Population pharmacokinetics of aripiprazole in Korean healthy subjects

전지영 Chonbuk National University 2015 국내박사

BACKGROUND Aripiprazole is widely used to treat schizophrenia and bipolar disorder. This study aimed to develop a combined population pharmacokinetic model for aripiprazole in healthy Korean subjects and to identify the significant covariates in the pharmacokinetic variability of aripiprazole. METHODS Aripiprazole plasma concentrations and demographic data were collected retrospectively from previous bioequivalence studies, which were conducted in Chonbuk National University Hospital. Informed consent was obtained from subjects for CYP genotyping. The population pharmacokinetics parameters of aripiprazole were estimated using nonlinear mixed-effect modeling with first-order conditional estimation with interaction method. The effects of age, sex, weight, height, and CYP genotype were assessed as covariates. RESULTS A total of 1,508 samples from 88 subjects in three bioequivalence studies were collected. The two-compartment model was adopted, and the final population model showed that the CYP2D6 genotype polymorphism, height and weight significantly affect aripiprazole disposition. The bootstrap and visual predictive check results were evaluated, showing that the accuracy of the pharmacokinetic model was acceptable. CONCLUSIONS A population pharmacokinetic model of aripiprazole was developed for Korean subjects. CYP2D6 genotype polymorphism, weight and height were included as significant factors affecting aripiprazole disposition. The population pharmacokinetic parameters of aripiprazole estimated in the present study may be useful for individualizing clinical dosages and for studying the concentration–effect relationship of the drug.

Clinical Characteristics of Hypertensive Encephalopathy in Pediatric Patients

안창훈 Chonbuk National University 2017 국내석사

Purpose : The aim of this study was to assess the clinical characteristics of hypertensive encephalopathy according to the underlying etiologies in children. Method : This study was retrospectively analyzed thirty three pediatric patients who were diagnosed with hypertensive encephalopathy in Chonbuk National University Children’s Hospital. Among them sixteen patients were excluded due to incomplete data or did not take brain MRI. Finally, seventeen patients were enrolled and divided into renal origin hypertension group and non-renal origin hypertension group according to underlying causes. We compared the clinical features and brain MRI findings between the two groups. Results : The renal group included renal artery stenosis (4), APSGN (2), lupus nephritis (2), and acute renal failure (1); and the non-renal group included essential hypertension (4), pheochromocytoma (2), thyrotoxicosis (1), and acute promyelocytic leukemia (1). The mean systolic blood pressure of the renal group (172.5 ± 36.9 mmHg) was higher than the non-renal group’s systolic blood pressure (137.1 ± 11.1 mmHg; P<0.05). Seizure was the most common neurologic symptom, especially in the renal group than the non-renal group (P<0.05). Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES), which is the most typical finding of hypertensive encephalopathy, was found in the renal group than the non-renal group (66.6% vs.12.5%; P<0.05). Conclusion : This study concluded that patients with renal origin hypertension had a more severe clinical course than those with non-renal origin hypertension, and also renal group was highly associated with PRES on brain MRI.

Effect of the chlorhexidine and fluoride-containing varnish on the level of salivary mutans streptococci : Chlorhexidine과 Fluoride 성분 함유 Varnish가 타액 내 Mutans streptococci 수에 미치는 효과

