Tumor Heterogeneity Predicts Metastatic Potential in Colorectal Cancer

Joung, Je-Gun,Oh, Bo Young,Hong, Hye Kyung,Al-Khalidi, Hisham,Al-Alem, Faisal,Lee, Hae-Ock,Bae, Joon Seol,Kim, Jinho,Cha, Hong-Ui,Alotaibi, Maram,Cho, Yong Beom,Hassanain, Mazen,Park, Woong-Yang,Lee, American Association for Cancer Research 2017 Clinical Cancer research Vol.23 No.23

<P><B>Purpose:</B> Tumors continuously evolve to maintain growth; secondary mutations facilitate this process, resulting in high tumor heterogeneity. In this study, we compared mutations in paired primary and metastatic colorectal cancer tumor samples to determine whether tumor heterogeneity can predict tumor metastasis.</P><P><B>Experimental Design:</B> Somatic variations in 46 pairs of matched primary-liver metastatic tumors and 42 primary tumors without metastasis were analyzed by whole-exome sequencing. Tumor clonality was estimated from single-nucleotide and copy-number variations. The correlation between clinical parameters of patients and clonal heterogeneity in liver metastasis was evaluated.</P><P><B>Results:</B> Tumor heterogeneity across colorectal cancer samples was highly variable; however, a high degree of tumor heterogeneity was associated with a worse disease-free survival. Highly heterogeneous primary colorectal cancer was correlated with a higher rate of liver metastasis. Recurrent somatic mutations in <I>APC, TP53</I>, and <I>KRAS</I> were frequently detected in highly heterogeneous colorectal cancer. The variant allele frequency of these mutations was high, while somatic mutations in other genes such as <I>PIK3CA</I> and <I>NOTCH1</I> were low. The number and distribution of primary colorectal cancer subclones were preserved in metastatic tumors.</P><P><B>Conclusions:</B> Heterogeneity of primary colorectal cancer tumors can predict the potential for liver metastasis and thus, clinical outcome of patients. <I>Clin Cancer Res; 23(23); 7209–16. ©2017 AACR</I>.</P>

A probabilistic coevolutionary biclustering algorithm for discovering coherent patterns in gene expression dataset

Joung, Je-Gun,Kim, Soo-Jin,Shin, Soo-Yong,Zhang, Byoung-Tak BioMed Central 2012 BMC bioinformatics Vol.13 No.suppl17

<P><B>Background</B></P><P>Biclustering has been utilized to find functionally important patterns in biological problem. Here a bicluster is a submatrix that consists of a subset of rows and a subset of columns in a matrix, and contains homogeneous patterns. The problem of finding biclusters is still challengeable due to computational complex trying to capture patterns from two-dimensional features.</P><P><B>Results</B></P><P>We propose a Probabilistic COevolutionary Biclustering Algorithm (PCOBA) that can cluster the rows and columns in a matrix simultaneously by utilizing a dynamic adaptation of multiple species and adopting probabilistic learning. In biclustering problems, a coevolutionary search is suitable since it can optimize interdependent subcomponents formed of rows and columns. Furthermore, acquiring statistical information on two populations using probabilistic learning can improve the ability of search towards the optimum value. We evaluated the performance of PCOBA on synthetic dataset and yeast expression profiles. The results demonstrated that PCOBA outperformed previous evolutionary computation methods as well as other biclustering methods.</P><P><B>Conclusions</B></P><P>Our approach for searching particular biological patterns could be valuable for systematically understanding functional relationships between genes and other biological components at a genome-wide level.</P>

Identification of regulatory modules by co-clustering latent variable models: stem cell differentiation

Joung, Je-Gun,Shin, Dongho,Seong, Rho Hyun,Zhang, Byoung-Tak Oxford University Press 2006 Bioinformatics Vol.22 No.16

