당뇨합병증 위험 예측 모형 개발- Cox비례 모형과 Random Survival Forest 비교를 중심으로 - = Development of Predictive Models for Diabetes Complications: Comparison of Cox Hazard Ratio and Random Survival Forest

국문 초록 (Abstract)

본 논문은 제2형 당뇨병 신환자를 대상으로 당뇨합병증 발생 위험을 장기간에 걸쳐예측하고, 예측모형의 성능을 비교·평가함으로써 더욱 정교한 당뇨합병증 예측 모형을제시하고자 하였다. 이를 위해 국민건강보험공단 빅데이터를 활용하여 2003∼2004년에 제2형 당뇨병으로 처음 진단받은 환자 124,521명을 대상으로 최대 20년간 추적 관찰하였으며, 당뇨 관련 전체 합병증뿐만 아니라, 임상적 특성이 상이한 미세혈관 합병증과 대혈관 합병증을 구분하여 분석을 수행하였다.예측 정밀도를 높이기 위하여 본 연구에서는 생존분석에서 전통적으로 많이 쓰이는Cox 비례위험모형과 머신러닝 기반의 랜덤 서바이벌 포레스트(Random Survival Forest, RSF)를 교차 적용하였다. 또한 변수 선택 방법도 특성에 따라 LASSO 회귀와 RSF 기반 변수중요도(VIMP)를 각각 활용함을 통해 예측모형 간의 조합이 실제성능에 어떻게 영향을 미치는지 체계적으로 비교하고자 하였다. 모형의 타당성은C-index, IBS, AUC값 등 다양한 지표를 활용하였다.분석 결과, 전체 합병증을 포함하여 미세혈관 합병증과 대혈관 합병증 모두에서Cox-LASSO 조합이 전반적으로 가장 안정적인 예측성능을 보이는 것으로 나타났다.이는 연구 설계과정에서 자료를 범주형으로 구성하였고, 비교적 선형관계가 명확하여비선형 모형을 분석하는데 강력한 RSF 모형보다 Cox 모형이 더 효과적으로 작용한것으로 해석된다. 결국 자료 특성 등에 따라 적절한 모형 선택 및 변수 선택 방법을다각적으로 검토할 필요성이 있음을 알 수 있었다.주요 위험 요인 분석 결과를 살펴보면, 연령과 단백뇨가 합병증 유형과 관계없이 주요 위험 요인임을 알 수 있다. 합병증 유형을 불문하고 연령, 단백뇨는 당뇨 합병증발생에 핵심 위험 요인으로 확인되었다. 연령은 전체 합병증과 대혈관 합병증 예측에서 기여도가 가장 높은 변수이며, 단백뇨는 미세혈관 합병증에서 다른 변수 대비 상대적으로 높은 중요도를 나타내었다. 이 외, 전체 및 대혈관에서 흡연 또한 주요 변수로 확인되었다. 이런 결과를 조합해보면 노화로 인한 생리적 취약성, 단백뇨로 확인할수 있는 신장 손상, 흡연으로 인한 혈관 혹은 대사계 손상 등이 당뇨합병증 발생의주요 기전임을 시사한다.본 연구의 의의는 다음과 같다. 첫째, 건강보험공단의 빅데이터를 활용하여 제2형당뇨병 신환자를 정의하고 이들을 장기간 추적함으로써 합병증 발생에 대한 장기 위험 구조를 확인하고자 하였다. 둘째, 서로 다른 특성이 있는 생존분석 및 변수 선택방법론을 교차 적용하여 당뇨 합병증 발생 위험 예측의 정밀도를 비교‧평가하고 가장우수한 모형을 선정하였다. 셋째, 당뇨 합병증을 전체, 미세혈관, 대혈관으로 구분하여유형별로 위험 요인 구조를 비교·분석함으로써, 각 합병증의 이질성을 반영하여 분석을 수행하였다.반면 본 연구는 자료의 특성상 생활습관 변수는 자가 보고 형태로 수집되는 자료로편향 가능성이 있으며, 단년도 자료를 활용하여 시간변화에 따른 영향 요인이 변화등을 반영하지 못한 한계가 있다. 이런 한계로 선행연구와 상이한 결과를 도출한 복약순응도와 같은 요인은 해석에 주의가 요구된다. 그럼에도 불구하고 본 연구는 당뇨합병증 예측모형을 정밀하게 구축함하고 주요 위험 요인을 선별하여, 제한적인 의료자원을 더욱 효율적으로 배분하기 위한 근거를 제공한다는 함의를 가진다. 특히, 연령과 단백뇨를 중심으로 주요 위험 요인 등을 관리하는 전략을 제시하는 것을 바탕으로향후 예방 중심의 당뇨병 관리체계 구축에 기여할 수 있을 것으로 기대한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