서정아 Graduate School of Chonbuk National University 2004 국내박사

본 연구의 목적은 chlorhexidine(Cervitec)과 fluoride(Fluor-protector) 성분을 각각 포함한 varnish를 치아에 적용하였을 때 타액내의 mutans streptococci의 수의 감소에 미치는 효과를 알아보기 위한 것이다. 전북대학교 치과대학생 40명을 대상으로 하여 mutans streptococci 균종 수를 평가하였으며, 이들을 무작위로 네 군으로 나누어 다음과 같이 varnish를 적용하였다; A) varnish를 적용하지 않은 군(n=10), B) chlorhexidine varnish 적용군(n=10), C) fluoride varnish 적용군p(n=10), D) chlorhexidine과 fluoride varnish를 모두 적용한 군(n=10). mutans streptococci 수 측정에는 Orion diagnostica 사의 Dentocult SM을 사용하였다. varnish를 적용하지 않은 상태에서 1차로 mutans streptococci 수를 측정한 후 각각의 varnish를 적용하였으며, varnish 적용 12주 후 다시 측정하여 기록하였다. 모든 실험군(group B, C, D)에서 12주 후에 측정한 mutans streptococci 수가 감소한 개체가 증가한 개체보다 많았으나 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다(p>0.05). 실험에 사용된 어떠한 varnish도 적용 12주 후에 타액내 mutans streptococci 수에 통계적으로 유의할 만한 변화를 주지는 못하는 것으로 나타났다(p>0.05). The objective of the present study was to compare the efficacy of a chlorhexidine(Cervitec), a fluoride(Fluorprotector) and a combination of chlorhexdine and fluoride varnishes in decreasing the level of salivary mutans streptococci. Forty healthy students of school of dentistry, chonbuk national university were investigated to evaluate mutans streptococci(MS) counts and randomized into four groups to treat with the experimental varnishes; A) untreated group(n=10), B) chlorhexidine group(n=10), C) fluoride group(n=10), D) chlorhexidine and fluoride group(n=10). Dentocult SM^(�)(Orion Diagnostica) strip method was used for measurement of the level of mutans streptococci in saliva. Stimulated saliva were collected at baseline for mutans streptococci counts, 12 weeks later the completion of each varnish treatment, mutans streptococci counts were re-evaluated. In varnish group with chlorhexidine, fluoride and combination of chlorhexidine and fluoride, the level of mutans streptococci was lower after 12 weeks than at baseline, but there were no significant differnces in saliva(p>0.05), when compared with baseline. After 12 weeks, a remarkable reduction was still found in the subjects with high level of mutans streptococci at baseline, but not different in the low and moderate level of mutans streptococci(p>0.05).

