Influence of Intracerebroventricular Ketanserin on Rabbit Renal Function

국영종,김경근,임영채,김유남,국훈,Kook, Young-Johng,Kim, Kyung-Keun,Lim, Young-Chai,Kim, Yoo-Nam,Kook, Hoon The Korean Society of Pharmacology 1990 대한약리학잡지 Vol.26 No.2

5-Hydroxytryptamine(5-HT)를 가토뇌실내로 투여 (icv)하면 이뇨와 Na배설증가가 초래되며, 이러한 작용은 $5-HT_1$ 수용체길항제인 methysergide에 의하여 차단되므로 중추성 신장기능조절에 있어 중추 tryptamine계의 관련이 시사된 바 있다. 본 연구에서는 $5-HT_2$ 길항제로 알려진 ketanserin (KET)를 이용하여 $5-HT_2$ 수용체의 역할을 구명하고자 하였다. KET $120\;{\mu}g(=0.3{\mu}moles)/kg$ icv는 신혈류역학에는 아무런 변동을 일으키지않으나 유의한 Na배설증가를 초래하여, 세뇨관에서의 Na 재흡수 감소가 시사되었다. 전신혈압은 약간 감소하였다. 정맥내 투여시에는 유의한 기능변동을 볼 수 없었다. 5-HT $200{\mu}g/kg$ icv는 경미하나 유의한 Na배설증가 및 이뇨작용을 나타냈다. 그러나 신장기능에 그다지 큰 영향을 미치지 않는 양인 $40{\mu}g/kg$의 KET icv후에는 5-HT의 작용이 크게 강화되어, Na배설분획이 9.3%에 달하였다. Norepinephrine, dopamine, histamine과 같은 다른 생체아민의 신장작용은 KET전처치에 의하여 영향받지 아니하였다. 본 연구는 중추 $5-HT_1$ 수용체와는 반대로 중추 $5-HT_2$ 수용체는 항이뇨 및 Na배설감소를 매개하고 있으며, 중추 tryptamine계는 신장기능을 이중적으로 조절하고 있음을 시사하였다. 5-Hydroxytryptamine (5-HT) was reported to elicit natriuresis and diuresis when given intracerebroventricularly (icv) and these effects were shown to be abolished by icv methysergide, $5-HT{_1}$ antagonist, thus suggesting that central tryptaminergic system may also participate in the regulation of renal function. We tried in this study to elucidate the role of $5-HT_2$ receptors in the central tryptaminergic regulation of renal function, observing the effects of icv ketanserin, a specific $5-HT_2$ antagonist. Ketanserin (KET) icv in doses of $120{\mu}g$ $(=0.3\;{\mu}moles)/kg$ produced significant natriuresis without affecting renal hemodynamics, indicating that it resulted from decreased tubular Na reabsorption. Systemic blood pressure decreased slightly but significantly. When given iv, no significant effect was observed. 5-HT, $200{\mu}g/kg$ icv, produced mild but significant natriuresis and diuresis. However, after KET, $40{\mu}\;g/kg$ icv, a dose which minimally affects renal function, the natriuresis and diuresis by 5-HT was greatly augmented, with the fractional excretion of filtered sodium reaching 9.3%. The renal effects of other biogenic amines administered icv, such as norepinephrine, dopamine and histamine, were not significantly affected by the KET pretreatment. These observations suggest that central tryptaminergic system influences renal function in dual ways, i.e., natriuretic and diuretic influence via $5-HT_1$ receptors, whereas $5-HT_2$ subtypes mediate the antinatriuretic and antidiuretic effects, and that the central tryptaminergic system plays a role in the regulation of rabbit renal function.

