Effects of various antiviral agents on the cytopathic activity of oncolytic vaccinia virus JX-594 = 다양한 항바이러스제들이 항암 백시니아 바이러스 JX-594의 세포독성 활성도에 미치는 영향

국문 초록 (Abstract)

배경 및 목적: 항암 백시니아 바이러스인 JX-594는 간세포암종 (이하 간암)을 대상으로 하는 1상 및 2상 임상 연구에서 효과와 안전성이 입증되었다. 대부분의 간암은 B형간염 바이러스 및 C형간염 바이러스와 연관되어 발생하며, 항바이러스제 치료의 대상이 된다. 지금까지 간암 환자에서 사용될 수 있는 항바이러스제와 JX-594 간의 상호작용에 대한 연구 결과는 없다. 본 연구에서는 생체 외 평가 시스템을 구축하여 다양한 항바이러스제가 JX-594의 세포독성 활성도에 미치는 영향을 평가하였다.
대상 및 방법: 간암 세포주인 HepG2에 항바이러스제를 세 가지 농도 (0, Cmax, Cmax의 10배)로 처리한 후 JX-594를 감염시켰다. 평가에는 B형간염 항바이러스제 (라미부딘, 아데포비어, 아데포비어 디피복실, 엔테카비어, 테노포비어, 엠트리시타빈), C형간염 바이러스 항바이러스제 (리바비린), 단순포진바이러스 항바이러스제 (아시클로비어, 간시클로비어) 및 거대세포바이러스 항바이러스제 (시도포비어)를 사용하였다. 48시간 배양을 시행한 후 세포 생존 분석법을 사용하여 JX-594의 세포독성 활성도를 평가하였다.
결과: B형간염 항바이러스제인 라미부딘, 아데포비어, 아데포비어 디피복실, 엔테카비어, 테노포비어 및 엠트리시타빈은 모두 JX-594의 세포독성 활성을 억제하지 않았다. C형간염 항바이러스제인 리바비린은 용량 의존적으로 JX-594의 세포독성 활성을 억제하였다. 아시클로비어는 JX-594의 세포독성 활성을 억제하지 않았으나, 간시클로비어는 고농도인 100ug/ml에서 JX-594의 세포독성 활성을 억제하였다. 시도포비어는 20 및 200ug/ml 농도 모두에서 JX-594의 활성을 강하게 억제하였다.
결론: 리바비린, 간시클로비어와 시도포비어를 제외한 대부분의 항바이러스제는 JX-594 활성을 억제하지 않았으며, 이는 향후 JX-594를 투여하는 다양한 임상연구에서 간염 바이러스와 단순포진바이러스에 대한 항바이러스제 투약에 대한 제한을 결정하는 중요한 근거가 될 수 있을 것으로 생각한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background and Aims: JX-594, oncolytic vaccinia virus, has been proven to be effective and safe in phase I and II clinical trial for HCC. Most of HCC is caused in association with HBV and/or HCV and is candidate of antiviral therapy. There is no report about cross reactivity between JX-594 and antiviral drugs prescribed to HCC patients until now. In this study, we developed in vitro assay system and evaluated the effects of various antiviral drugs on cytopathic activity of JX-594. Methods: JX-594 was infected to HepG2, hepatocellular carcinoma cells and in the presence of three concentration (0, Cmax concentration, ten folds of Cmax concentration) of commercialized anti-HBV (lamivudine, adefovir, adefovir dipivoxil, entecavir, tenofovir, emtricitabine), anti-HCV (ribavirin), anti-HSV (acyclovir, ganciclovir) and anti–CMV (cidofovir) drugs. After 48 hours incubation in the presence of antiviral drugs, the cytopathic activity of JX-594 was analyzed by cell viability assay. Results: Anti-HBV drugs, such as lamivudine, adefovir, adefovir dipivoxil, entecavir, tenofovir and emtricitabine, did not inhibit the cytopathic activity of JX-594. Ribavirin, anti-HCV drug, inhibited the cytopathic activity of JX-594 in dose dependently. Acyclovir did not cause any effect to JX-594 cytopathic activity, but ganciclovir caused to inhibit in 100ug/ml concentration. Cidofovir showed strong inhibitory activity on the cytopathic activity of JX-594 in 20ug/ml and 200ug/ml concentration. Conclusions: In this study we identified most of antiviral agents cause no inhibition to JX-594, except RVB, GCV and CDV. We expect the results of current study to provide the evidence for permission or limitation of co-treatment with antiviral agents for HBV, HCV or HSV in planning the clinical study design and practical use with JX-594.

목차 (Table of Contents)

• 1. INTRODUCTION 1
• 2. PATIENTS AND METHODS 3
• 3. RESULTS 9
• 4. DISCUSSION 14
• 5. SUMMARY 19
• 6. REFERENCES 21
• 7. Abstract in Korean 23