A Comparative Study of Education in India, Pakistan, Bangladesh and Sri Lanka

오바에둘 헉 Graduate school of Chonbuk National University 2004 국내석사

영국식민지 이후의 인도, 파키스탄, 방글라데시, 스리랑카의 교육제도에 관한 연구에서, 이들 국가 간의 교육적 유사점들뿐만 아니라 많은 차이점들 또한 발견되었다. 서구 및 영국의 교육은 각 국가의 모국어와 관련된 교육제도를 폐지하도록 했고, 어떤 국가에서는 자국의 교육 체제 미비로, 어떤 국가에서는 자국의 이익을 얻기 위한 수단으로 호의적으로 받아들여졌다. 현재의 파키스탄과 방글라데시 지역의 사람들은 종교적 이유 때문에 서구의 교육방법을 거부하였다. 그들 대부분은 이슬람교인들이었다. 선교사를 통한 영어 교육은 서구의 종교에 주로 근거한 것들이었다. 그러나, 영국정부와 관련된 몇몇 부유층들은 그것을 받아들였다. 스리랑카에서는 영어교육이 그때까지 미비했던 교육을 촉진시키는 역할을 했다. 현재의 인도 지역의 경우는 다른 경향으로서 나타나게 되었는데, 힌두인들은 영국 정부아래에서 이익, 특히 직업을 얻기 위해 영국의 교육제도를 받아들였다. 따라서 기존의 자국의 교육제도와 서구의 교육제도가 혼합된 새로운 교육제도가 나타나게 되는 계기가 되었다. 그 결과로서 힌두대학(Hindu College)이 1817년에 콜카타에 설립되었다. 1835년에 영국정부는 독특한 교육제도를 구축하였다. 그 결과로서 고등교육이 비약적으로 발전하게 되었고, 1857년에는 콜카타, 첸나이, 뭄바이 대학과 같은 거대 대학들이 설립되었다. 그러나, 서구의 교육제도를 받아들인 유명한 대학들은 1921년까지는 파키스탄, 방글라데시와 스리랑카 지역에 세워지지 않았다. 이슬람교인들은 인도에 콜카타 힌두대학 건너편에 콜카타 마드라사(Kolkata Madrasa)를 설립했고, 1875년에 이슬람교와 서구교육방법을 접목하여 파키스탄의 알리아에 무함마단 안지오-오리엔탈(Muhammadan Angio-Oriental)을 설립하였다. 방글라데시지역에서는 영국의 옥스퍼드대학 시스템을 본 따서 다카 대학(Dhaka University)이 처음으로 1942년에 설립되었다. 스리랑카에서는 실론대학(Ceylon University)이라 불리우는 첫 번째 대학이 1942년에 설립되었다. 이 기간동안 인도는 서구의 교육으로 인해 급진적으로 발전하였다. 그러나, 비록 1872년에서 1942년 사이 강한 인도(Greater India)교육 정책 하에서 고등교육이 비약적인 발전을 이루었지만, 초·중등교육은 여전히 경시되었다. 그 후, 영국 식민지 시대는 1947년에 인도, 파키스탄, 방글라데시지역(파키스탄)에서, 1948년 스리랑카에서 끝나게 되었다. 그때 이후로 각 국은 서구의 방법과 기존 교육제도의 개편과 재조직을 계속적으로 시행함으로써 독특한 자국만의 교육제도 체제를 갖추게 되었다. 1947년에 모든 교육적 총회를 통하여 파키스탄(서, 동)에서는 국가교육위원회(National Commission on Education)가 만들어졌고 1959년까지 일련의 교육개혁이 이루어졌다. 위원회는 과학과 기술 연구분야의 개발에 주로 초점을 맞추었다. 초등학교에서 대학까지의 수학 기간은 동·서 파키스탄 모두 일관되게 통일되었지만, 동파키스탄의 국민들은 이등시민으로서 취급되었다. 이러한 점이 동파키스탄의 교육의 장애가 되었고, 주로 연구기관과 연계된 과학과 기술은 서파키스탄에서 발전되었다 각 학교 학제는 초등(Primary), 중등(Secondary), 고중등(Higher Secondary), 대학(University)으로 이루어졌다. 각각의 학교 급별 수학기간은 초등 5년, 중등 5년, 고중등은 2년으로 이루어졌다 약간의 예외가 있기는 하지만 종합대학교육, 기술이나 의학, 농학 분야와 같은 전문교육은 4년 간의 교육기간을 필요로 했다. 이 체제는 1971년에 서파키스탄으로부터 현재의 방글라데시인 동파키스탄의 독립이 이루어질 때까지 유지되었다. 독립 후 방글라데시 정부는 1972년, 1988년, 1997년 마지막으로 2002년에 각기 다른 교육과정으로 개편을 시도했다. 이러한 교육과정은 주로 문학에 바탕을 두었으며, 국가와 발전을 위해서 근간이 되는 과학과 기술을 교육과정 속해 포함시켰다. 이러한 교육과정에서는 초등교육 및 중등학교의 여학생들에게 반드시 의무교육으로서 무상교육을 실시하도록 명시되어 있었다. 그러나, 다른 학교 급별에서의 수학기간, 평가체제 등은 유사하게 유지되었지만, 교수체제는 다른 훈련기관들을 새롭게 발주시킴으로써 발전하게 되었다. 게다가 다양한 전문 기술기관들이 설립되었다. 파키스탄과 인도의 교육체제는 방글라데시의 체제와 거의 유사하다. 인도에서는 중학교(Junior Secondary)까지 의무교육이지만, 파키스탄에서는 여전히 초등학교에서조차도 의무교육이 아니다. 스리랑카의 교육 체제는 인도, 방글라데시, 파키스탄과 같지만, 중등학교의 수학기간은 6년이다. 교육은 인도에서처럼 중학교까지 의무교육이다. 그러나 가장 큰 차이점은 스리랑카에서는 모든 학제에서 무상교육이라는 점에 있다. 의복이나 책들 또한 무상으로 공급된다. 이상 살펴본 4개국의 교육기관은 주로 정부 주도에 의하여 설립된 것들이 대부분이다. 이밖에 경우는 UNO나 미국, 영국, 일본, 독일, 호주, 그리고 캐나다와 같은 선진국에 의해 설립되었다.

