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궁둥신경 결찰로 유발된 통증에 미치는 minocycline의 작용
구은영(Eun Young Gu),한형수(Hyung Soo Han),박재식(Jae-Sik Park) 대한해부학회 2004 Anatomy & Cell Biology Vol.37 No.4
신경이 손상을 받으면 신경병증 통증이 지속적으로 나타나게 된다고 알려져 있다. 최근의 연구에 의하면 이러한 통증 발생이 미세아교세포(microglia)의 증식과 관련이 있다고 알려져 있다. 한편, 항생제로 사용되고 있는 minocycline은 중추신경손상시 활성화되는 미세아교세포의 증식을 억제하는 물질로 알려져 있고 여러 질병에 실험적으로 사용되어왔다. 하지만 말초신경의 손상에 의한 신경병증 통증에 대한 작용은 잘 알려져 있지 않다. 본 실험에서는 궁둥신경(sciatic nerve)에 손상을 일으킨 후 통각 및 미세아교세포의 증식이 시간이 경과함에 따라 어떻게 변하는지 관찰하여 보았다. 또 minocycline을 투여하여 통각 및 미세아교세포 증식에 미치는 영향을 연구하였다. 실험동물은 수컷 Sprague-Dawley (150~180 g)를 ketamine (60 mg/kg)과 xylazine (7 mg/kg)을 주사하여 마취한 뒤 왼쪽다리 넓적다리의 궁둥신경을 chromic실로 느슨하게 묶어 신경손상을 주었다. 통각을 검사하기 위해 실험동물의 뒷발바닥에 온각, 냉각 그리고 기계적 감각을 가하여 그 반응을 측정하였다. 행동실험은 수술 전, 수술 후 1, 4, 7, 10일에 시행되었으며 행동실험이 끝난 동물에서 L4~6 척수를 분리하여 미세아교세포 활성화 표지인 ED1 항체로 면역조직화학염색법에 이용하였다. Minocycline (50 mg/kg)은 마지막 행동실험이 끝날 때까지 매일 경구 투여하였는데 수술 전에 투여를 시작한 군과 수술 후 1, 3, 그리고 5일이 지나서 투약을 시작하는 군으로 나누어 투여시기에 따른 차이를 비교하였다. 신경성 통각에 대한 실험에서 궁둥신경 수술 후 4일부터 온각, 냉각, 기계적 자극에 대한 역치가 상승하였으며 10일째에 가장 강한 통각을 나타냈다. Minocycline을 수술 전부터 투여한 경우 통각 역치의 변화가 없거나 진통작용이 일어났는데 이런 효과는 약물 투여를 수술 후 1일 또는 3일에 시작하였을 때에는 볼 수 있었으나 5일에 시작한 경우에는 볼 수 없었다. 활성화된 미세아교세포 수의 변화는 통각의 변화와 경시적으로 일치하였다. 또 minocycline 처치는 미세아교세포 활성화를 효과적으로 억제하였다. Nerve injury leads to chronic neuropathic pain syndromes. Activation of microglia has been studied to investigate the role in pain development. Minocycline is known as a potent inhibitor of microglial activation in many types of the brain injury models. But it is not known whether minocycline interferes with pain and microglial activation after the peripheral nerve injury. In this study, we investigated the time course of pain and microglial activation after sciatic nerve injury and also tested the effect of minocycline using sciatic nerve ligation model. All experiments were performed using 150~180 g male Sprague-Dawley rats. The chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve with four 4.0 chromic gut suture was used to induce neuropathic pain in the left sciatic nerve. The behavioral response of rats to the stimuli (heat, cold & pressure) was assessed by measuring the lifting of the foot and the avoidance of touching the floor at pre-surgical day 1, post-surgical day 1, 4, 7, and 10. The L4~6 spine was fixed and used to detect microglia. Oral minocycline (50 mg/kg) was administered daily to the last day of the experiment. Minocycline was administered to one group of rats from pre-surgical day 1 and minocycline treatment was initiated from post-surgical day 1, 3, and 5 in other groups. Neuropathic pain was evident from day 4 and the peak response was observed at 10 days after CCI. Minocycline significantly attenuated neuropathic pain even when treatment was delayed by 3 days. But, it had no effet when treatment initiated 5 days after injury. Minocycline also attenuated microglial activation. In summary, a correlation was evident between the neuropathic pain and microglial activation in our model and minocycline reduced both development of pain and microglial activation. Thus, minocycline can be a good candidate for the treatment of neuropathic pain. However, the administration should be initiated prior to microglial activation.