페닐케톤뇨증의 효소 치료

김우미 고신대학교(의대) 고신대학교 의과대학 학술지 2006 고신대학교 의과대학 학술지 Vol.21 No.1

The dietary therapy for phenylketonuria (PKU) is unpalatable and ineffective in controlling systemic phenylalanine (Phe) levels during pregnancy. Alternative therapies are currently being investigated, particularly ones that break down Phe. This review underscores the progress made in enzyme replacement therapy for PKU. Two modalities are discussed, the enzymes phenylalanine hydroxylase (PAH) and phenylalanine ammonia-lyase (PAL). Developing stable and functional forms of both enzymes have proven difficult, but recent success in producing PEG-modified form of active and stable PAH shows promise. In addition, microencapsulation (ENC) could partially protect proteolysis and gastric acidity. If the immunologic problems can be overcome by PEGylation, and the activity of PEGylated enzyme can be protected by additional encapsulation, it may provide a new prospect for both the oral and parenteral enzyme therapies in PKU.

비스테로이드성 항염증제가 n-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanine에 의한 사람 중성구의 이동에 미치는 영향

김우미,박승언,강구일 고신대학교(의대) 고신대학교 의과대학 학술지 1993 고신대학교 의과대학 학술지 Vol.9 No.2

-Abstract- Migration of neutrophil to the inflammatory site is an important phenomenon in inflammatory diseases. To investigate whether non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which inhibit cyclooxygenase in prostaglandin synthesis pathway, have a specific property interfering migration of neutrophil or not, we studied the effects of seven NSAIDs on n-formyl-peptide-induced migration of neutrophil using a 48-well micro chemotaxis assembly. Oxyphenbutazone, phenylbutazone, sulindac, zomepirac and ibuprofen at effective plasma concentration suppressed the migration of neutrophil up to 66.4, 33.7, 33.3, 36.2 and 23.5%, respectively. Salicylate showed no effect on the migration of neutrophil, however, indomethacin showed stimulation effect. Even though same class of indol derivatives, sulindac inhibits and indomethacin stimulates the chemotaxis of neutrophil. From these results, we suggested that there might be another mode of pharmacological action of NSAIDs for anti-inflammatory effect, in addition to cyclooxygenase inhibition, direct acting on the chemotaxis of neutrophil.

Tetracycline계 항균제에 의한 사람 호중구 Elastase의 효소 활성도 억제 및 그 작용 기전

김우미,강구일 고신대학교(의대) 고신대학교 의과대학 학술지 1993 고신대학교 의과대학 학술지 Vol.9 No.1

-Abstract- Human neutrophil elastase, which is known to be a possible mediator in the pathophysiology of connective tissue breakdown, was effectively inhibited by tetracycline, oxytetracycline and demeclocycline, Among them, oxytetracycline showed the most potent inhibitory effect on elastase activity. Tetracycline inhibited human neutrophil elastase non-competitively, however oxytetracycline inhibited human neutrophil elastase competitively. Ki values of tetracycline and oxytetracycline were 4.9mM and 0.39mM, respectively. De-dimethylaminotetracycline, which showed no antibiotic activity since the active dimethylamino radical was removed from the position #4 of the tetracycline, inhibited the activity of human neutrophil elastase by tetracyclines not depend on the dimethylamino radical which is a critical active site for antibiotic effect, rather it depend on the hydoxyl radical of tetracyclines. The property of inhibiting elastase may be an additional molecular biochemical mechanism of action of these drugs as an inhibitor of tissue destruction at the inflammatory sites.

비스테로이드성 항염증제가 n-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalaninne에 의한 사람 중성구의 이동에 미치는 영향

김우미,박승언,강구일 고신대학교 의과대학 1995 고신대학교의과대학부설연구소논문집 Vol.1 No.-

Inhibition of Human Neutrophil Elastase by Tetracyclines and Mechanism of the Inhibition

김우미,강구일,Kim, Woo-Mi,Kang, Koo-Il The Korean Society of Pharmacology 1993 대한약리학잡지 Vol.29 No.1