가토(家兎)의 신장기능(腎臟機能)에 미치는 측뇌실내(側腦室內) Prostaglandin $F_{2{\alpha}}$의 영향(影響)

국영종,고광후,Kook, Young-Johng,Ko, Kwang-Hoo 대한약리학회 1976 대한약리학잡지 Vol.12 No.2

The facts that $PGE_2$ produced diuresis in the rabbit when given into a lateral ventricle of the brain and that $PGF_{2{\alpha}}$ is abundantly found in the brain prompted us to investigate the effects of $PGF_{2{\alpha}}$ introduced directly into the ventricle on the renal function. $PGF_{2{\alpha}}$ given intraventriculary in doses of $10{\mu}g\;and\;100{\mu}g$ elicited prompt diuresis, 10-fold increase of sodium excretion and two-fold increment of potassium excretion. Free water reabsorption also increased along with the increased osmolar clearance. Neither renal plasma flow nor glomerular filtration rate did change significantly. This, along with the fact that the percentage of reabsorbed sodium filtered decreased from 99.5 to 93.9, indicates the tubular site of the diuretic and natriuretic action. Atropine pretreatment did not influence the renal effects of intraventricular $PGF_{2{\alpha}}$. Intravenously administered $PGF_{2{\alpha}}$ in doses of 30 to $100{\mu}g$ did not produce any significant change in renal function. Intraventricular $PGF_{2{\alpha}}$ had no effect on the systemic blood pressure, whereas intravenous administration brought about a transient hypotension. These observations suggest that $PGF_{2{\alpha}}$ induces diuresis and natriuresis via central mechanism, that the site of the action resides in renal tubules, and that the reabsorption of sodium is inhibited in the proximal tubule, possibly through mediation of certain humoral agent. Overall, it is suggested that $PGF_{2{\alpha}}$ might play a roll in regulating renal function through the center.

Influence of Intracerebroventricular Yohimbine on the Renal Function of the Rabbit

국영종,김경근,김세종,Kook, Young-Johng,Kim, Kyung-Keun,Kim, Sei-Jong The Korean Society of Pharmacology 1985 대한약리학잡지 Vol.21 No.2

신장의 기능은 중추신경계 특히 교감신경계의 큰 영향을 받고 있으므로 ${\alpha}$-adrenoceptor의 길항제로 알려진 yohimbine을 가토의 측뇌실내로 (i.c.v.) 투여하여 신장 기능의 변동을 관찰하였다. Yohimbine 10 ${\mu}g/kg$ i.c.v. 로써 일관성인 Na 배설 증가와 함께 뇨량, 신혈류 및 사구체 여과율의 증가 경향을 볼 수 있었으나, 투여량을 증가시키면 그와 같은 작용은 소실되고 100 ${\mu}g/kg$ 과 300 ${\mu}g/kg$에 있어서는 신혈류 및 사구체 여과율의 심한 감소와 함께 현저한 항이뇨 작용과 Na 배설의 감소가 관찰 되었다. 이때 전신 혈압은 일과성으로 증가를 나타내었다. Reserpine 전처치 가토에 있어서는 100 ${\mu}g/kg$ i.c.v. yohimbine에 의한 항이뇨, Na 배설 감소작용, 신혈류 역학의 감퇴등이 소실되어 유의한 변동을 관찰할 수 없었다. 이때 전신 혈압의 상승도 소실 되었다. 일측 신장 신경을 제거하고 반대측 신장을 대조로 둔 표본에 있어서 yohimbine 100 ${\mu}g/kg$을 측뇌실내로 투여하면 대조신에서는 정상 가토에서와 같은 전형적인 항이뇨 작용이 나타났으나, 제신경(실험)신에 있어서는 신혈류 역학에는 변동이 없으나 Na 및 K 배설과 Cosm 및 뇨량의 유의한 증가를 나타냈다. 이때 신세뇨관에서의 Na 재흡수가 억제되었다. 