<P><B>Motivation:</B> An important issue in stem cell biology is to understand how to direct differentiation towards a specific cell type. To elucidate the mechanism, previous studies have focused on identifying the responsible gene regulators, which have, however, failed to provide a systemic view of regulatory modules. To obtain a unified description of the regulatory modules, we characterized major stem cell species by employing a co-clustering latent variable model (LVM). The LVM-based method allowed us to elucidate the cell type-specific transcription factors, using genomic sequences as well as expression profiles.</P><P><B>Results:</B> We used a list of genes enriched in each of 21 stem cell subpopulations, and their upstream genomic sequences. The LVM-based study allowed us to uncover the regulatory modules for each stem cell cluster, e.g. GABP and E2F for the proliferation phase, and Ap2α and Ap2γ for the quiescence phase. Furthermore, the identities of the stem cell clusters were well revealed by the constituent genes that were directly targeted by the modules. Consequently, our analytical framework was demonstrated to be useful through a detailed case study of stem cell differentiation and can be applied to problems with similar characteristics.</P><P><B>Contact:</B> btzhang@bi.snu.ac.kr, rhseong@snu.ac.kr</P><P><B>Supplementary Information:</B> Supplementary data are available at http://bi.snu.ac.kr/Publications/LVM_SC/.</P>

Extracting coordinated patterns of DNA methylation and gene expression in ovarian cancer

Joung, Je-Gun,Kim, Dokyoon,Kim, Kyung Hwa,Kim, Ju Han BMJ Group 2013 Journal of the American Medical Informatics Associ Vol.20 No.4

<P><B>Objective</B></P><P>DNA methylation, a regulator of gene expression, plays an important role in diverse biological processes including developmental process, carcinogenesis and aging. In particular, aberrant DNA methylation has been largely observed in several types of cancers. Currently, it is important to extract disease-specific gene sets associated with the regulation of DNA methylation.</P><P><B>Materials and methods</B></P><P>Here we propose a novel approach to find the minimum regulatory units of genes, co-methylated and co-expressed gene pairs (MEGP) that are highly correlated gene pairs between DNA methylation and gene expression showing the co-regulatory relationship. To evaluate whether our method is applicable to extract disease-associated genes, we applied our method to a large-scale dataset from the Cancer Genome Atlas extracting significantly associated MEGP and analyzed their functional correlation.</P><P><B>Results</B></P><P>We observed that many MEGP physically interacted with each other and showed high semantic similarity with gene ontology terms. Furthermore, we performed gene set enrichment tests to identify how they are correlated in a complex biological process. Our MEGP were highly enriched in the biological pathway associated with ovarian cancers.</P><P><B>Conclusions</B></P><P>Our approach is useful for discovering coordinated epigenetic markers associated with specific diseases.</P>

다수 유전자 프로그램의 결합에 의한 예측 정확도 향상

정제균(Je-Gun Joung),장병탁(Byoung-Tak Zhang) 한국정보과학회 1997 한국정보과학회 학술발표논문집 Vol.24 No.1B

기존의 유전자 프로그래밍은 대개 문제 해결을 위해 진화 후 하나의 프로그램만을 이용한다. 하지만 훈련 데이터에 잡음이 있거나 데이터가 부족할 때는 만족할 만한 성능을 보여주는 하나의 최선의 프로그램을 진화시키는 것이 어렵거나 많은 시간을 필요로 한다. 본 논문에서는 이러한 문제점을 해결하기 위하여 한 개 대신 여러 개의 프로그램을 융합하는 방법을 제시한다. 개체 집단에 존재하는 각각의 유전자 프로그램을 투표 가중치를 가진 상호 협조적인 전문가로 보고 유전자 프로그래밍으로 진화된 여러 개의 전문가들의 의사결정으로부터 합의에 의하여 최종 결정이 이루어진다. 이 때 각 전문가의 투표 가중치는 훈련집합으로부터 학습된다. 멀티플래서와 심장 박동률 예측에 관한 실험에서 다수 유전자 프로그램들의 의사결정의 결합이 단일 프로그램의 결정에 의한 예측 보다 우수한 성능을 보여주었다.

암유전체 데이터의 통합 분석 기법

정제균(Je-Gun Joung),김도균(Dokyoon Kim) 한국정보과학회 2014 정보과학회지 Vol.32 No.3

다수 유전자 프로그램의 최적 결합을 위한 확률적 탐색 방법

정제균(Je-Gun Joung),장병탁(Byoung-Tak Zkang) 한국정보과학회 2000 한국정보과학회 학술발표논문집 Vol.27 No.1B

유전자 프로그래밍은 고정적인 구조가 아닌 가변 길이의 트리 구조를 가지고 있어서 여러 세대를 통하여 다양한 개체들을 만들어 낸다. 이러한 특징은 위원회 머신(committee machines)을 구축하는데 있어서 자연스럽고 또한 효과적인 알고리즘일 수 있다. 하지만 해결해야할 요소 중 하나는 다수의 개체들에서 결합할 개체의 선택과 개체의수를 결정하기 위한 방법이다. 본 논문에서는 효과적인 개체들의 결합이 되기 위한 새로운 탐색방법을 소개한다. 이 방법은 확률적인 진화 탐색을 바탕으로 하고 있다. 제안된 방법을 여러 가지 분류 문제에 적용하였으며 실험을 통하여 탐색의 특성과 일반화 성능을 분석하였다.