Tetracycline계 약제가, 류마치양 관절염을 비롯한 염증성 질환들의 주된 병인으로 알려지고있는 호중구 elastase의 활성도를 억제하였으며, 특히 oxytetracycline, demeclocycline, 그리고 tetracycline 등은 분자 구조적 차이에 따라 elastase의 효소 활성도에 대하여 다양한 억제율을 나타내었다. 측쇄 구조의 5번 위치에 $OH{^-}$기가 첨가된 oxytetracycline이 가장 높은 억제율을 나타내었다. 억제 양상에 있어서도 tetracycline이 비경쟁적 저해 형태를 보인 반면에, oxytetracycline은 경쟁적 저해 형태를 나타내었으며, Ki값은 각각 4.9mM과 0.39mM로 산출 되었다. 또한 항균 효과를 나타내는 활성 부위를 제거시킨 de-dimethylaminotetracycline을 합성하여 효소 활성도 억제 실험에 사용한 결과, tetracycline과 유사한 효소 억제 작용을 나타냄을 확인하였다. 이상의 연구 결과에서, tetracycline의 효소 활성도 억제 작용은 항균 효과를 나타내는 활성 부위와 상관없이 독립된 기전에 의해서 일어나는 약리 작용이며, 측쇄 구조의 $OH{^-}$기가 이 작용에 영향을 주는 일부 원인인 것으로 추정할 수 있으며, 이를 tetracycline계 약제가 염증 부위에서 나타내는 분자 단계에서의 새로운 약리 기전으로 제시하고자 한다. 또한 de-dimethylaminotetracycline은 항균제의 장기 사용시에 발생할 수 있는 저항균의 출현과는 무관하므로, 다른 부작용에 대한 연구가 선행될 경우, elastase에 의해 야기되는 만성 질환들의 치료제로써 중요한 역할을 할 것으로 사료된다. Human neutrophil elastase (HNE, EC 3,4,21, 11), a mediator of tissue breakdown, was inhibited by tetracycline, oxytetracycline and demeclocycline. Among them, oxytetracycline showed the most potent inhibitory effect on the activity of HNE. IC50 of this drug at our specific condition was less than 1 mM. Tetracycline inhibited human neutrophil elastase non-competitively, and oxytetracycline inhibited competitively. Ki values of tetracycline and oxytetracycline were 4.9 mM and 0.39 mM, respectively. Structural modified tetracycline, de-dimethylaminotetracycline, which showed no antibiotic activity since the active dimethylamino radical was removed from the position #4 of the tetracycline, showed similar inhibition effect on the activity of human neutrophil elastase to that of tetracycline. Thus, we speculated that inhibition of human neutrophil elastase by tetracyclines was not depended on the dimethylamino radical which is a critical active site for antibiotic effect, rather it was depended on the hydoxyl radical of tetracyclines. Therefore, the property of inhibiting elastase may be an additional molecular biochemical mechanism of action of these drugs at the inflammatory sites.

비스테로이드성 항염증제가 n-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanine에 의한 사람 중성구의 이동에 미치는 영향

김우미,박승언,강구일 고신대학교 의학부 1993 高神大學校 醫學部 論文集 Vol.9 No.2

Migration of neutrophil to the inflammatory site is an important phenomenon in inflammatory diseases. To investigate whether non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs), which inhibit cyclooxygenase in prostaglandin synthesis pathway, have a specific property interfering migration of neutrophil or not. we studied the effects of seven NSAIDs on n-formyl-peptide-induced migration of neutrophil using a 48-well micro chemotaxis assembly. Oxyphenbutazone, phenylbutazone, sulindac. zomepirac and ibuprofen at effective plasma concentration supressed the migration of neutrophil up to 66.4, 33.7, 33.3, 36.2, and 23.5 % , respectively. Salicylate showed no effect on the migration of neutrophil, however, indomethacin showed stimulation effect. Even though same class of indol derivatives, sulindac inhibits and indomethacin stimuletes the chemotaxis of neutrophil. From these results, we suggested that there might be another mode of pharmacological action of NSAIDs for anti-inflammatory effect, in addition to cyclooxygenase inhibition, direct acting on the chemotaxis of neutrophil.

Tetracycline계 항균제에 의한 사람 호중구 Elastase의 효소 활성도 억제 및 그 작용 기전

김우미,강구일 고신대학교 의학부 1993 高神大學校 醫學部 論文集 Vol.9 No.1

Human neutrophil elastase, which is known to be a possible mediator in the pathophysiology of connective tissue breakdown, was effectively inhibited by tetracycline, oxytetracycline and demeclocycline. Among them, oxytetracycline showed the most potent inhibitory effect on elastase activity. Tetracycline inhibited human neutrophil elastase non-competitively, however oxytetracycline inhibited human neutrophil elastase competitively. Ki values of tetracycline and oxytetracycline were 4.9mM and 0.39mM, respectively. De-dimethylaminotetracycline, which showed no antibiotic activity since the active dimethylamino radical was removed from the position #4 of the tetracycline, inhibited the activity of human neutrophil elastase by tetracyclines not depend on the dimethylamino radical which is a critical active site for antibiotic effect, rather it depend on the hydoxyl radical of tetracyclines. The property of inhibiting elastase may be an additional molecular biochemical mechanism of action of these drugs as an inhibitor of tissue destruction at the inflammatory sites.