전신 혈압의 변동은 정상 가토에서와 같이 일과성인 증가를 볼 수 있었다. 이상의 실험으로, 가토 측뇌실내 yohimbine은 신기능에 대하여 두 가지 상반되는 영향을 미치며, 첫째는 교감신경 긴장도의 증가로써 신혈류 및 사구체 여과율을 감소시켜 항이뇨 및 Na 배설 감소를 초래하는 작용과, 둘째는 신경 경로를 통하지 않고, 아마도 humoral factor를 통하여 신세뇨관에서 Na 재흡수를 억제하는 작용이 복합적으로 나타내는 것을 알 수 있었다. The renal function is under regulatory influence of the central nervous system, mainly through activation of sympathetic nerve to the kidney, and it was recently reported that clonidine, an agonist to ${\alpha}_2$-adrenoceptors, induces diuresis and natriuresis when injected directly into a lateral ventricle of the rabbit brain (i.c.v.). This study was undertaken, therefore, to obtain further information as to the role of the central ${\alpha}_2$-adrenoceptors in regulating renal function, by observing the effects of i.c.v. yohimbine, a specific antagonist of adrenoceptors of ${\alpha}_2$-type, on the rabbit renal function, and to elucidate the mechanism involved in it. With 10 ${\mu}g/kg$ i.c.v. of yohimbine sodium excretion transiently increased along with increasing tendency of urine flow, renal plasma flow and glomerular filtration rate. These responses decreased with increasing doses. With 100 and 300 ${\mu}g/kg$ i.c.v. marked antidiuresis and antinatriuresis as well as profound decreases of renal perfusion and glomerular filtration were noted. Systemic blood pressure transiently increased. In reserpinized rabbits, 100 ${\mu}g/kg$ yohimbine i.c.v. did not produce any significant changes in urine flow, sodium excretion as well as in renal hemodynamics. The pressor response was also abolished. In preparations in which one kidney was denervated and the other left intact as control, i.c.v. yohimbine elicited typical antidiuretic antinatriuretic response in the innervated control kidney, whereas the denervated experimental kidney responded with marked diuresis and increases in excretory rates of sodium and potassium and in osmolar clearance in spite of absence of increased filtration and perfusion . Systemic blood pressure responded as in the normal rabbits. These observations indicate that i.c.v. yohimbine affects renal function in dual ways in opposite directions, the first being the antidiuretic antinatriuretic effects which results from decreased renal perfusion and glomerular filtration due to sympathetic activation and which is predominantly expressed in the normal rabbits, and the second less apparent effect being the diuretic and natriuretic action which is not mediated by nerve pathway but brought about by some humoral mechanism and which is effected by decreased sodium reabsorption in the tubules, possibly of the proximal portion.