Kernel 기반 학습을 이용한 HPV의 위험군 분류

정제균(Je-Gun Joung),오석준(Sirk June Augh),장병탁(Byoung-Tak Zhang) 한국정보과학회 2003 한국정보과학회 학술발표논문집 Vol.30 No.1B

인유두종바이러스(human papilloma virus: HPV)는 감염되었을 때 각종 악성 종양을 유발할 수 있는 작은 DNA 바이러스이다. 고위험군에 속하는 HPV의 감염은 암으로 진행될 수 있는 가능성이 크다. 본 논문은 HPV를 분류할 수 있는 기계 학습 기법을 제안하고자 한다. 제안된 학습 기법은 단백질 서열을 효과적으로 분류할 수 있는 커널(kernel) 방법에 기반을 두고 있다. 위험군 분류는 감염의 메커니즘의 이해와 유전자칩과 같은 새로운 의학 도구의 개발 등에 있어서 중요한 정보를 제공해 줄 수 있다. 실험 결과는 중요한 부위의 탐색에 의한 커널 기반의 학습 방법이 우수한 성능을 보이는 것으로 나타났다.

훈련 데이터 분할에 의한 유전자 프로그래밍 학습 성능의 향상

정제균(Je-Gun Joung),장병탁(Byoung-Tak Zhang),이창훈(Chang-Hoon Lee) 한국정보과학회 1997 한국정보과학회 학술발표논문집 Vol.24 No.2Ⅱ

데이터마이닝에 있어서 훈련 데이터가 많을 경우 대부분의 학습 알고리즘은 많은 학습 시간을 필요로 하게 된다. 본 논문에서는 훈려 데이터를 여러 개의 부분집합으로 분할하여 학습함으로써 훈련의 속도를 향상하기 위한 방법을 제시한다. 학습 기법으로는 유전자 프로그래밍을 이용하였고 유전자 프로그램들이 진화한 후 일반화 능력을 향상시키기 위하여 혼합 유전자 프로그래밍의 다수 유전자 프로그램을 결합하는 알고리즘을 이용하였다. 실험 결과 훈련 데이터를 분할하여 유전자 프로그램을 학습시키고 다수의 유전자 프로그램을 결합함으로써 전체 훈련 데이터를 한꺼번에 학습한 일반 유전자 프로그래밍 보다 더욱 우수한 성능을 보여 주었다.

유전자 발현 분석을 위한 공진화적 바이클러스터링 기법

정제균(Je-Gun Joung),김수진(Soo-Jin Kim),장병탁(Byoung-Tak Zhang) 한국정보과학회 2006 한국정보과학회 학술발표논문집 Vol.33 No.1

마이크로어레이는 전체 유전체 수준의 mRNA 발현 여부에 대한 측정이 가능하다는 점에서 분자생물학의 실험 도구로서 가장 강력한 도구 중에 하나로 부각되어 있다. 현재까지 마이크로어래이의 결과로부터 유사한 발현 패턴을 찾기 위한 여러 가지 바이클러스터링 알고리즘들이 개발되어 왔다. 하지만 대다수의 알고리즘들이 최적의 바이클러스터들을 찾기 보다는 일정 수준의 가능한 바이클러스터의 결과만을 제시하고 있다. 본 논문에서는 다른 개체집단들과 상호 진화하는 공진화적 학습에 의한 진화연산 기법을 통하여 유전자-조건의 매트릭스로 부터 열과 행을 동시에 클러스터링하는 공진화적 바이클러스터링 알고리즘(co-evolutionary biclustering algorithm: CBA)을 제안하고자 한다. CBA는 유전자발현 데이터에서 유전자-조건의 상호의존적인 부성분들로 구성된 최적화 문제에 적합한 계산방식이라고 할 수 있다. 인간 유전자 발현 데이터에 대한 실험 결과, 제시한 알고리즘은 이전의 알고리즘에 비해 발견한 바이클러스터의 패턴 유사도에 있어서 우수한 성능을 보이고 있다.