(An) analysis of English learning motivation based on the ARCS model

김나유 Chonbuk National University 2015 국내박사

The purpose of this study was to analyze motivation dimensions for Korean high school students based on the ARCS model (Keller, 2006a), and to suggest effective ways of inducing them to have dynamic motivation. Motivation for English learning was one of the most important components to make students participate vigorously in English class. While motivation dimensions related to language learning had been explored on various aspects, there were very few in-depth studies on motivation of Korean high school students. The ARCS model (Keller, 2006a) as a groundwork for this study, was categorized as attention, confidence, relevance and satisfaction components. The model was useful to figure out students’ motivation dimensions since the concept of four categories was immensely definitive compared to other motivation theories. Founded on the ARCS model, the research questions were as follows. First, what dimensions of motivation do students have for participating in their English class? What are the characteristics of these dimensions grounded on the ARCS model? Second, are there any differences between the student in the high level proficiency group and the student in the low level proficiency group on English learning motivation? Third, what is the impact of motivational strength on English learning strategies and learning styles? Fourth, what are the teaching strategies for the low level motivated student to participate in learning activities? To achieve the purpose of this study, the quantitative and qualitative researches were carried out. In the quantitative research, 191 high school students answered to questions in Likert 6-point scale who were involved in English learning motivation. The statements from Course Interest Survey (CIS) by Keller (2006b) were corrected to be appropriate to subjects in this study. The subjects' responses to the questionnaire were processed by SPSS 20.0 and Amos 4.0, statistical programs conducting exploratory factor analysis (EFA) and confirmatory factor analysis (CFA) to understand characteristics of motivation dimensions. In the qualitative research, a case study was implemented to examine two participants who had different English proficiency on motivation dimensions. The interview with them had been done for seven months. The description of every interview was analyzed in detail with supporting episodes relevant to motivation. In addition, the description was converted to corpus data to be investigated by Antconc 3.2w, the corpus analysis program. The findings of this study showed that Korean high school students’ learning motivation dimensions were categorized by five aspects including attention, relevance, confidence, satisfaction and goal congruency. Moreover, the students who were in different English proficiency group had distinctive characteristics on the five dimensions. Accordingly, an English teacher needed to design lesson plans for the dimensions to be reflected upon and apply them directly to English class. First, an English teacher might employ various teaching methods for students’ attention and give them enjoyable learning materials (attention). In addition, the contents-based instruction might be effective since it made English learning connected to other interesting subjects (relevance). Continuous feedback from an English teacher might be critical as well, in that students themselves evaluated improvement of their English and felt achieved on it (confidence). Moreover, criterion-referenced assessments might be introduced to evaluation system so that both high and low level students were satisfied with their test grades (satisfaction). An English teacher’s building rapport with students was integral to English class, through which students could comprehend learning goals and contents strongly (goal congruency).

Comparative analysis of phytochemicals from colored lentil (lens culinaris) seeds

이소영 Chonbuk National University 2017 국내석사

The metabolites of color and 42 hydrophilic compounds were analyzed in three lentils (Lens culinaris). French green whole lentil (FG), red whole lentil (LR), and green whole lentil (LG). The contents of lutein in carotenoids were 6–9 times higher than zeaxanthin in all lentils, but were not significantly different among 3 varieties. The contents of zeaxanthin in FG was lower significantly than those in the LR and LG. Myricetin and luteolin were detected in the only FG. Kaempferol and delphinidin were significantly highest in the FG. Most of the phenolic acids except coumarate were higher in FG and LG than in LR. Also antioxidant effects (EC50) were higher in FG and LG than in LR. The analyzed metabolites obtained from different lentils showed distinct separation in the PCA results. It could be concluded that FG and LG with higher phytochemicals showed higher antioxidative activity than LG with lower phytochemicals. 본 연구는 국내에서 시판되고 있는 3품종 렌즈 콩(french green whole lentil, red whole lentil, green whole lentil; FG, LR, LG)의 표현형과 관련된 대사산물과 이로부터 유래된 영양학적 2차 대사산물을 식별하여 영양상의 차이를 확인하고자 GC-TOFMS, GC, HPLC, spectrophotometer를 이용하여 분석하였다. 그 결과 총 42개(amino acid 20, sugars 7, sugar alcohols 4, organic acid 11)의 hydrophilics를 확인할 수 있었으며, PCA 결과 품종 별로 명확하게 구분이 되었다. Carotenoid는 Lutein(FG: 10.31 µg/g, LR and LG: 9.87 µg/g)의 함량이 zeaxanthin(FG: 1.14 µg/g, LR: 1.49 µg/g, LG: 1.48 µg/g)보다 약 6~9배 높은 함유량을 나타내었고, Flavonoid의 myricetin 및 luteolin은 FG품종에서 각각 119.76 µg/g과 121.60 µg/g의 함량을 나타낸 반면 LR과 LG 품종에서는 검출되지 않았다. 또한 Kaempferol의 함량도 품종에 따라 약간의 차이를 보였고, anthocyanin은 품종에 따른 차이가 나타남을 확인할 수 있었다(FG>LG>LR). 페놀산(p-hydroxybenzoic acid, vanillic acid, syringic acid, p-coumaric acid, ferulic acid and sinapic acid) 함량을 측정한 결과 coumaric acid를 제외한 대부분의 성분은 LR품종에서보다 FG와 LG 품종에서 높게 측정되었다. 항산화 활성도 확인을 위해 DPPH(2,2-Diphenyl-1-picylhydrazyl) radical scavenging activity를 측정한 결과 flavonoid, anthocyanin and phenolic acid 실험에서 보여준 것과 일치하였다. 본 연구 결과, 같은 렌즈 콩 품종 내에서 FG와 LG 품종이 LR보다 항산화 기능을 더 많이 가지고 있음을 확인하였다.