Influence of Yohimbine on the Central Dopaminergic Regulation of Renal Function

국영종,김경근,조강선,민병갑,Kook, Young-Johng,Kim, Kyung-Keun,Cho, Kang-Seon,Min, Byung-Kap The Korean Society of Pharmacology 1986 대한약리학잡지 Vol.22 No.2

중추 dopamine(DA)계가 신장기능 조절에 관여하고 있으며 뇌실내로 DA를 투여하면 norepinephrine(NE)처럼 항이뇨와 항Na 배설을 초래함이 보고된 바 있고, 중추 DA작용에 있어서 adrenergic system이 관여한다는 많은 시사가 있다. 따라서 본 연구에서는alpha-2 adrenocopter 차단제인 yohimbine이 측뇌실내 DA의 신장작용에 어떠한 영향을 미치는가를 관찰하였다. Yohimbine $100\;{\mu}g/kg$을 가토측뇌실내로 투여시(icv) 신혈류 및 사구체 여과율의 감소와 함께 현저한 항이뇨 및 Na 배설감소를 초래하였으며, DA $15\;{\mu}g/kg$ icv 역시 항이뇨를 초래하였으나 yohimbine 전 처치후에는 뇨량 및 Na배설의 증가를 초래하였다. 양을 더올려 $150\;{\mu}g/kg$의 DA를 yohimbine 전처치 가토에 투여하면 3배 이상의 Na배설 증가와 함께 현저한 이뇨작용이 나타났으며 이 작용은 약 20분간 지속되었다. 이때 신혈류 역학은 일부 개선되었다. 다른 DA agonist인 apomorphine은 $100\;{\mu}g/kg$ icv로 현저한 이뇨와 Na 배설증가를 나타내며 신혈류역학도 개선하였으나, yohimbine은 이같은 apomoiphine작용을 차단하지 못하였다. NE $10\;{\mu}g/kg$ icv도 항이뇨 작용을 나타냈으나 yohimbine 전처치에 의하여 차단되지 아니하였다. 이 연구결과로, 중추 DA의 신장작용은 NE처럼 단순하지 않고, 이뇨작용은 신혈류역학의 감퇴에 기인한 항이노작용에 의해 은폐되어 있으며, yohimbine은 DA의 항이뇨작용은 차단하나 이뇨작용에는 영향을 미치지 못하며, DA의 항이뇨작용이 지양될때에만 이뇨작용이 발현됨을 알 수 있었다. 또한 중추를 통한 DA의 신장작용에는 adrenergic system이 관여하지 않은 것으로 보인다. Recently it has been shown that central dopaminergic system regulates the renal function and that intracerebroventricularly (icv) administered dopamine (DA) produces antidiuresis and antinaturiuresis, resembling icv norepinephrine, and evidence has been accumulated which would suggest the involvement of adrenergic system in the DA effects. It was attempted therefore in this study to see whether the DA effect is influenced by pretreatment of yohimbine which is known as a specific ${\alpha}_2-adrenoceptor$ antagonist. Yohimbine produced, when given icv in doses of $100\;{\mu}g/kg$, marked antidiuresis and antinatriuresis along with decreases in renal perfusion and glomerular filtration. DA, in doses of $15\;{\mu}g/kg$, also produced antidiuresis and antinaturiuresis. However, after yohimbine-pretreatment DA $15\;{\mu}g/kg$ improved renal hemodynamics, and electrolyte excretion and urine flow rate transiently increased. With $150\;{\mu}g/kg$ DA, the antidiuresis was more marked in the control group. But the yohimbine-pretreated animals responded with marked diuresis and natriuresis, sodium excretion increasing more than three-fold, which lasted for 20 minutes. $K^+-excretion$, osmolar clearance as well as free-water reabsorption increased. Renal hemodynamics improved partly. Apomorphine, a DA agonist, when given icv in doses of $150\;{\mu}g/kg$, produced diuresis and naturiuresis, concomitant with increased renal hemodynamics. Yohimbine-pretreatment however did not abolish the apomorphine-induced diuresis and naturiuresis. Antidiuresis and antinatriuresis elicited by norepinephrine, $10\;{\mu}g/kg$, was not affected by yohimbine-pretreatment. These results indicate that the renal effects of icv DA is not so simple as those of norepinephrine, and the diuretic natriuretic cffect which had been masked by the hemodynamic effect becomes manifest only when the decreases in hemodynamics were removed by the pretreatment of yohimbine. It was further suggested that those DA receptors which mediate the natriuretic response to icv DA is not affected by yohimbine, whereas those receptors involved in the decrease in renal hemodvnamics are blocked by yohimbine. And the possibility of involvement of adrcnergic system in the DA action is not substantiated.

Renal Effects of Intracerebroventricular Bromocriptine in the Rabbit

국영종,김경근,김재필,김경호,Kook, Young-Johng,Kim, Kyung-Keun,Kim, Jae-Pil,Kim, Kyung-Ho The Korean Society of Pharmacology 1985 대한약리학잡지 Vol.21 No.1

