Anti-cancer effect of melittin-derived peptide TB511 in a mouse model of hepatocellular carcinoma

국문 초록 (Abstract)

간암은 2025년까지 발생률이 100만 건을 초과할 것으로 추 정되는 세계적인 건강 문제로 남아 있다. 간세포암종(HCC)은 간암의 가장 흔한 형태이며 전체 사례의 약 90%를 차지한다. 간세포암종은 바이러스 성(B형 또는 C형 간염 바이러스) 및 비 바이러스성(알코올성 또는 비알코올성 지방간 질환) 위험 요인 에 의한 발생된다. 현재 수술, 방사선, 화학요법 등 공격적인 치 료에도 불구하고 간세포암종 환자는 여전히 종양의 재발 및 전 이를 경험하며 사망률이 연간 2-3% 증가하는 추세이다. 펩타이드 약물접합체(PDC)는 표적 특이적 펩타이드와 세포독 성제를 결합한 신개발 치료제로, 원하는 표적만을 사멸시킬 수 있다. 종양 유래 대식세포(TAM)는 고형암에서 형성되는 환경인 종양 미세환경(TME)의 풍부한 세포 구성요소이며, 그 중 M2형 종양 유래 대식세포(M2-like TAM)가 간세포암종의 전이에 기 여하는 것으로 알려져 있다. TB511은 M2형 종양 유래 대식세 포를 표적으로 삼는 것으로 알려진 멜리틴 변형 펩타이드와 세 포독성제로 미토콘드리아 막을 파괴하는 것으로 알려진 KLA(KLAKLAK)2와 연결하여 새롭게 고안된 펩타이드 약물접 합체(PDC)이다. 이번 연구의 목적은 새롭게 고안된 펩타이드-약물 결합체 (TB511)가 간세포암종 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하고 생존기간을 연장하는지 확인하고자 하였다. 간세포암종 모델에 서 TB511의 효과를 확인하기 위해 C57BL/6J 마우스의 오른 쪽 옆구리에 hepa1-6 세포주를 피하 주사했다. 실험의 결과들 은 TB511이 간세포암종의 종양 성장을 농도 의존적으로 유의 하게 감소시키고, TB511을 100, 200, 400 nmol/kg의 농도로 처리한 경우 생존기간이 유의하게 증가시킴을 확인했다. 그러므 로 펩타이드-약물 결합체인 TB511이 간세포암종의 종양 성장 을 제어하고 생존 기간을 연장할 수 있는 유망한 약제임을 시사 한다. 키워드: 간세포암종, 간세포암종 전이, 종양 관련 대식세포, 펩 타이드-약물 접합체, TB511

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Liver cancer remains a global health problem with an incidence estimated to exceed 1 million cases by 2025. Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common form of liver cancer and accounts for approximately 90% of all cases. Infection with hepatitis B virus and hepatitis C virus is a major risk factor for developing hepatocellular carcinoma. In the West, non-alcoholic steatohepatitis associated with metabolic syndrome or diabetes is becoming a more frequent risk factor. Despite aggressive treatment regimes including surgery, radiation, and chemotherapy, HCC patients still experience tumor recurrence and metastasis. Peptide drug conjugates is a newly-developed therapeutic drug, which combines a target-specific peptide and a cytotoxic agent, can kill only the desired target. Tumor associated macrophages are an abundant cell component of the tumor microenvironment, an environment formed in solid cancer, and it has been reported that pro- tumoral M2-like tumor associated macrophages contribute to the metastasis of hepatocellular carcinoma. TB511 was designed to link a melittin-modified peptide known to target M2-like macrophages with KLA(KLAKLAK)2, which is known to disrupt the mitochondrial membrane as a cytotoxic agent. To identify the effect of TB511 in hepatocellular carcinoma model, C57BL/6J mice were subcutaneously injected hepa1-6 cell line into right flank. The tumor growth was significantly decreased with concentration dependent manner. When TB511 was treated at a concentration of 100, 200, and 400 nmol/kg, survival period was significantly increased. Taken together, TB511 inhibits the tumor growth and extends survival period. Keywords: Hepatocellular carcinoma, HCC metastasis, tumor associated macrophages, peptide-drug conjugates, TB511

목차 (Table of Contents)

• Abstract ------------------------------------------------------------- i
• Contents ------------------------------------------------------------- iii
• List of Figures ------------------------------------------------------ iv
• Ⅰ. Introduction ------------------------------------------------------ 1
• Ⅱ. Materials and methods ------------------------------------------ 4
• Ⅲ. Results -------------------------------------------------- 6
• Ⅳ. Discussion --------------------------------------------------- 10
• V. References --------------------------------------------------- 13
• Abstract (Korean) -------------------------------------------------- 22