1번 위치에 Threonine, N-Methylthreonine으로 치환된 Cyclosporin A 유도체의 합성

국문 초록 (Abstract)

Cyclosporin A(CsA)는 11개의 아미노산으로 이루어진 고리형 펩타이드로서 장기이식에 수반되는 면역거부반응을 차단키 위한 면역억제제로서 널리 사용되고 있다. CsA는 경구활성을 지닌 대표적인 펩타이드 약품이다. Cyclosporin은 특이하게 N-메칠 아미노산을 7개나 지니고 있으며, 특수 아미노산인 (2S)-N-methylamino-3R-hydroxy-4R-methyl-6E-octenoic acid(MeBmt)를 갖고 있어 합성이 용이하지 않다. 본 연구에서는 CsA 1번 위치의 MeBmt를 Thr(tBu)과 MeThr(Bzl)로 치환한 단순화된 CsA유도체의 합성법을 solution-phase에서 확립코자 하였다. 8-11번에 해당하는 tetrapeptide(Fmoc-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-OH)와 1-7번에 해당하는 heptapeptide (Thr(tBu) 또는 MeThr(Bzl)-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-OBzl)를 각각 합성한 후 이를 fragment coupling하여 undecapeptide를 만들고 D-Ala^8의 Fmoc과 Ala^7의 benzyl기를 saponification조건으로 동시에 제거한 후 이 두 아미노산 사이를 cyclization 하였다. N-메칠 아미노산인 Fmoc-MeVal-OH과 Fmoc-MeLeu-OH는 문헌의 방법에 준해 합성하였으며, N-메칠 아미노산 사이의 coupling은 수율을 높이고 racemization을 최소화하기 위해 BOP-Cl를 사용하여 수행하였다. 탈보호된 undecapeptide는 DMAP, propylphosphonic anhydride, DCM, N_2 gas 기류, room temperature조건에서 cyclization하였다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Cyclosporin A is a cyclic undecapeptide, first isolated from Trichoderma polysporum by Dreyfus. Cyclosporin A has been extensively used as a potent immunosuppressantagent which prevents immunological rejection of transplanted human organs. Cyclosporin A is difficult to synthesize, because it contains highly hindered seven N-methtylamino acids and a unique (4R)-4-[(E)-2-butenyl] -4-N-dimethyl-L-threonine, so called MeBmt, which is thought to be important to the orally immunosuppressive activity. I synthesized cyclosporin A analogs substituted with Thr(tBu) and MeThr(Bzl) at the 1-position. I synthesized 8-11 peptide fragment (D-Ala^8-MeLeu^9-MeLeu^(10)-MeVal^(11)) and 2-7 peptide fragment (Abu^2-Sar^3-MeLeu^4-Val^5-MeLeu^6-Ala^7) by using BOP-Cl reagent in each peptide coupling. Thr(tBu) and MeThr(Bzl) coupled with fragment by using EDCI and HOBT to the heptapeptide (Thr(tBu)^1-Abu^2-Sar^3-MeLeu^4-Val^5-MeLeu^6-Ala^7 and MeThr(Bzl)^1-Abu^2-Sar^3-MeLeu^4-Val^5-MeLeu^6-Ala^7). I synthesized undecapeptide (Thr(tBu)^1 and MeThr(Bzl)^1) by using BOP reagent then cyclized them using propylphosphonic anhydride gaved CsA (Thr(tBu)^1) analog and CsA (MeThr(Bzl)^1) analog.

목차 (Table of Contents)

• 목차
• List of Figure = iii
• Abbreviations = v
• I. 서론 = 1
• II. 실험
• 1. 기기 및 시약 = 11
• 2. 실험방법 = 11
• III. 결과 및 고찰
• 1. (4S)-3-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)-4-isopropyl-oxazolidin-5-one (2a)의 합성 = 26
• 2. (4S)-3-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)-4-(2-mothylpropyl)-oxazolidin-5-one (2b)의 합성 = 27
• 3. Fmoc-MeVal-OH (3a)의 합성 = 27
• 4. Fmoc-MeLeu-OH (3b)의 합성 = 28
• 5. Fmoc-MeVal-OtBu (4)의 합성 = 29
• 6. Fmoc-MeLeu-MeVal-OtBu (5)의 합성 = 30
• 7. Fmoc-MeLeu-MeLeu-MeVal-OtBu (6)의 합성 = 31
• 8. Fmoc-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-OtBu (7)의 합성 = 32
• 9. Fmoc-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-OH (8)의 합성 = 33
• 10. Heptapeptide(Thr(tBu)^1) (9a)의 합성 = 34
• 11. Heptapeptide(N-MeThr(Bzl)^1) (9b)의 합성 = 35
• 12. undecapeptide(Thr(tBu)^1) (10a)의 합성 = 36
• 13. undecapeptide(MeThr(Bzl)^1) (10b)의 합성 = 37
• 14. CsA analog(Thr(tBu)^1) (11a)의 합성 = 38
• 15. CsA analog(MeThr(Bzl)^1) (11b)의 합성 = 39
• IV. 결론 = 40
• References = 42
• Spectral Data = 48
• Abstract = 64
• 감사의 글 = 69