가토 측뇌실내로 dopamine을 투여하면 항이뇨를 일으키고, 도파민 길항제 haloperidol은 소량에서는 항이뇨를, 대량에서는 이뇨와 Na 배설증가를 초래한다는 보고에 비추어, 본 연구에서는 중추를 통한 신장기능 조절에 관여하는 도파민 수용체의 역할을 구명코자, D-2 receptor agonist이고 D-1 antagonist인 bromocriptine(BRC)의 작용을 검토하였다. 측뇌실내로 BRC를 투여하면 20-600 ${\mu}g/kg$의 범위안에서 대략 용량에 비례하여 natriuresis와 이뇨가 나타났으나, 신혈류와 사구체 여과율은 증량에 따라 점차 감소하였다. 따라서 이뇨 및 Na 배설증가는 신세뇨관에서의 Na재흡수 감소에 의한 것임을 알수 있었다. 이러한 Na 배설증가는 $200{\mu}g/kg$에서 가장 현저하여 Na 배설분획은 약 10%에 달하였다. 그러나 $600{\mu}g/kg$ 에서는 일시적인 현저한 혈압상승에 따르는 급격한 감소로 인하여 일시적 폐뇨가 선행한 다음 이뇨 작용이 나타났다. BRC의 정맥내 투여시에는 전신혈압 하강에 따르는 신혈류역학의 감소와 아울러 항이뇨가 나타났으며, 이는 측피실내로 투여한 BRC의 작용은 전신순환내로 유입되어 초래될 수도 있는 직접신장작용에 기인한것이 아니고 중추를 통한 것임을 시사하였다. Dopamine 150 ${\mu}g/kg$을 측뇌실내로 투여한 후에도 BRC 200 ${\mu}g/kg$은 작용을 나타낼 수 있으나, dopamine 500 ${\mu}g/kg$에 의해서는 BRC의 작용이 소실 되었다. 24 시간전에 1 mg/kg의 reserpine으로 처리한 가토에서는 200 ${\mu}g/kg$ BRC의 작용이 오히려 더 빠르고 강화되었다. 일측신장 신경을 제거한 표본에서는, BRC투여로 대조신은 항이뇨를 나타냈으나 실험신(탈신경측)은 심한 이뇨와 Na배설 증가를 일으켰다. 이상의 실험결과는, 측뇌실내 BRC는 natriuretic factor를 유리시킴과 동시에 교감신경 긴장도를 증가시키는 것을 시사하였으며, 또한 가토 신장기능의 중추 도파민계를 통한 조절에 있어서 여러 도파민 수용체가 각각 다른 기능을 하고 있음을 시사하였다. In view of the facts that dopamine (DA) when given directly into a lateral ventricle (i.c.v.) of the rabbit brain induces antidiuresis and that haloperidol, a non-specific antagonist of DA receptors, produces anti-diuresis in smaller doses and diuresis and natriuresis in larger doses, the present study was undertaken to delineate the roles of various DA receptors involved in the center-mediated regulation of renal function. Bromocriptine (BRC), a relatively specific agonist of D-2 receptors and at the same time a D-,1 antagonist, elicited natriuresis and diuresis when given i.c.v. in doses ranging from 20 to 600 {\mu}g/kg$, roughly in dose-related fashion, while the renal perfusion and glomerular filtration progressively decreased with doses, indicating that the diuretic, natriuretic action resides in the tubules, not related to the hemodynamic effects. These diuresis and natriuresis were most marked with 200 ${\mu}g/kg$, with the fractional sodium excretion reaching about 10%. With 600 ${\mu}g/kg$, however, the diuretic, natriuretic action was preceded by a transient oliguria resulting from severe reduction of renal perfusion, concomitant with marked but transient hypertension. When given intravenously, however, BRC produced antidiuresis and antinatriuresis along with decreases in renal hemodynamics associated with systemic hypotension, thus indicating that the renal effects produced by i.c.v. BRC is not caused by a direct renal effects of the agent which might have reached the systemic circulation. In experiments in which DA was given i.c.v. prior to BRC, 150 ${\mu}g/kg$ DA did not affect the effects of BRC (200 ${\mu}g/kg$), while 500 ${\mu}g/kg$ DA abolished the BRC effect. In rabbits treated with reserpine, 1 mg/kg i.v.,24 h prior to the experiment, i.c.v. BRC could unfold its renal effects not only undiminished but rather exaggerated and more promptly. In preparations in which one kidney is deprived of nervous connection, the denervated kidney responded with marked diuresis and natriuresis, whereas the innervated, control kidney exhibited antidiuresis. These observations suggest that i.c.v. BRC influences the renal function through release of some humoral natriuretic factor as well as by increasing sympathetic tone, and that various DA receptors might be involved with differential roles in the center-mediated regulation of the renal function.