(A) study on the optimal resource allocation for next-generation optical networks

리빙빙 Chonbuk National University 2015 국내박사

최근 인터넷 트래픽은 많은 대역폭을 요구하는 애플리케이션 및 사용자의 급격한 증가로 인하여 급격한 증가세를 보이고 있다. 이러한 트래픽 증가 수요를 충족시키기 위하여 광 파장 다중화(WDM) 기술이 개발되어 많은 전송 시스템에서 사용되고 있다. 파장 당 대역폭은 10 Gbps에서 40 Gbps로 증가하였으며, 가까운 시간 내에 100 Gbps를 제공할 수 있을 것이다. 그러나 WDM은 다양한 애플리케이션의 트래픽 수요 간의 이질성을 효율적으로 처리할 수 없는 단점이 있다. 또한, 최근의 표준에 따르면 광 WDM 네트워크는 파장 당 대역폭이 100 Gbps를 초과할 수 없으며 이것은 결국 광섬유 자원의 효율성 및 융통성 있는 사용을 저해하는 요인이 된다. 광 직교 주파수 분할 다중화(OFDM) 기술의 발전으로 광섬유 자원을 보다 효율적으로 융통성 있게 사용할 수 있는 탄성 광 네드워크(EON: Elastic Optical Network)이 많은 관심을 받고 있다. 본 논문에서는 차세대 광통신망을 위하여 에너지 소비를 고려한 IP-over-WDM 망의 자원 할당과 자원의 효율성을 고려한 IP-over-EON에 대하여 연구를 수행하였다. 이를 위해 자원할당 문제를 해결하기 위한 최적화 모델을 개발하였다. 본 논문에서는 정적 트래픽과 동적 트래픽 상황에서 자원 할당을 최적화하기 위한 Mixed Integer Linear Programming (MILP) 모델을 제안한다. 또한, 사례 연구를 통하여 에너지 소비와 재구성 오버헤드 관점에서 제안된 모델을 검증 및 비교한다. EON은 기존의 광 WDM 네트워크와는 대조적으로 가변적 데이터 전송속도 지원, 유연한 트래픽 수요 및 스펙트럼의 효율적인 이용이 가능하다. 따라서 IP-over-EON은 장기적 관점에서 차세대 광통신망을 위한 유망한 해결책으로 간주되고 있다. EON에서의 자원 관리는 WDM 네트워크와는 다르며 네트워크 설계와 제어에서 새로운 이슈들을 사사한다. 본 논문에서는 첫 번째로 EON에서의 Routing, Modulation Level and Spectrum Allocation (RMLSA) 문제들을 분석한다. 스펙트럼 자원을 최대한 효율적으로 사용하려는 목적을 가지는 동시에 Quality of Transmission(QoT)를 고려한 효과적인 링크 기반 MILP 모델을 개발하였다. 또한, EON에서의 트래픽 그루밍에 대하여 연구를 진행하여 에너지 소모와 스펙트럼 자원을 고려한 MILP 모델을 제안하였으며, 제안한 최적화 모델의 성능을 검증하기 위하여 사례 연구를 수행하였다. Due to the explosive growth of end users and the emergence of bandwidth-intensive applications, Internet traffic has experienced a continuous and sharp increase in last decades. To meet the demand, optical Wavelength Division Multiplexing (WDM) systems have been well developed and widely deployed in transmission networks. Despite the maturity of WDM technology, optical network resources will be exhausted soon. With the development of coherent Optical Orthogonal Frequency Division Multiplexing (OFDM) technology, the Elastic Optical Network (EON) has drawn a lot of attention as a promising substitute for next-generation optical networks in long-term future. In this dissertation, two candidates for next-generation optical networks are studied: IP-over-WDM networks and IP-over-EON. We develop Mixed Integer Linear Programming (MILP) optimization models to solve the resource allocation problems in both paradigms. For IP-over-WDM networks, the energy consumption rather than the capital expenditure has become the main concern in network resource allocation. We propose an MILP model for the static resource allocation issue to optimize the network cost, which is defined by both the monetary cost and power consumption. The numerical results from case study show that the proposed model can obtain the optimal network cost, and trade off the two decisive factors. Furthermore, potential energy savings can be obtained from a load-adaptive scheme. Considering certain pattern existing in daily traffic load, we propose an adaptive MILP model based on multiperiod traffic. The proposed model is evaluated and compared to conventional schemes in terms of power consumption and reconfiguration overhead through case studies. The numerical results show that the proposed model can achieve the lowest power consumption under a specified threshold for reconfiguration overhead. Compared to traditional optical WDM network, EON is capable of supporting variable data rate, accommodating traffic demands flexibly, and utilizing spectrum more efficiently. Therefore, the resource management in EON is different from that in WDM networks, and addresses new challenges in network design and control. This dissertation first investigates the Routing, Modulation Level and Spectrum Allocation (RMLSA) issue in EON. An efficient link-based MILP model is developed, with the objective to optimally utilize the spectrum resources while considering the Quality of Transmission (QoT). The numerical results show that the model can noticeably improve spectrum efficiency, and avoid the unbalance of load distribution in network. Furthermore, we investigate the traffic grooming in EON and propose model with different objectives by considering power consumption and spectrum resource. The performance is examined in terms of spectrum usage and power consumption via case studies. The numerical results prove that traditional model leads to huge power consumption, and the proposed model can achieve equivalent spectrum efficiency while keeping power consumption low.

