and TC/HDL-C ratio significantly increased in the FCO group, and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) decreased. Although HDL-C was not affected by mulberry extract, those increases of cholesterol, LDL-C and TC/HDL-C ratio were significantly lowered in the LMB group, indicating mulberry extracts had a plasma lipid-lowering effects. Hepatic lipid and triglyceride (TG) levels were highest in FCO group. In LMB and HMB group, hepatic lipid and TG were significantly decreased compared with FCO group. Although cholesterol content in liver increased in FCO, LMB and HMB groups, there was no difference among the three groups. Therefore, mulberry extracts improved accumulation of TG and then prevented the lipid deposit in liver. Both GOT and GPT activities were significantly higher in FCO group. However, GOT activity was markedly lowered in LMB and HMB groups and GPT activity in HMB group that their activities were similar to that of CON group, respectively. No difference was found in adiponectin level among the groups. Leptin levels increased in CON and FCO groups, but significantly decreased in LMB and HMB groups. PAI-1 level increased in FCO group, and no change was found in LMB and HMB groups. Leptin/adiponectin and PAI-1/adiponectin ratios were high in FCO group. Mulberry extract adminstration reduced those ratios, showing a significant decrease especially in HMB group. These results demonstrated that mulberry extracts could modulate the imbalance between pro-inflammatory and anti-inflammatory adipokines. In sum, a high-fat diet induced body weight gain and epididymal fat accumulation, which affected dyslipidemia by increasing plasma cholesterol and LDL-C levels and TC/HDL-C ratio. In addition, feeding high-fat diet enhanced TG and cholesterol accumulation in liver, and then the risk of developing large, steatotic liver. These results were accompanied by increasing PAI-1 level and PAI-1/adiponectin ratio, demonstrating a shift towards the dominance of pro-inflammatory adipokines. Administration of mulberry extracts improved plasma cholesterol and LDL-C levels, TC/HDL-C ratio, and attenuated hepatic TG accumulation and GOT, GPT activity. Moreover, the adipokine equilibrium was reversed toward a more anti-inflammatory pattern, as revealed by lowering leptin level, and leptin/adiponectin and PAI-1/adiponectin ratios. In conclusion, overall data suggested that mulberry fruit extracts could improve metabolic dyslipidemia and steatotic liver via regulating a balance between pro-inflammatory and anti-inflammatory adipokines. 