Modification of Endothelium on Contractile Response of Brain Vessels to Contracting Agents

국영종,백영홍,김종근,최봉규,최수형,김연인,Kook, Young-Johng,Baik, Yung-Hong,Kim, Jong-Keun,Choi, Bong-Kyu,Choi, Soo-Hyung,Kim, Yung-In The Korean Society of Pharmacology 1988 대한약리학잡지 Vol.24 No.2

돼지, 가표 및 가토의 뇌동맥에서 기저동맥 (basilar artery, BA)과 circle of willis동맥 (WC)의 동맥환을 만들어 혈관수축제와 calcium 길항제의 효과 그리고 내피세포의 역할은 검토하였다. 돼지 BA와 WC에 서 norepinephrine (NE), phenylephrine (PE)및 epinephrine (EP)은 propranolol $10^{-6}M$ 전처리하에서 그리고 KCI, histamine, 5-hydroxytryptamine (5-HT) 및 angiotensin은 모두 용량의존성 수축반응을 일으켰다. 그 최대수축력은 angiotensin에서 가장 적었고, 5-HT에서 가장 강력하였다. KCI 35 mM수축반응은 calcium 길항제로 용량의존성으로 억제되었고, 그 효력은 nifedipine > > diltiazem > flunarizine > oxybutynin > isosorbide dinitrate (ISDN) > glycerl trinitrate의 순서였다. 5-HT $10^{-5}M$의 수축반응은 nifedipine으로는 용량의존성으로 억제 되었으나 diltiazem과 ISDN으로는 경미한 억제만을 일으켰다. 내피세포동맥환에서 KCI 35 mM의 수축반응은 acetylcholine (ACh)으로 거의 영향받지 않았으나 $PGF_{2{\alpha}}\;10^{-5}M$의 수축반응은 ACh과 adenosine으로 용량의존성으로 억제되었고, 이 내피세포 의존성억제는 nifedipine $10^{-6}M$로는 영향받지 않으나 methylene blue $50\;{\mu}M$로는 현저히 억제되었다. 네피제거동맥환에의 $PGF_{2{\alpha}}$의 수축반응은 ACh의 영향이 없거나 더욱 수축되었다. 내피세포를 제거하지 않은 가토흉부대동맥편을 bath에 함께 넣어주면 ACh의 용량의존성 이완반응이 나타났고 이 이완반응도methylene blue로 억제되었다. 가묘 BA와 WC에서 5-HT와 NE는 용량의존성 수축반응을 일으켰고 ACh도 내피세포 존재유무와 관계없이 강력한 용량의존성 수축반응을 일으켰으며 그 최대수축력은 ACh에서 가장 강력하였다. 내피세포동맥환에서 5-HT $10^{-5}M$의 수축반응은 ACh에 의하여 이완반응없이 더욱 수측되었다. 가토 BA에서 5-HT와 NE는 응량의존성 수축반응을 일으졌고5-HT의 수축반응이 더욱 현저하였다. 내피세포동맥환에서 5-HT $10^{-5}M$의 수축반응은 ACh $10^{-5}M$로 현저하게 이완되있고 이 내피세포의존성 이완반응은 atropine $10^{-7}M$로는 억제되었으나 diltiazem $10^{-6}M$로는 거의 억제되지 않았다. 이상의 실험성적은 돼지와 가토의 뇌동맥에서 ACh은 내피세포-의존성 이완반응을 일으키며그 이완반응은 muscarinic receptor를 통해 나타났고, 가묘뇌동맥에서 ACh은 혈관수축제의 역할을 갖고 있음을 시사하고 있다. To delineate the mechanisms of vasoconstriction and vasodilation in cerebral arteries the effects of some vasoconstrictors and calcium antagonists on the basilar artery (BA) and arterial circle of Willis (WC) were examined and also the role of endothelium in the action of these drugs was investigated in pigs, cats and rabbits. In pig cerebral arteries, dose-dependent contractile responses were elicited by KCI, histamine, 5-hydroxytryptamine (5-HT) and angiotensin, but norepinephrine (NE), phenylephrine (PE) and epinephrine (EP) elicited dose-dependent contractions only under pretreatment with propranolol 10-6 M. The magnitudes of maximal contractile effects of these drugs were different from each other, and 5-H~ was the largest and angiotensin the smallest. Some calcium antagonists dose-dependently inhibited KCI (35 mM)-induced contraction and the order of potency in inhibiting the contraction was nifedipine > > diltiazem > flunarizine > oxybutynin > isosorbide dinitrate (ISDN) > glyceryl trinitrate. 5-HT (10-6 M)-induced contraction was dosedependently inhibited by nifedipine but slightly inhibited by diltiazem and ISDN. In rings with intact endothelium, KCI (35 mM)-induced contraction was not affected by acetylcholine (ACh) but $PGF_{2{\alpha}}$ (lO-SM)-induced contraction was dose-dependently relaxed by ACh and adenosine. This endothelium-dependent relaxation was not affected by nifedipine (l0-6M)-pretreatment but markedly inhibited by methylene blue (50,uM)-pretreatment. In the porcine arterial rings without endothelium, ACh had no effect or even contracted the $PGF_{2{\alpha}}-induced$ contraction. However, the dosedependent relaxing effect of ACh appeared when the deendothelized porcine ring and rabbit thoracic aorta with intact endotheli urn were simultaneously suspended into a bath and this relaxing effect was also inhibited by methylene blue-pretreatment. In cat cerebral arteries, 5-HT and NE elicited dose-dependent contractile responses and ACh also produced dose-dependent contraction regardless of the existence of endothelium. ACh-induced contraction was most prominent. 5-HT (IO-SM)induced contraction was not relaxed but contracted additionally by ACh even in the intact endothelial ring. In rabbit cerebral arteries, 5-HT and NE elicited dose-dependent contractile responses and 5-HT-induced contraction was more prominent. In the intact endothelial preparations, 5-HT (lO-s M)-induced contraction was markedly relaxed by the addition of ACh( IO-SM) and this endothelium-dependent relaxing effect was inhibited by atropine (l0-7M)-pretreatment but notaffected by diltiazem (l0-6M)-pretreatment. These results suggest that ACh elicits endotheliumdependent relaxing effect mediated by muscarinic receptors in cerebral arteries of pig and rabbit, and that ACh acts as vasoconstrictor in cat cerebral artery.