Effects of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs on the FMLP-Induced Migration of Neutrophil

김우미,강구일,Kim, Woo-Mi,Kang, Koo-Il The Korean Society of Pharmacology 1994 대한약리학잡지 Vol.30 No.1

본 연구는 7종의 비스테로이드성 항염증제가 FMLP에 의한 사람 중성구의 이동에 미치는 영향을 약물의 농도별로 관찰하고자, Hypaque-Ficoll step gradient centrifugation방법에 의하여 중성구를 분리하고, 48-well micro chemotaxis assembly를 이용하여 chemotactic assay를 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다. Oxyphenbutazone, phenylbutazone, zomepirac, ibuprofen은 약물의 치료 농도하에서 중성구의 이동에 대한 강력한 억제작용을 나타내었으며, indomethacin은 중성구의 이동을 오히려 증가시키는 작용을 나타내었다. 이 약제들은 모두 100uM미만의 약물 농도에서 각각 IC50를 나타내었으며, oxyphenbutazone, phenylbutazone은 10uM에서 최대 억제효과를 나타내었고, zomepirac, ibuprofen은 각각 0.luM과 100uM에서 가장 강한 억제 작용을 나타내었다. 또한 상기 약제를 FMLP와 함께 하단 구획에 첨가하였을 때에는 세포와 함께 상단구획에 첨가하였을 때와는 상이하게 세포의 이동에 전혀 영향을 미치지 못하였다. 이러한 결과는 이 약제가 FMLP와의 분자적 상호 작용을 통하여 FMLP의 작용을 저하시키는 것보다는 세포에 직접적인 영향을 미침으로서 세포의 이동을 억제하였음을 나타내어 준다. 이상의 연구 결과에서, oxyphenbutazone등의 약제가 100uM미만의 저농도에서 FMLP에 의한 중성구의 이동을 강력하게 억제하는 작용이 있음을 보고, 이 작용은 지금까지 비스테로이드성 함염증제의 작용 기전으로 말려진 cyclooxygenage 억제 작용과는 별개의 기전으로 사료되므로, 이를 상기 약제가 세포 수준에서 나타내는 제 2의 약리 기전으로 제시한다.denosine의 효과를 길항함을 볼 수 있었으나 $K{^+}$-통로 차단제인 glibenclamide는 adenosine의 효과에 영향을 미치지 못하였다. 8-Bromo-cAMP (100과 $300{\mu}M$) 그 자체로는 ACh 유리에 별다른 영향을 미치치 못하였으나 $300\;{\mu}M$ 8-bromo-cAMP 전처리에 의하여 $30\;{\mu}M\;adenosine$의 효과가 억제됨을 볼 수 있었다. 이상의 실험결과로 흰쥐 해마에서 $A_1-adenosine$ 수용체를 통한 adenosine의 ACh유리 감소는 G-단백에 의존적이며, 이러한 효과에 nifedipine에 예민한 $Ca^{++}$-통로와 adenylate cyclase계가 일부 관여함은 확실하나 proteinkinase C 및 glibenclamide에 예민한 $K{^+}$통로는 관여하지 않는 것으로 사료된다.(新稱), Phellinus pomaceus), 회주름구멍버섯(신칭(新稱), Antrodia crassa), 층주름구멍버섯(신칭(新稱), Antrodia serialis), 흰그물구멍버섯(신칭(新稱), Ceriporia reticulata), 겹친손등버섯(신칭(新稱), Oligoporus balsameus), 점박이손등버섯(신칭(新稱), Oligoporus guttulatus), 무른흰살버섯(신칭(新稱), Oxyporus cuneatus), 각목버섯(신칭(新稱), Rigidoporus microporus), 및 주름옷솔버섯(신칭(新稱), Trichaptum laricinum)으로서 우리말 이름과 영문 기재(記載)와 함께 우리나라의 균류목록(菌類目錄)에 새로이 추가되었다. 이였으며, White+NAA Enhancement or diminution of leukocyte migration to the specific site might be important factors for the development of inflammatory diseases. To investigate the effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on chemotaxis of neutrophil, we obtained neutrophils by Hypaque-Ficoll step gradient centrifugation and tested the effects of seven drugs on the n-formyl-leucyl-phenylalanine (FMLP)-induced migration of neutrophil using a 48-well micro chemotaxis assembly. Oxyphenbutazone, phenylbutazone, sulindac, zomepirac, and ibuprofen suppressed the migration of neutrophil at the therapeutic concentrations, however, indomethacin showed stimulation effect. IC50s for inhibition of neutrophil migration by these drugs are less than 100uM. When drugs were preincubated with FMLP, no inhibition on migration of neutrophil was observed. These results indicated that inhibitory effects of these drugs on migration of neutrophil might be related to the receptor sites of neutrophil rather than molecular inactivation of chemoattractant (FMLP). In conclusion, we suggested that the property of inhibition effects on neutrophil migration of several NSAIDs might be another mode of pharmacological action for anti-iflammatory effect, which showed significant effects at concentrations below therapeutic levels, in addition to cyclooxygenase inhibition.