This study aims to develop a predictive model for the long-term risk of diabetes complications among patients newly diagnosed with type 2 diabetes mellitus(T2DM) and to compare the predictive performance of different modeling approaches. Using big data from the National Health Insurance Service of Korea(NHIS), a cohort of 124,521 patients who were newly diagnosed with T2DM between 2003 and 2004 was followed for up to 20 years. Analyses were conducted not only for all diabetes-related complications but also separately for microvascular and macrovascular complications, which differ in clinical characteristics. Both the traditional Cox proportional hazards model and the machine learning–based survival analysis method, Random Survival Forest(RSF), were applied. Variable selection was performed using least absolute shrinkage and selection operator(LASSO) regression and RSF-based variable importance(VIMP), respectively. This study systematically examined how different combinations of variable selection methods and model types influenced predictive performance. Model performance was evaluated using multiple metrics, including the concordance index(C-index), integrated Brier score(IBS), and area under the curve(AUC). The results of this analysis indicate that, across overall, microvascular, and macrovascular complications, the Cox model with LASSO-based variable selection showed consistently stable predictive performance. Although Random Survival Forest models are known to perform well in capturing non-linear relationships, the Cox-based approach appeared to be more suitable for the present data structure. This may be partly explained by the fact that many predictors were categorical and that the associations between predictors and outcomes were relatively clear and monotonic.
Age and proteinuria were identified as important factors in the analysis, regardless of the type of complication considered. Age showed a stronger contribution in the prediction of overall and macrovascular complications, while proteinuria was more prominent in models for microvascular complications. Smoking was also included repeatedly, particularly in the overall and macrovascular analyses. These results indicate that diabetes complications tend to be associated with aging, renal involvement, and long-term exposure to unhealthy behaviors such as smoking. This study has several implications. First, newly diagnosed patients with T2DM were defined using National Health Insurance data and followed for a long period of time. This made it possible to observe long-term patterns related to complication risk. Second, different survival models and variable selection methods were applied to the same dataset. By doing so, differences between conventional Cox-based approaches and machine learning-based models could be examined under similar conditions. Third, complications were classified into overall, microvascular, and macrovascular categories, rather than being analyzed as a single outcome. This approach allowed similarities and differences in risk factor patterns to be observed across complication types. Some limitations should be considered. Most variables were measured at baseline, and changes over time were not reflected in the models. In addition, several variables were based on self-reported information, which may have affected accuracy. These issues may partly explain inconsistencies with previous findings, particularly for medication adherence. Despite these limitations, the results suggest that administrative health data can be used to construct prediction models for diabetes complications. The analysis also indicates that age and renal-related factors deserve attention when considering long-term management and prevention of diabetes complications.

목차 (Table of Contents)

• 표 차례 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ iv그림 차례 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ vi국문 요약 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ viii제1장 서론1.1. 연구 배경 및 필요성 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 1 1.2. 연구 목적 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 4제2장 이론적 배경2.1. 당뇨병(Diabetes mellitus) ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 5 2.2. 당뇨합병증(Complications of Diabetes) ․․․․․․․․․․․․․ 7 2.2.1. 대혈관 합병증(Macrovascular Complications) ․․․․․․․․․ 8 2.2.2. 미세혈관 합병증(Microvascular Complications) ․․․․․․․․ 9 2.3. 당뇨합병증 발생 요인 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 12 2.3.1. 인구사회학적 요인 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 12 2.3.2. 생활습관 요인 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 19 2.3.3. 건강상태 요인․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 26 2.3.4. 종합 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 35 2.4. 방법론 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 39 2.4.1. 생존분석 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 39 2.4.2. 콕스비례위험모형(Cox Proportional Hazard Model) ․․․․․․ 43 2.4.3. 랜덤 서바이벌 포레스트(Random Survival Forest, RSF) ․․․․ 45제3장 연구 방법3.1. 연구자료 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 49 3.1.1. 건강검진자료 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 503.1.2. 자격자료 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 51 3.1.3. 청구자료 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 51 3.14. 사망자료 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 52 3.2. 자료 구축 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 53 3.2.1. 자료 전처리 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 53 3.2.2. 연구변수 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 56 3.2.3. 분석 개요 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 61제4장 연구결과4.1. 전체합병증 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 68 4.1.1. 대상자 특성 및 기초 분석 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 68 4.1.2. 자료 분할 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 72 4.1.3. 단변량 분석 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 80 4.1.4. 변수 선택 방법 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 83 4.1.5. 하이퍼 파라미터 설정 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 85 4.1.6. 모형 구축 및 성능평가 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 87 4.1.7. 최종 모형 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 89 4.2. 미세혈관 합병증 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 91 4.2.1. 대상자 특성 및 기초 분석 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 91 4.2.2. 자료 분할 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 95 4.2.3. 단변량 분석 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 103 4.2.4. 변수 선택 방법 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 106 4.2.5. 하이퍼 파라미터 설정 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 108 4.2.6. 모형 구축 및 성능평가 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 110 4.2.7. 최종 모형 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 112 4.3. 대혈관 합병증 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 1144.3.1. 대상자 특성 및 기초 분석 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 114 4.3.2. 자료 분할 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 118 4.3.3. 단변량 분석 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 126 4.3.4. 변수 선택 방법 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 129 4.3.5. 하이퍼 파라미터 설정 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 131 4.3.6. 모형 구축 및 성능평가 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 133 4.3.7. 최종 모형 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 135 4.4. 소결 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 137제5장. 고찰5.1. 연구 결과에 대한 고찰 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 139 5.1.1. 전체 합병증에 대한 주요 결과 ․․․․․․․․․․․․․․․․ 139 5.1.2. 미세혈관 합병증에 대한 주요 결과 ․․․․․․․․․․․․․․ 141 5.1.3. 대혈관 합병증에 대한 주요 결과 ․․․․․․․․․․․․․․․ 142 5.1.4. 종합적 시사 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 143 5.2. 연구의 의의 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 145 5.3. 연구의 한계점 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 146제6장. 결론 및 제언6.1. 결론 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 148 6.2. 제언 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 150 6.2.1. 연구적 측면 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 150 6.2.2. 정책적 측면 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 152참고문헌 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 154부록 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 172영문 요약 ․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․․ 174