Inhibiting EZH2 complements steroid treatment in Duchenne muscular dystrophy = EZH2 저해제에 의한 듀센형 근디스트로피에서 스테로이드 효과 보완 효과

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Mutations in the dystrophin gene cause the debilitating X-linked illness known as Duchenne muscular dystrophy (DMD). The only general therapeutic option that can delay the progression of disease is still glucocorticoid derivatives, even with recent improvements in our understanding of the disease etiology and the use of novel treatment approaches. There is still a need for additional remedies to complement the treatment, and the precise molecular mechanism of glucocorticoid action remains unclear. Here, I investigated pathogenic features in patients with DMD and palliative effects of glucocorticoids using single-nucleus RNA sequencing and spatial transcriptome analyses of human and mouse muscles. The approach further emphasized the importance of proliferating satellite cells and showed the increased activity of a signal transduction pathway involving EZH2 in the patient cells. EZH2 inhibitors given to Dmd mutant mice resulted in an improved muscle phenotype by maintaining the immunosuppressive effect while overriding the glucocorticoid's fibrogenic and muscular weakening effects. The research reveals pathogenic mechanisms that can be readily addressed by existing therapeutic approaches.

국문 초록 (Abstract)

듀센형 근디스트로피(Duchenne muscular dystrophy, DMD)는 디스트로
핀(dystrophin) 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 치명적인 X-연관
유전질환이다. 질병의 원인에 대한 이해가 최근 들어 진전되었고 새로운
치료법들도 개발되고 있지만, 글루코코르티코이드 계열 약물이 여전히
질병의 진행을 늦추는 유일한 일반적 치료법으로 사용되고 있다. 그러나
글루코코르티코이드의 작용 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았으며, 기
존 치료법을 보완할 수 있는 추가적인 치료제가 여전히 필요한 상황이다.
본 연구에서는 사람과 마우스의 근육에 대한 단일 핵 RNA 시퀀싱
(single-nucleus RNA sequencing)과 공간 전사체 분석(spatial
transcriptomics)을 통해 DMD 환자의 병리적 특징과 글루코코르티코이
드의 완화 효과를 조사하였다. 이를 통해 활발히 증식하는 위성세포
(satellite cells)의 중요성이 확인되었고, DMD 환자 세포에서 EZH2가
관여하는 신호 전달 경로의 활성이 증가되어 있음을 밝혀냈다. 이후
EZH2 억제제를 Dmd 돌연변이 마우스에 투여한 결과, 글루코코르티코
이드가 유도하는 근육 약화와 섬유화 작용은 줄이면서 면역 억제 효과는
유지되어 근육 표현형이 개선되었다. 본 논문은 DMD에 대해 기존 치료
법으로도 효과적으로 표적화할 수 있는 병리적 기전을 밝혀냈다는 점에
서 의의가 있다.
*본 학위논문은 Jeon et al. (2025) (1)에 게재된 논문을 기반으로 작성
되었다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• Table of Contents iii
• List of Tables and Figures iv
• Chapter 1. Introduction 1
• Chapter 2. Development of novel drug repurposing pipeline 10
• Chapter 3. EZH2 inhibitor administration in mice 19
• Chapter 4. Discussion 64
• References 77
• Abstract in Korean 83
• Acknowledgement 84