Tamoxifen ameliorates renal tubulointerstitial fibrosis by modulation of estrogen receptor-α mediated transforming growth factor-β1/smad signaling pathway

김달 Chonbuk National University 2015 국내박사

신장손상이 일어나면 지속적인 염증반응, 섬유모세포의 활성화 그리고 세포외기질의 축적이 나타나면서 신장섬유화로의 진행이 시작된다. 타목시펜은 항에스트로겐 효과를 보여 유방암의 치료와 재발에 쓰인다. 본 연구에서는 편측요관폐쇄에 의해 유도한 신 요세뇨관사이질 질환에서 타목시펜의 보호효과와 이와 관련된 분자적 기전을 알아보았다. 신장섬유화는 7주령 C57BL/6 마우스에 편측요관폐쇄를 시행하여 만들었다. 타목시펜 (50 mg/kg)은 신장섬유화를 유도하기 전 5일 동안 경구 투여하였고 편측요관폐쇄수술 이후에도 14일 동안 투여했다. 조직학적 변화는 Periodic acid–Schiff stain과 Masson’s trichrome stain으로 확인했다. 알파평활근액틴, vimentin, 1형 콜라겐, 섬유결합소 그리고 세포부착분자들의 발현은 면역조직화학염색과 웨스턴블롯 분석을 이용하여 확인했다. 또한 시험관내 실험에서 에스트로겐 수용체 알파에 의해 조절 되는 transforming growth factor (TGF)-β1/Smad signaling pathway에 대한 타목시펜의 효과를 평가했다. 신 요세뇨관사이질 손상과 섬유화는 편측요관폐쇄수술 이후에 증가했고 타목시펜의 투여는 신 요세뇨관사이질 손상과 섬유화를 감소시켰다. 신장 섬유모세포의 활성화, 세포외기질의 축적, 염증 반응은 편측요관폐쇄 이후에 상당히 증가했지만 타목시펜이 이러한 반응들을 감소시켰고 이는 마우스 생체 내 실험에서 TGF-β1/Smad signaling을 억제하기 때문이다. 타목시펜은 TGF-β1에 의해 유도된 신장 섬유모세포의 증식과 이동을 억제시키는데 에스트로겐 수용체 알파에 의하여 TGF-β1/Smad signaling을 조절하기 때문이다. 결론적으로 타목시펜은 에스트로겐 수용체를 통한 TGF-β1/Smad signaling을 억제하여 신장 섬유모세포의 활성화를 억제하였다. 이는 타목시펜의 신 섬유화를 완화시키는 효과를 입증하여 치료목적으로 사용할 수 있는 가능성을 제시하였다.

