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NF-κB 신호경로에서 CLK3의 새로운 음성 조절자로서의 기능
전별은(Byeol-Eun Jeon),권찬성(Chan-Seong Kwon),이지은(Ji-Eun Lee),우예린(Ye-Lin Woo),김상우(Sang-Woo Kim) 한국생명과학회 2022 생명과학회지 Vol.32 No.11
만성 염증은 종양의 발생 및 진행과 밀접하게 연관되어 있다. 핵인자 kappa B (NF-κB)는 5개의 전사인자로 구성되며 염증 반응에 필수적인 역할을 한다. 다양한 암에서 NF-κB의 조절장애가 보고되고 있으며 NF-κB 조절이 암 치료에 있어 핵심 표적이 된다. 본 연구에서는 CDC Like Kinase 3 (CLK3)를 NF-κB 신호전달 경로를 조절하는 새로운 키네이스임을 확인하였다. 우리는 CLK3가 정규 및 비정규 NF-κB 신호전달경로를 억제하는 것을 밝혔다. CLK3 과발현 또는 knock-down 세포주를 이용한 루시퍼레이즈 분석 결과, 이 키네이스는 TNFα와 PMA가 유도하는 정규 NF-κB 신호전달경로 활성을 억제하였다. 또한 CLK3 과발현은 잘 알려진 비정규 NF-κB 신호경로 유도제인 NF-κB-inducing kinase (NIK) 또는 CD40에 의한 NF-κB 활성을 저해하였다. 추가적으로 CLK3의 NF-κB 신호전달 저해기전을 설명하고자 TNFα 처리 후 웨스턴 블롯 분석으로 이 키네이스 영향권 내에 있는 NF-κB 신호경로 분자들을 식별하였다. 그 결과 CLK3가 TAK1, IKKα/β, p65, IκBα 및 ERK1/2-MAPK의 인산화/활성화를 저해하여 TNFα 처리로 유도된 NF-κB 및 MAPK 신호경로를 모두 억제함을 밝혔다. 앞으로의 연구는 CLK3가 정규 및 비정규 NF-κB 경로를 억제하는 기작을 밝히는데 초점을 맞출 것이다. 위 연구 결과들을 토대로 CLK3가 NF-κB 신호전달경로의 새로운 음성 조절자로써 기능함을 제시하였다. Chronic inflammation has been shown to be closely associated with tumor development and progression. Nuclear factor kappa B (NF-κB) is composed of a family of five transcription factors. NF-κB signaling plays a crucial role in the inflammatory response and is often found to be dysregulated in various types of cancer, making it an attractive target in cancer therapeutics. In this study, CDC-like kinase 3 (CLK3) was identified as a novel kinase that regulates the NF-κB signaling pathway. Our data demonstrate that CLK3 inhibits the canonical and non-canonical NF-κB pathways. Luciferase assays following the transient or stable expression of CLK3 indicated that this kinase inhibited NF-κB activation mediated by Tumor necrosis factor-alpha (TNFα) and Phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA), which are known to activate NF-κB signaling via the canonical pathway. Consistent with data on the ectopic expression of CLK3, CLK3 knockdown using shRNA constructs increased NF-κB activity 1.5-fold upon stimulation with TNFα in HEK293 cells compared with the control cells. Additionally, overexpression of CLK3 suppressed the activation of this signaling pathway induced by NF-κB-inducing kinase (NIK) or CD40, which are well-established activators of the non-canonical pathway. To further examine the negative impact of CLK3 on NF-κB signaling, we performed Western blotting following the TNFα treatment to directly identify the molecular components of the NF-κB pathway that are affected by this kinase. Our results revealed that CLK3 mitigated the phosphorylation/activation of transforming growth factor-β-activated kinase 1 (TAK1), inhibitor of NF-κB kinase alpha/beta (IKKα/β), NF-κB p65 (RelA), NF-κB inhibitor alpha (IκBα), and Extracellular signal-regulated kinase 1/2-Mitogen-activated protein kinase (ERK1/2-MAPK), suggesting that CLK3 inhibits both the NF-κB and MAPK signaling activated by TNFα exposure. Further studies are required to elucidate the mechanism by which CLK3 inhibits the canonical and non-canonical NF-κB pathways. Collectively, these findings reveal CLK3 as a novel negative regulator of NF-κB signaling.