Tetracycline계 항균제에 의한 호중구 Elastase의 효소 활성도 억제 및 그 작용 기전

김우미(Woo Mi Kim),강구일(Koo-Il Kang) 대한약리학회 1993 대한약리학잡지 Vol.29 No.1

Tetracycline계 약제가, 류마치양 관절염을 비롯한 염증성 질환들의 주된 병인으로 알려지고있는 호중구 elastase의 활성도를 억제하였으며, 특히 oxytetracycline, demeclocycline, 그리고 tetracycline 등은 분자 구조적 차이에 따라 elastase의 효소 활성도에 대하여 다양한 억제율을 나타내었다. 측쇄 구조의 5번 위치에 OH^-기가 첨가된 oxytetracycline이 가장 높은 억제율을 나타내었다. 억제 양상에 있어서도 tetracycline이 비경쟁적 저해 형태를 보인 반면에, oxytetracycline은 경쟁적 저해 형태를 나타내었으며, Ki값은 각각 4.9mM과 0.39mM로 산출 되었다. 또한 항균 효과를 나타내는 활성 부위를 제거시킨 de-dimethylaminotetracycline을 합성하여 효소 활성도 억제 실험에 사용한 결과, tetracycline과 유사한 효소 억제 작용을 나타냄을 확인하였다. 이상의 연구 결과에서, tetracycline의 효소 활성도 억제 작용은 항균 효과를 나타내는 활성 부위와 상관없이 독립된 기전에 의해서 일어나는 약리 작용이며, 측쇄 구조의 OH^-기가 이 작용에 영향을 주는 일부 원인인 것으로 추정할 수 있으며, 이를 tetracycline계 약제가 염증 부위에서 나타내는 분자 단계에서의 새로운 약리 기전으로 제시하고자 한다. 또한 de-dimethylaminotetracycline은 항균제의 장기 사용시에 발생할 수 있는 저항균의 출현과는 무관하므로, 다른 부작용에 대한 연구가 선행될 경우, elastase에 의해 야기되는 만성 질환들의 치료제로써 중요한 역할을 할 것으로 사료된다. Human neutrophil elastase (HNE, EC 3,4,21, 11), a mediator of tissue breakdown, was inhibited by tetracycline, oxytetracycline and demeclocycline. Among them, oxytetracycline showed the most potent inhibitory effect on the activity of HNE. IC50 of this drug at our specific condition was less than 1 mM. Tetracycline inhibited human neutrophil elastase non-competitively, and oxytetracycline inhibited competitively. Ki values of tetracycline and oxytetracycline were 4.9 mM and 0.39 mM, respectively. Structural modified tetracycline, de-dimethylaminotetracycline, which showed no antibiotic activity since the active dimethylamino radical was removed from the position #4 of the tetracycline, showed similar inhibition effect on the activity of human neutrophil elastase to that of tetracycline. Thus, we speculated that inhibition of human neutrophil elastase by tetracyclines was not depended on the dimethylamino radical which is a critical active site for antibiotic effect, rather it was depended on the hydoxyl radical of tetracyclines. Therefore, the property of inhibiting elastase may be an additional molecular biochemical mechanism of action of these drugs at the inflammatory sites.