Effect of Hypertonicity on the Regulation of Atrial ANP Release : 심방이뇨호르몬 유리에 미치는 삼투질 농도의 영향

김경옥 Chonbuk National University Graduate School 2004 국내박사

세포 주변의 적정한 물의 양과 삼투질의 농도는 세포의 생리적 현상 유지의 기본이 된다. 심장의 심방은 심방이뇨호르몬을 합성하고 분비하여 체액량과 혈압의 조절에 관여한다. 이 연구는 심장이 체액량의 조절 뿐 만 아니라 체액 삼투질 농도의 조절에도 관여 할 것이라는 가정을 제시하고 이를 증명하고자 한 것이다. 이 연구에서 가토 심방은 삼투질 농도 약 3% (10 mosm)의 생리적인 낮은 증가에 의하여서도 민감하게 반응하여 심방이뇨호르몬의 유리, cAMP의 유출과 심방역동성을 용량 의존적으로 증가 시켰다. 이는 심장이 삼투질 농도 변동을 감지하여 신장을 경유하는 체액 삼투질 농도의 항상성 유지에 관여함을 암시하는 것이다. 이 연구는 더 나아가 삼투질 농도 증가에 의한 심방이뇨호르몬 유리 증가의 기전을 밝혔다. 심장근세포막의 L-type Ca^(2+) 통로의 차단은 심방이뇨호르몬의 유리 증가를 일으키며, 삼투질 농도 증가에 의한 심방이뇨호르몬과 cAMP 유출의 증가를 차단하였다. 또한 삼투질 농도 증가의 경우 L-type Ca^(2+) 통로 차단에 의한 심방이뇨호르몬의 증가와 cAMP 유출 증가를 차단하였다. 이때 L-type Ca^(2+) 통로 차단에 의한 심방역동성의 감소는 차단되지 않았다. Sarcoplasmaic reticulum의 Ca^(2+) 유리 차단은 심방이뇨호르몬의 유리 증가를 일으키며, 삼투질 농도 증가에 의한 심방이뇨호르몬과 심방역동성의 증가를 차단하였다. 심장근세포막에 존재하는 Na^(+)/K^(+)/Cl-cotransporter, Na^(+)/H^(+)-exchanger와 Na^(+)/Ca^(2+)-exchanger, 또한 p38 MAP kinase와 staurosporine 반응성 protein kinase는 삼투질 농도 증가에 의한 심방이뇨호르몬 증가에 관여하지 않았다. 삼투질 농도 증가에 의한 심방이뇨호르몬 증가 현상은 당뇨병성 심방에서는 감약되었다. 이 연구 결과는 생리적 변동 범위의 낮은 삼투질 농도 변동에 의하여서도 심방이뇨호르몬 분비는 조절됨을 제시하는 것이다. 또한, 이 연구는 삼투질 농도 증가에 의한 심방이뇨호르몬 유리 증가의 기전은 세포막의 L-type Ca^(2+) 통로와 sarcoplasmic reticulum의 Ca^(2+) 유리 사이의 신호체계의 역할임을 제시하는 것이며, 다음과 같은 추론이 가능하다. 즉 삼투질 농도의 증가는 심장근세포막의 L-type Ca^(2+) 통로와 sarcoplasmic reticulum의 Ca^(2+) 유리 통로 사이에 형성되는 Ca^(2+) microdomain의 Ca^(2+) 증가율을 증폭시켜 L-type Ca^(2+) 통로의 inactivation을 촉진시킬 것이며 그 결과로 L-type Ca^(2+) 통로를 통한 Ca^(2+) 유입의 감소 촉진과 심방이뇨호르몬 유리의 증가를 일으킬 것이다. 또한, 이 연구 결과는 이러한 기전에 의한 심방이뇨호르몬 분비 조절이 병태 생리적 환경에서는 변조 될 수 있다는 가정을 제시 하였다. The discovery in the early 1980s of atrial natriuretic peptide (ANP) was a breakthrough in modern cardiovascular physiology. A multidisciplinary investigation of ANP raised expectations of new insights into the regulation of salt and water balance. Hypertonicity is frequently accompanied with intensive care medicine, especially with hypoxic cardiovascular disease or neurosurgical treatment with mannitol. However, the administration of mannitol is associated with a number of serious side effects, which may be secondary to the osmotic properties of mannitol in plasma which causes an increase in plasma osmolarity. ANP, an important volume regulatory hormone, is affected by acute mannitol administration. Although hypertonic solution has been shown to increase plasma levels of ANP and to stimulate atrial secretion of ANP in vitro, the mech-anism is not clear. The purpose of this study was to define the role of the atrium in the regulation of ANP release in response to hypertonicity, the mechanism by which hypertonicity regulates ANP release and also the modulation of hypertonicity-induced increase in ANP release in a disease model. Hypertonic solution of mannitol or glucose accentuated atrial myocytic ANP release concomitantly with increases in atrial dynamics and cAMP efflux in a concentration-dependent manner. L-type Ca^(2+) channel blockade with nifedipine attenuated hypertonicity-induced accentuation of ANP release and cAMP efflux, but without significant changes in hypertonicity-induced increase in atrial dynamics. Inhibition of function of the sarcoplasmic reticulum by combined treatment with thapsigargin, a sarcoplasmic reticulum Ca^(2+)-pump adenosine triphosphatase inhibitor, and ryanodine, a sarcoplasmic reticulum Ca^(2+)-release channel blocker, attenuated the hypertonicity-induced increases in atrial dynamics and ANP release, but didn't significantly change the increase in cAMP efflux. Bumetanide, an inhibitor of Na^(+)/K^(+)/Cl^(-) co-transport and 2', 4'-dichlorobenzamil·HCl, an inhibitor of Na^(+)/Ca^(2+) exchanger, 5-(N-ethyl-N-isopropyl)-amiloride, an inhibitor of Na^(+)/H^(+) exchanger, KB-R7943, a selective inhibitor of the reverse mode of the Na^(+)/Ca^(2+) exchanger, SB-203580, selective inhibitor of p38 mitogen activatal protein kinase and staurosporine, protein kinase nonselective inhibitor, failed to modulate hypertonicity-induced increase in ANP release. Hypertonicity-induced accentuation of atrial myocytic ANP release was suppressed in the atria from diabetic rabbits.The present study suggests that cardiac atrium has a role in the regulation of body fluid osmolality as well as fluid volume and hydrostatic pressure balance as an osmoregulator. These results indicate that the osmotic activity of mannitol (cell shrinkage) increases atrial myocytic ANP release via intracellular Ca^(2+) metabolism. The results suggest that both the Ca^(2+) influx via L-type calcium channel and the Ca^(2+) release from the sarcoplasmic reticulum are involved in the regulation of hypertonicity-induced increase in ANP release. The present results also suggest that hypertonicity-induced accentuation of ANP release is modulated in diabetic rabbits.

