A Synthesis of novel nucleosides as antiviral agents : 항바이러스제로서 새로운 뉴크레오사이드의 합성

국문 초록 (Abstract)

뉴크레오사이드는 다양한 생물학적 활성도를 보여줌으로 항암제와 항바이러스제로서 관심의 집중이 되어져왔다. 하지만 여러 가지 장점과 아울러 치료제로서 성공을 거두기는 하였지만 글라이코사이드의 결합이 쉽게 분해될 수 있고 또한 원하지 않는 부작용과 독성이 나타남으로서 좀더 생물학적 및 화학적으로 개선된 새로운 유형의 치료제가 절실이 요망된다. 따라서 개선된 화합물을 개발하기 위해서 당부분과 헤테로사이클 부분을 중심으로 많은 구조적인 변형이 되어졌다. 특히 고전적인 뉴크레오사이드의 당부분의 산소원자를 탄소원자로 치환된 카보사이클릭 뉴크레오사이드를 개발함으로서 효소에 의한 가수분해를 방지할 수 있었다.
이와 같은 아이디어를 가지고 본 연구에서는 뉴크레오사이드의 6 번위치에 하이드록실기를 가지고 있는 새로운 유형의 카보사이클릭 뉴크레오사이드를 설계하여 합성하기로 하였다. 첫 번째로, 최종 목표로 하는 뉴크레오사이드의 입체화학을 조절하기 위하여 잘 알려진 Claisen 전위반응과 Grubb의 반응을 이용하였다. 아울러 최종 염기들과 축합하기 위해서 Palladium을 촉매로한 Trost반응을 수행하여 여러종류의 최종 뉴크레오사이드를 합성할 수 있었다.
두번째로, 비교적 값이 저렴할 뿐 아니라 상업적으로도 구입할 수 있는 D-Lactose를 출발물지로 하여 일련의 비환성 뉴크레오사이드를 합성하였다. 최종 염기와의 축합반응은 잘 알려진 친핵성 치환반응을 통해서 완성할 수 있었다...
이렇게 합성된 최종 화합물에 대한 항바이러스 작용검색은 각종 바이러스 (에이즈바이러스, B형 간염바이러스, 각종 허르페스 바이러스)에 대하여 실시하였으며 그 결과 대부분의 화합물이 약효를 보이지 않았지만 42번 화합물이 허르바이러스의 일종인 HCMV 대하여 중간정도의 약효를 보임을 알 수 있었다. (EC_(50) 13.5 μM in AD-169 and Davis cells)

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Nucleoside analogues display a wide range of biological activities and have attracted particular attention as antitumor and antiviral agents. In spite of the initial success obtained with several nucleosides, the instability of the glycosidic bond of the classical 4'-oxonucleoside under physiological conditions as well as undesirable side effect and toxicities of certain nucleosides have prompted the search for other antiviral or antitumor agents with improved biological properties. Consequently, extensive modifications have been made to both the heterocyclic bases as well as the sugar moieties, and the latter have been extensively substituted by acyclic and carbocyclic moieties. Among several approaches to modify the structure of nucleosides, carbocyclic nucleosides have attracted great interest because the replacement of the furanose ring oxygen offers greater metabolic stability to the endogenous phosphorylase. In view of these results, we have designed and synthesized novel nucleosides.
First, stereocontrolled synthetic route of novel 6'(β)-hydroxy-carbocyclic nucleosides was described. The stereochemistry of target nucleosides was successfully achieved by sequential stereoselective glycolate Claisen rearrangement ring closing metathesis(RCM), and Pd(0) catalyzed allylic alkylation strategy from the D-glyceraldehyde.
Second, a series of novel acyclic nucleosides have been synthesized starting from D-lactose. Condensation of the mesylate and with adenine and cytosine base under nucleophilic substitution reaction condition (K_(2)CO_(3), 18-Crown-6, DMF) afforded a series of acyclic nucleosides. The antiviral assays against human immunodeficiency virus 1 (HIV-1), herpes simplex virus 1,2 (HSV- 1, 2), Hepatitis B virus, and human cytomegalovirus (HCMV) were performed. Any compounds did not show antiviral activity against except adenine derivative 42, which exhibit moderate anti-HCMV activity (EC_(50) 13.5μM in AD-169 and Davis cells).

목차 (Table of Contents)

• Contents
• List of Figures = ⅱ
• List of Schemes = ⅲ
• List of Abbreviations = ⅳ
• Abstract = ⅶ
• Ⅰ. Introduction = 1
• Back Ground of Anti-HBV Chemothcrapy = 1
• Ⅱ. Chemistry = 34
• (1) Stereocontrolled synthesis of novel 6'(β)-hydroxyl carbocyclic nucleosides = 34
• (2) A synthesis of novel acyclic nucleosides as antiviral agents = 43
• Ⅲ. Summary = 48
• Ⅳ. Experiments = 50
• (1) Material and Instruments = 50
• (2) Synthesis = 51
• 1) Stereocontrolled synthesis of novel 6'(b)-hydroxy carbocyclic nucleosides = 51
• 2) A synthesis of novel acyclic nucleosides as antiviral agents = 65
• Refarences = 78
• Ⅵ . 국문초록 = 105
• Ⅶ. 감사의 글 = 107
• Ⅷ. Appendix = 108