시민성의 전제로서 의사소통 합리성

김우미 ( Woo Mee Kim ) 한국사회과교육학회 2009 시민교육연구 Vol.41 No.2

사회과는 좋은 시민, 현명한 시민, 합리적인 시민의 세 가지 이질적인 시민성을 동시에 추구해왔다. 하지만 이 세 가지 시민성의 배경인 자유주의와 공동체주의 철학이 논리적, 실제적 한계를 지님에 따라 사회과도 이상적인 시민성을 함양하는데 어려움을 겪고 있다. 자유주의는 독립적 자아와 도구적 합리성을 특징으로 한다. 독립적인 자아관은 정당성과 타당성 측면에서 모두 오류를 보이고 있으며 도구적 합리성은 합리성의 역리 현상을 초래했다. 공동체주의는 구성적 자아와 공동선의 내면화를 특징으로 한다. 공동체주의의 핵심개념인 공동선은 구성과정과 평가기준에 대한 규범적 토대를 제시하지 못하는 한계를 지니고 있다. 현재 자유주의와 공동체주의 시민성 이론이 직면한 한계는 이들 이론의 철학적 가정에서 오는 것이기 때문에 이론 내부에서는 해결이 불가능하다. 이에 현재의 학문적 흐름은 두 이론을 서로 대립시키고 어느 한쪽의 우선성을 주장하기보다는 변증법적으로 수용하여 상호보완하려는 경향이 우세하다. 의사소통 합리성은 두 시민성을 변증법적으로 수용할 때, 다음과 같이 두 이론 각자의 한계를 보완하면서 동시에 두 이론의 교류를 규제·감독할 수 있으므로 시민성의 전제가 된다. 첫째, 의사소통 합리성은 상호주관적 영역을 지향함으로써 공동체주의와 자유주의의 자아관을 극복한다. 둘째, 이러한 상호주관적인 자아관은 윤리의 규범적 토대를 마련하여 상대주의적 윤리관을 극복하는 기초가 된다. 셋째, 이상적 담화상황의 이해가능성, 진리성, 규범성, 진실성의 타당성 검증 요구는 공동체주의 시민성의 한계인 공동선의 구성 과정과 자유주의적 관점에서 이뤄지는 합의과정을 성찰할 규범적 토대를 제공한다. 넷째, 의사소통 합리성은 역사적, 다층적 성격의 덕을 통합시켜준다. 다섯째, 의사소통 합리성은 상호주관성 영역을 창출함으로써 진정한 합의를 도출해낼 수 있다. 여섯째, 의사소통 합리성은 두 시민성의 일면적인 합리성을 극복하는 포괄적 합리성이다. 따라서 의사소통 합리성은 두 합리성의 동시사용을 규제하고, 왜곡을 시정하는 역할을 담당한다. 일곱째, 의사소통 합리성은 판단과 참여를 동시에 실현하는 시민성이다. 마지막으로 의사소통 합리성은 왜곡된 권력을 비판적으로 성찰하는 능력을 지니고 있다. Social Studies Education has three different traditions, pursuing good citizens, informed citizens and rational citizens. However, despite efforts so far, it is hard to state that Social Studies Education has successfully cultivated ideal citizens. The reason that Social Studies Education finds it difficult to cultivate citizenship is that the philosophy itself that makes the background of these three citizenships has its logical and practical limits. Theoretical backgrounds of three citizenships pursued by Social Studies Education are liberalism and communitarianism. Liberalism backgrounds informed citizens and rational citizens. And communitarianism does Good citizens. Liberalism is characteristic of the independent self and instrumental rationality. Individual liberty comes before social values and the society is contractually established based on reciprocity. However, the independent self shows errors in both legitimacy and feasibility, which created ethical confusion as a result. In addition, instrumental rationality created irrationality. On the other hand, communitarianism is characteristic of the constitutive self and internalization of common good. There is a risk of totalitarianism or conservatism as it stands as an antipode of liberalism and the process of constitution of common good is not clear. Also it bears a limit that it does not present a normative foundation to evaluate conflictual common good. In the past, studies that explored significance and contents of citizenship in the perspective of liberalism or communitarianism were the mainstreams. However, the tendency to dialectically accept and complement these two theories is dominant in the current flow of studies. Communicative rationality becomes a premise of citizenship as it complements the two theories and regulates communication between the two when two citizenships are dialectically accepted. First, Communicative rationality overcomes the perspective of the self of communitarianism and liberalism by pursuing mutual subjectivism. The perspective of mutual subjectivism prepares for normative backgrounds of ethics and becomes a foundation to overcome relative ethical point of views. Second, the possibility to understand ideal discourses and request for verification of truthfulness, normativeness, and fidelity provide a normative foundation to contemplate the process of constitution of common good, the limit of communitarian citizenship, and mutual understanding and the process of agreement that takes place in the perspective of liberalism. Third, Communicative rationality is a comprehensive rationality that overcomes one-dimensional rationality of two citizenships. Thus, it plays a role to regulate simultaneous use of two rationalities and to correct distortions. Fourth, Communicative rationality is the citizenship that simultaneously realizes judgment and participation. Fifth, Communicative rationality is capable of critically contemplating distorted powers.