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Phlojodicarpus sibiricus와 Artemisia kruhsiana Besser 추출물의 항림프종 효과 분석
김지수(Jisu Kim),김동욱(Dong Uk Kim),남제현(Jehyun Nam),전별은(Byeol Eun Jeon),재나 오클롭코바(Zhanna M. Okhlopkova),이스마일 줄푸가로프(Ismayil S. Zulfugarov),김상우(Sang-Woo Kim) 한국생명과학회 2020 생명과학회지 Vol.30 No.4
Phlojodicarpus sibiricus와 Artemisia kruhsiana Besser는 러시아 극한 지방에서 자생하며, 민간요법으로 널리 쓰여왔다. 최근 연구에 따르면, 두 식물 추출액(PSE와 AKBE)은 항비만효과, 혈관신생 억제 효과 등 다양한 의학적 효과를 가진 것으로 나타났다. 본 연구논문에서는 PSE와 AKBE의 항림프종 효과와 기작을 분석하였다. PSE와 AKBE를 다양한 유전적 변이를 가진 DLBCL 세포주에 처리하였을 때, 농도 의존적으로 세포 생존율이 감소하였다. 하지만, 마우스의 골수나 비장으로부터 분리한 정상 세포에는 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보아, 두 식물 추출액의 세포사멸 효과는 종양세포 특이적인 것으로 예상되며, 환자에 적용할 경우 부작용이 최소한만 나타날 것으로 예상된다. PSE와 AKBE의 세포사멸 효과는 Bcl-2, Bcl-xL, 그리고 Mcl-1 등의 anti-apoptotic Bcl-2 family member 유전자의 감소로 인한 미토콘드리아의 막 전위 붕괴에 기인함을 증명하였다. 흥미롭게도, 두 식물 추출액에 의한 세포사멸 효과는 Myc 종양유전자와는 독립적으로 일어났다. 이 결과를 종합하면, PSE와 AKBE는 항림프종 효과를 보유하고 있으며, 추후 연구를 통하여 세포사멸에 관여하는 단일 물질을 분리할 경우, 기존의 항암제를 대체할 수 있는 새로운 방법을 제시할 수 있을 것으로 기대된다. Phlojodicarpus sibiricus and Artemisia kruhsiana Besser are medicinal plants traditionally used in Russia. Phlojodicarpus sibiricus extracts (PSE) have been shown to have anti-obesity properties, and Artemisia kruhsiana Besser extracts (AKBE) contain terpenoid compounds that exert various medicinal effects. Here, we investigated the potential pro-apoptotic effects of PSE and AKBE in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and elucidated the underlying mechanism. PSE and AKBE treatment of six DLBCL cell lines with various genetic abnormalities effectively reduced cell viability in a dose-dependent manner, while having a minimal impact on the survival of normal murine bone marrow cells and splenocytes. This suggests that the cytotoxic effects of PSE and AKBE are specific to DLBCL cells. Therefore, we expect limited side effects when these plant extracts are administered to DLBCL patients. Our JC-1 assays demonstrate that the pro-apoptotic effects of these plant extracts are produced by a reduction of anti-apoptotic Bcl-2 family members and, thereby, disruption of the mitochondrial membrane potential. Moreover, PSE and AKBE induce cell death independently of Myc, whose abnormalities are frequently observed in patients with DLBCL and are associated with poor prognosis. Our findings reveal hitherto uncharacterized pro-apoptotic effects of PSE and AKBE in DLBCL. Isolation of single compounds with anti-lymphoma activities should be pursued further.
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