고지혈증 환자에서 브랜드스타틴과 제네릭스타틴의 효과와 안전성의 차이에 대한 연구: 국민건강보험공단 빅데이터 분석 = The difference of efficacy and safety between original statins and generic statins: the National Health Insurance Service Database analysis using

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Statin is an established drug to prevent stroke and cardiovascular diseases and, currently, various formulations of statins are used in clinical practice. Although the biologic effect is expected to be similar between the generic and brand statins, the difference of pharmacologic effect between them has not systemically investigated yet.
Data were obtained from the Korean National Health Insurance Service database, which covers nearly all Korean population. Eligibilities for inclusion were dyslipidemia without established cardiovascular disease or stroke with age >30 years between January 1, 2009 to December 31, 2018. Among those, only atorvastatin and rosuvastatin users were included. The difference of changes of lipid profiles before and after statin treatment were compared between groups. The group effect between generic and brand drugs were investigated for the efficacy (major adverse cardiovascular-cerebrovascular events, all-cause of death, ischemic stroke, and hemorrhagic stroke) and safety (any cancer, new onset diabetes, hepatitis, and myopathy). The patients were classified into generic statin group and brand statin group and the effect of the class were explored using time-dependent survival analysis.
Finally, a total of 84,927 patients (brand group n = 18,058; generic group n = 66,869; atorvastatin = 45,838; rosuvastatin n = 39,089) were included in this study (mean age, 53.8 ± 9.5 years; 56.7% female). The total observation period was 49389.3 person years. The proportion of brand statin group dominated that of generic statin group in tertiary medical centers (60.9%), however, only 16.9% of patients were prescribed for brand statin from the private clinic.
Each group of statins produced favorable changes of lipid profiles, but the magnitude of difference was different between generic group and brand group: brand atorvastatin group produced a larger LDL-cholesterol and total cholesterol reduction than generic atorvastatin group in low dose atorvastatin group; brand rosuvastatin produced a larger LDL-cholesterol and total cholesterol reduction than generic rosuvastatin group irrespective of the dose.
There was no difference of the efficacy end-points between generic and brand groups except for acute coronary disease and death (brand group, hazard ratio (HR) 1.25, 95% confidence interval 1.14 – 1.37, p = 0.01), and Acute coronary syndrome (brand group, hazard ratio (HR) 1.39, 95% CI 1.24 – 1.56, p = 0.01). Among the safety end-points, the risk of decreased in the brand group than the generic group. In the atorvastatin group, the trend was similar to that of the entire group, and in the rosuvastatin group, the risk ratio of acute coronary disease (brand group, hazard ratio (HR) 1.29, 95% CI 1.06 – 1.57, p = 0.010), and ischemic stroke (brand group, hazard ratio (HR) 2.21, 95% CI 1.08 – 4.53, p = 0.029). These results suggest that the effects of brand and generic groups on cholesterol reduction and the prevention of vascular diseases are not the same.
Brand statins showed higher lipid-lowering effect for total cholesterol and LDL-cholesterol than generic statins. In terms of efficacy, brand statin showed a higher risk for the composite outcome or acute coronary syndrome and similar effect for the stroke risk to the generic statins. Brand statins showed better safety profile than generic statins despite the stronger lipid-lowering effect. These results strongly suggests that there is difference of the clinico-pharmacological effect of statin between brand and generic statin.

국문 초록 (Abstract)