Molecular cloning, expression and characterization of a novel mammalian NAD glycohydrolase

남태식 Chonbuk National University 2015 국내박사

NAD glycohydrolases (NADases) catalyze the hydrolysis of NAD to ADP-ribose and nicotinamide, and are found ubiquitously form microorganisms to mammals. Although many members of the NADase family, including ADP-ribosyltransferases (ARTs) and CD38, have been cloned and characterized, the structure and function of NADases with pure hydrolytic activity remain to be elucidated. A full-length cDNA of novel NADase was obtained from rabbit reticulocytes by PCR-based cloning. The NADase cDNA encoded a novel polypeptide of 293 amino acids, showing a high degree of amino acid sequence identity with rabbit (73%)%), mouse (59%), rat (60%) and human ART1 (63%). By Northern analysis, a NADase cDNA fragment hybridized to a 3.6 kb poly(A)+ RNA from rabbit reticulocytes, but not other tissues. Based on sequence and expression data, NADase is a glycosylated GPI-anchored cell surface protein. Replacement of Gln218 by Glu (Q218E) in NADase significantly decreased NADase activity and increased ART activity to a level comparable to that of recombinant rabbit ART1, consistent with the conclusion that the Glu-rich motif (EEEVLIP) has a common function in the ART family. This novel NADase gene consists of four exons and is located downstream of ART1 and ART1-like gene in chromosome 1. shRNA-mediated knock-down of the NADase expression in bone marrow cells resulted in a reduction of erythroid colony formation and an increase in the NAD level. Furthermore, treatment of bone marrow cells with NR (nicotinamide riboside) that induces an increase in the NAD level, resulted in a significant decrease in erythroid progenitors. These results strongly indicate that the novel NADase may play a critical role in regulating erythropoiesis of hematopoietic stem cells through modulating the intracellular NAD level.