비만은 이상지질혈증과 비만 관련 질환 유발에 중요한 원인으로 작용한다. 지방조직은 다양한 종류의 아디포카인을 분비하여 지질과 포도당대사 조절에 관여한다. 비만으로 증가되는 지방조직은 아디포카인의 분비에 변화를 초래하는데, 항염증성/염증성 아디포카인의 균형이 역전되어 염증성, 당뇨성, 동맥경화성과 같은 유형으로 전환되면서 비만 관련 질환이 발생하는 것으로 보인다. 오디는 페놀성 화합물을 포함하고 있어 다양한 생리학적 기능을 갖는다. 오디는 지질저하와 지방축적 감소 뿐 아니라 항산화, 면역조절, 혈당조절, 항동맥경화 기능을 보이므로 비만과 관련된 대사장애, 간장애, 심혈관장애 억제에 효과가 있을 것으로 기대된다. 본 연구는 고지방식이로 비만을 유도한 흰쥐에서 오디추출물(mulberry fruit ethanol extract : MEE)이 지질대사, 아디포카인, 지방간에 미치는 효과를 측정하였다. 6주령의 수컷 sprague dawley (SD)종 흰쥐를 정상식이군 (CON), 고지방식이군(FCO), 고지방식이에 오디추출물 150 mg/kg BW 첨가식이군(LMB), 고지방식이에 오디추출물 300 mg/kg BW 첨가식이군(HMB) 4군으로 구분하여 6주 동안 급여 하였다. 측정변수로서 혈장 포도당과 지질수준, glutamate oxaloacetate transaminase (GOT)와 glutamate pyruvate transaminas (GPT) 활성 및 간지질 함량은 UV-VIS spectrophotometer를 이용하여 흡광도를 측정하였고, adiponectin, leptin, PAI-1은 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)로 분석하였다. 식이섭취율은 실험군에 따라 유의한 차이를 보이지 않았으며, 체중증가와 식이효율은 CON군에 비해 고지방식이를 급여한 FCO군, LMB군 및 HMB군이 유의하게 높았다. 간과 부고환지방 모두 고지방식이군 FCO군, LMB군 및 HMB군에서 현저히 증가하였다. 그러나 체중 및 간과 부고환지방의 무게는 FCO군, LMB군 및 HMB군 세 군 사이에 차이가 없었다. 혈장 포도당은 유의적 차이를 보여 CON군이 가장 낮았고, FCO군, LMB군 및 HMB군에서 모두 높은 값을 보여 오디추출물에 의한 저하 효과는 나타나지 않았다. 중성지방은 실험군에 따른 차이가 없었으나 FCO군에서 콜레스테롤, LDL-C 및 TC/HDL-C 비가 현저히 증가하고, HDL-C은 감소하였다. HDL-C는 오디추출물에 의해 영향을 받지 않았으나 증가된 콜레스테롤, LDL-C 및 TC/HDL-C 비는 LMB군에서 유의하게 저하되는 효과를 보여, 오디추출물이 이상지질혈증을 개선하는데 기여하는 것으로 나타났다. HMB군은 혈장 지질을 감소시키는 경향이 있었으나 유의한 차이를 보이지 않았다. 간 내 총 지질과 중성지방은 유의한 차이를 보여 FCO군에서 가장 높았고, FCO군에 비해 LMB군과 HMB군에서 현저하게 저하되었다. 간 내 콜레스테롤은 FCO군, LMB군 및 HMB군에서 유의하게 증가하였으나, 세 군 간에 차이가 없는 것으로 나타났다. 따라서 오디추출물이 간의 중성지방 축적을 개선하여 지방간을 예방할 수 있을 것으로 보인다. GOT와 GPT 활성은 FCO군에서 모두 유의하게 증가되었다. 그러나 GOT 활성은 LMB군 및 HMB군에서 유의하게 저하되었고, GPT 활성은 HMB군에서 유의하게 저하되어 각기 CON군에 유사한 수준의 활성을 보였다. Adiponectin은 실험군에 따른 차이를 보이지 않은 반면 leptin은 CON군과 FCO군에서 높은 값을 보였으며, LMB군과 HMB군에서 leptin 농도가 뚜렷하게 저하되었다. PAI-1은 FCO군에서 유의하게 증가되었으며, LMB군과 HMB군에서 저하하는 경향을 보였다. Leptin/adiponectin과 PAI-1/adiponectin의 비는 FCO군에서 가장 높았으며, 오디추출물의 투여는 이들 값을 저하시켰고, 특히 HMB군에서 유의한 감소 효과를 나타냈다. 즉 오디추출물이 염증성 아디포카인과 항염증성 아디포카인의 균형을 변화시키는 것으로 나타났다. 이와 같이 고지방식이는 체중과 부고환 지방축적을 유도하였고, 이는 콜레스테롤, LDL-C 및 TC/HDL-C 비를 증가시켜 이상지질혈증을 유도하는 것으로 보인다. 또한 간에 중성지방과 콜레스테롤 함량을 높여 비알콜성 간질환의 위험이 증대되는 것으로 나타났다. 이와 관련하여 고지방식이에서 PAI-1과 PAI-1/adiponectin의 비율이 증가되었는데, 염증성 아디포카인의 분비 증가 결과로 인해 이상지질혈증 지표와 간 지방축적에 영향을 미친 것으로 사료된다. 오디추출물의 투여는 콜레스테롤, LDL-C 및 TC/HDL-C 비를 개선하고, 간의 중성지방 축적 억제와 함께 GOT 및 GPT 활성을 저하시켰다. 또한 오디추출물 투여는 leptin 및 leptin/adiponectin과 PAI-1/adiponectin의 비율을 저하시키는 것으로 보아 항염증성 아디포카인의 분비를 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서 오디추출물은 아디포카인의 분비 균형을 항염증성 아디포카인의 분비가 우세하도록 조절함으로써, 이상지질혈증과 간 기능을 개선하는 효과를 보인다.

