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- 저자 : 장펑(Peng Zhang) (검색결과 2 건)
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NQO1 (NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1)에 의한 대식세포 활성화 억제
훙지(Ji Hong),장펑(Peng Zhang),윤이나(I Na Yoon),김호(Ho Kim) 한국생명과학회 2017 생명과학회지 Vol.27 No.8
본 연구는 대식세포 활성화 과정에서 NQO1의 역할을 확인하는 것이다. 대식세포의 활성화 정도는 배양액으로 분비하는 IL-6와 TNF-α 양을 측정하여 평가하였다. 먼저 NQO1 WT 생쥐와 NQO1 KO 생쥐에서 각각 분리한 복강대식세포의 활성화 정도를 비교해 보았다. 특이하게도 NQO1 KO 복강대식세포가 NQO1 WT에 비해서 더 높게 활성화되어 있었다. 또한 일반 생쥐의 복강대식세포에 NQO1 억제제(dicumarol)을 처치한 경우에도 강한 활성이 유도됨을 확인하였다. Dicumarol을 처치한 RAW264.7 (대식세포주)에 서도 강한 활성화가 관찰되었다. 이는 NQO1이 대식세포의 활성화 과정을 억제하는 경로와 연관되어 있음을 보여준다. 더욱이 dicumarol을 처치하여 NQO1의 기능을 억제시킨 다양한 대식세포에서 IκB 단백질이 유의하게 감소한다는 사실을 확인하였다. 대식세포 활성화 과정을 매개하는 주요 신호분자가 NFκB이며 이 분자에 대한 억제자가 IκB라는 사실들을 감안할 때, NQO1의 기능이 IκB 단백질변성 억제와 연관되어 있으며 이를 통해 대식세포의 활성화를 차단했을 가능성이 있다. 본 연구는 향 후 대식세포 활성화 과정을 조절하는 NQO1의 역할을 규명하는데 있어서 중요한 기초 결과가 될 것이다. We previously reported that NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1)-knockout (KO) mice exhibited spontaneous inflammation in the gut. We also found that NQO1-KO mice showed highly increased inflammatory responses compared with NQO1-WT control mice when subjected to DSS-induced experimental colitis. In a Clostridium difficile toxin-induced mouse enteritis model, NQO1-KO mice were also sensitive compared with NQO1-WT mice. Moreover, numerous studies have shown that NQO1 is functionally associated with immune regulation. Here, we assessed whether NQO1 defects can alter macrophage activation. We found that peritoneal macrophages isolated from NQO1-KO mice produced more IL-6 and TNF-a than those isolated from NQO1-WT mice. Moreover, the dicumarol-induced inhibition of NQO1 significantly increased IL-6 and TNF-a production in peritoneal macrophages isolated from NQO1-WT mice, as well as in the cultured mouse macrophage cell line, RAW264.7. These results indicate that NQO1 may negatively regulate the activation of macrophages. Knockout or chemical inhibition of NQO1 markedly reduced the expression of IκB (inhibitor of NFκB) in both mouse peritoneal macrophages and RAW264.7 cells. Finally, RAW264.7 cells treated with dicumarol exhibited morphological changes reflecting macrophage activation. Our results suggest that NQO1 may suppress the NFkB pathways in macrophages, thereby suppressing the activation of these cells. Thus, immunosuppressive activity may be among the many possible functions of NQO1.
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인간 대장상피세포 밀착연접 형성과정에서 NQO1 저해 효과
훙지(Ji Hong),장펑(Peng Zhang),윤이나(I Na Yoon),김호(Ho Kim) 한국생명과학회 2016 생명과학회지 Vol.26 No.5
본 연구는 최근 연구자 등이 보고한 NQO1 knockout (결핍) 생쥐의 점막기능 감소 및 장염유발 현상을 인간대장상피세포에서 재확인하는 것이다. 이를 위해, 사람 대장상피세포주인 HT29 세포에 NQO1 억제제인 dicumarol을 처치한 다음 밀착연접 조절인자의 변화를 평가하였다. HT29 세포에 10 μM dicumarol을 처치하여 NQO1을 억제하면 인간 대장상피세포의 밀착연접이 유의하게 줄고 구성인자들(ZO1, occludin)의 단백질 양도 감소함을 확인하였다. 생쥐 대장 내강에 dicumarol (10 μM)을 직접 처치한 결과 점막 투과율이 현저하게 증가함도 확인하였다(장벽기능 감소). 이는 인간 대장상피세포의 밀착연접 형성과정이 NQO1에 의존적임을 보여준다. 그러나 dicumarol 처치는 ZO1과 occludin의 전사량을 억제하지 않았다. NOQ1 결핍 생쥐에서 ZO1과 occludin의 전사량이 크게 감소한다는 이전 보고를 감안하면, NQO1에 의한 밀착연접 단백질의 양적 조절 과정이 전사를 포함하는 다양한 경로와 연관되어 있음을 시사한다. 즉, NQO1에 의한 ZO1과 occludin 조절 과정에 프로테오좀 의존-단백질 변성과 같은 단백질 파괴 경로가 이용될 수 있다고 사료된다. We previously showed that NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) knockout (KO) mice exhibited spontaneous inflammation with markedly increased mucosal permeability in the gut, and that NQO1 is functionally associated with regulating tight junctions in the mucosal epithelial cells that govern the mucosal barrier. Here, we confirm the role of NQO1 in the formation of tight junctions by human colonic epithelial cells (HT29). We treated HT29 cells with a chemical inhibitor of NQO1 (dicumarol; 10 μM), and examined the effect on the transepithelial resistance of epithelial cells and the protein expression levels of ZO1 and occludin (two known regulators of tight junctions between gut epithelial cells). The dicumarol-induced inhibition of NQO1 markedly reduced transepithelial resistance (a measure of tight junctions) and decreased the levels of the tested tight junction proteins. In vivo, luminal injection of dicumarol significantly increased mucosal permeability and decreased ZO1 and occludin protein expression levels in mouse guts. However, in contrast to the previous report that the epithelial cells of NQO1 KO mice showed marked down-regulations of the transcripts encoding ZO1 and occludin, these transcript levels were not affected in dicumarol-treated HT29 cells. This result suggests that the NQO1-depedent regulation of tight junction molecules may involve multiple processes, including both transcriptional regulation and protein degradation processes such as those governed by the ubiquitination/proteasomal, and/or lysosomal systems.
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