스타틴은 뇌졸중과 심혈관 질환을 예방하기 위해 확립된 의약품으로 현재 임상현장에서 다양한 형태의 스타틴이 사용되고 있다. 특히, 특허가 만료된 스타틴 계열의 의약품의 경우 브랜드스타틴 의약품과 제네릭스타틴과 의약품이 혼용되고 있는데, 이는 브랜드 의약품과 제네릭 의약품 간의 생물학적 효과가 동등성에 기반하고 있기 때문이다.1 하지만, 이들 브랜드 약품과 제네릭 의약품 간의 임상적인 효과의 차이에 대해서는 추가적인 연구가 필요한 상황이다.
그러므로 본 연구에서는 브랜드스타틴 군과 제네릭스타틴 군의 혈중 콜레스테롤 저하 및 주요혈관사고 예방에 대한 효과를 비교하여, 브랜드스타틴 군과 제네릭스타틴 군의 임상적 효과의 동등성을 확인하고자 하였다.
자료는 한 번 이상 의료기관을 방문하여 국민건강보험공단 데이터베이스에 등록된 사람을 대상자2 중 2009년 1월 1일부터 2018년 12월 31일까지 고지혈증 치료를 위해 아토르바스타틴 혹은 로수바스타틴을 처방받은 대상자 중 건강검진을 통해 고지혈증 치료 전후 건강검진데이터가 있는 대상자를 선정하였다. 제외기준으로는 첫 고지혈증 치료를 기준으로 30세 미만이거나, 심혈관질환 혹은 뇌졸중의 병력이 있는 경우, 브랜드스타틴 군에서 제네릭스타틴 군으로 또는 제네릭스타틴 군에서 브랜드스타틴 군으로 약제의 변경이 이루어 진 경우이다.
브랜드스타틴 및 제네릭스타틴을 처방받은 각각의 군에 대해 약 처방 전후의 지질 프로파일의 변화 차이를 군별로 비교하였으며, 각 군 간의 효과에 대한 효능 (주요혈관질환, 사망원인, 허혈성뇌졸중, 출혈성뇌졸중, 말초동맥질환)과 안전성 (악성종양, 새로 발병한 당뇨병, 간기능장애, 근육병증)을 조사했고, 또 제네릭스타틴군에 대한 브랜드스타틴군의 주요 혈관 사고에 대한 상대적 위험도는 사건발생까지의 시간을 활용한 생존 분석을 통해 비교했다.
최종적으로, 총 84,927명의 대상자 중 브랜드군 18,058명, 제네릭군 66,869명, 아토르바스타틴 45,838명, 로수바스타틴 39,089 가 본 연구에 포함되었고 평균 연령은 53.8 ± 9.5세이고 여성이 56.7%로 나타났다. 총 관측 기간은 49389.3 인 년으로 나타났다.
전반적으로 스타틴 처방 후 혈중 콜레스테롤이 호전된 양상이 관찰되었고,3 통계적으로 유의미하게 나타났다. 이와 같은 브랜드군과 제네릭군의 혈중 콜레스테롤에 대한 효과는 로수바스타틴군에서 더욱 명확한 차이가 있었지만 유효성 검사에서는 이와 반대되는 양상이 관찰되었다. 전체 스타틴군에서 주요혈관사고의 보정된 위험비 값은 (브랜드스타틴, HR: 1.25, 95% Confidence interval 1.14~1.37), 급성관상동맥증후군의 보정된 위험비 값은 (브랜드스타틴, HR: 1.39, 95% CI: 1.24~1.56)로 브랜드스타틴군이 주요혈관사고와 급성관상동맥증후군의 위험요인으로 작용하였다. 또한 아트로바스타틴 군과 로수바스타틴 군의 유효성 검사에서는 전체 스타틴군과 같은 양상을 보였다.
이와 같은 결과는, 브랜드군과 제네릭 군의 콜레스테롤 저하 효과와 혈관 질환의 예방에 대한 효과는 같지 않다는 것을 시사한다.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서 론 1
• 1 연구배경 및 필요성 1
• 2 연구 목적 2
• 제 2 장 선행문헌 고찰 4
• 1 메타분석을 통한 브랜드 약제품과 제네릭 약제품의 비교분석 4
• 2 스타틴의 제네릭 군과 브랜드 군의 효과 비교 코호트 연구 4
• 제 3 장 연구 방법 6
• 1 연구 자료 6
• 1) 건강보험공단 환자 맞춤형 코호트 데이터 6
• 2) 연구 대상의 선정 및 제외 기준 6
• 3) 연구 자료의 정의 및 변수 9
• 2 분석 방법 9
• 1) 질환에 따른 고지혈증 대상자 분석 10
• 2) 콜레스테롤 비교 분석 11
• 3) 시간 의존적 생존분석 11
• 제 4 장 연구 결과 12
• 1 연구대상자의 일반적 특성 12
• 1) 대상자수 12
• 2) 인구사회학적 특성 13
• 2 스타틴 사용 전후의 콜레스테롤 차이 비교 분석 15
• 3 스타틴 사용과 심혈관 질환 발생위험 20
• 제 5 장 고찰 및 결론 31
• 참고문헌 36
• 부 록 39
• ABSTRACT 65