      • Bacteroides fragilis 장독소로 자극한 장상피세포에서의 matrix metallopeptidase 9 발현

        노다정 한양대학교 의생명공학전문대학원 2017 국내석사

        RANK : 248639

        Bateroides fragilis는 장내 미생물무리로 알려져 있다. 이 중 장독소(B. fragilis enterotoxin, BFT)를 생산하는 enterotoxigenic B. fragilis는 장염과 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)을 유발한다. IBD는 환경적 요인과 유전적 요인에 의해 발병된다고 알려져 있다. 장내 미생물무리의 조성변화에 의한 발병은 대표적인 환경적 요인에 포함되는데, 이로 인해 염증반응이 일어난 조직과 면역세포에서는 extracellular matrix (ECM) remodeling 효소가 생성된다. 이중에서 gelatinase가 IBD에 영향을 끼치는 대표적인 효소로 떠오르고 있다. 이 효소는 다양한 자극을 통해 장내 염증 조직에서 발현된다. 특히, IBD 환자의 염증 조직에서 matrix metallopeptidase 9 (MMP-9)이 많이 발현된다는 보고가 있다. MMP-9은 ECM의 구성요소 중 하나인 tight junction protein 1을 분해하여 장내에 존재하는 균이 점막 내로 쉽게 침투하도록 하여 tissue injury를 악화시킨다. 그러므로 BFT로 유도되는 장내 염증반응에서도 MMP-9의 역할과 이와 관련된 조절기전은 중요할 것으로 예상된다. 이번 연구는 BFT로 자극한 장상피세포에서의 MMP-9 발현경로와 신호전달을 규명하는 것을 목표로 하였다. 실험모델로 HCA7 장상피세포를 사용하였으며, MMP-9의 발현은 PCR을 이용하여 확인하였다. 그 결과 BFT자극 3시간부터 MMP-9 mRNA 발현증가가 관찰되었으며 16~ 24시간에서 최대치(대조군에 비해서 19배 증가)를 보였고 그 이후로 감소함을 확인하였다. 또한 NF-κB와 AP-1 전사인자의 활성과 MMP-9 발현의 상관관계를 규명하기 위해 dominant negative (dn)-IκBα DNA와 dn-TAM67 DNA를 도입한 lentiviral particle을 transduction 시켜 각 전사인자의 활성을 억제한 HCA7 세포를 제작하였다. 각각의 세포에 BFT를 자극하여 MMP-9의 발현을 관찰한 결과 MMP-9의 발현이 AP-1을 억제한 세포에서 감소하였다. 한편 BFT 처리된 HCA7 세포에서 mitogen-activated protein kinases (MAPKs)의 활성도 관찰하였다. MAPKs의 경우 HCA7 세포에서 BFT 자극에 의해 ERK, p38, JNK MAPK 모두 활성화되는 것을 확인하였으며, dn-ERK2 DNA, dn-p38 DNA, dn-JNK DNA가 전달된 세포에서 MMP-9의 발현을 관찰한 결과 JNK가 MMP-9 유도와 관련됨을 확인하였다. 따라서 AP-1과 JNK의 활성이 MMP-9의 발현과 관계가 있음을 확인하였다. 이 연구를 통해 BFT로 HCA7 장상피세포를 자극하였을 때 MMP-9의 발현이 유도될 수 있으며, 이와 관련된 유도기전에 전사인자 AP-1의 활성화와 JNK MAPK의 활성화가 포함된다는 것을 규명하였다. Background and Purpose Enterotoxigenic bacteroides fragilis (ETBF) produces an approximately 20kDa heat-labile enterotoxin (BFT) that cause inflammation such as colitis and inflammatory bowel disease (IBD). IBD is known to be caused by genetic factors and environmental factors containing pathogenesis by change of microbial composition. The process of inflammation is occurred in inflammatory tissues and immune cells that produce extracellular matrix (ECM) remodeling enzyme. One of ECM enzymes, gelatinase B (also known as matrix metallopeptidase 9, MMP-9) play an important role in pathogenesis of IBD. This study has the investigation of the mechanisms of MMP-9 expression and the related signaling in BFT-stimulated human intestinal epithelial cells. Methods HCA7 cells were cultured in presence or absence of BFT. MMP-9 expression was analyzed by reverse transcription-PCR. Activities of transcription factors such as nuclear factor-kappaB (NF-κB) and activator protein-1 (AP-1) were assessed by immunoblot after blocking IκBα and c-Jun and phosphorylation of signal molecules was measured by Immunoblot. Results Stimulation of HCA7 cells with BFT increased MMP-9 expression from 3 h and peaked 16~24 h. BFT activated NF-κB and AP-1 signals in HCA7 cells. Suppression of NF-κB using lentiviruses containing dominant-negative (dn) DNA did not affect the increased MMP-9 mRNA expression in BFT-stimulated HCA7 cells, but suppression of AP-1 significantly decreased BFT-induced MMP-9 expression. Activated signals of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) increased BFT-stimulated HCA7 cells. Infection with lentivirus containing dn-JNK significantly decreased MMP-9 expression compared with lentiviruses containing control DNA in BFT-stimulated cells. However, lentiviruses containing dn-ERK2 and dn-p38 did not inhibit the MMP-9 mRNA expression in HCA7 cells stimulated with BFT. Conclusion These results suggest that BFT induces MMP-9 in BFT-stimulated intestinal epithelial cells through JNK and AP-1 signaling.

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