Influence of Intracerebroventricular Clonidine on the Rabbit Renal Function

국영종,이영훈,최봉규,Kook, Young-Johng,Lee, Young-Hoon,Choi, Bong-Kyu The Korean Society of Pharmacology 1984 대한약리학잡지 Vol.20 No.2

신장기능에 대한 중추신경계의 역할을 구명코자. presynaptic ${\alpha}-adrenoceptor$의 선택적 작동약인 clonidine을 urethane마취 가토의 측뇌실내로 (icv)투여하여 신장기능의 변동을 관찰하였다. $5{\mu}g/kg$ icv이하의 양으로는 신장기능의 유의한 변동을 볼 수 없었으나, $15{\mu}g/kg$ icv 으로는 20분간에 걸쳐 현저한 Na 및 K배설 증가를 볼 수 있었다 이 때 신혈류 및 사구체 여과율은 유의한 변동을 나타내지 아니하였다. 또 이때 Na 재흡수율은 유의하게 감소하였으며, Na배설증가 작용이 세뇨관에서의 Na재흡수 억제에 기인함을 알 수 있었다. 전신혈압 변동은 이 작용에 기여하지 아니하였다. Presynaptic ${\alpha}-adrenoceptor$에 대한 선택적 길항약인 yohimbine $100\;{\mu}g/kg$을 clonidine투여 20분전에 측뇌실내로 투여하면 clonidine의 신장작용이 완전히 차단되었다. 이 량의 yohimbine은 측뇌실내 투여시 신장기능에 아무런 변동도 초래하지 아니하였다. $15\;{\mu}g/kg$ clonidine을 정맥내로 투여하면 투여 직후에 뇨량 감소와 신장기능 감퇴를 초래한 뒤 후기에 약간의 Na배설증가의 경향을 보였으나, clonidine을 icv로 투여하였을 때 볼 수 있던 만큼의 Na배설증가는 볼 수 없었다. 따라서 icv clonicine의 신장작용에는 신장에 대한 clonidine의 직접작용이 관여하지 않음을 알 수 있었다. 이 연구결과는 가토의 신장기능 조절에 있어서 중추의 교감신경 긴장도가 중요한 역할을 하고 있음을 시사하였다. To explore the regulatory roles of CNS on the renal function, clonidine, a specific presynaptic ${\alpha}-adrenoceptor$ agonist, was administered into a lateral ventricle of the brain (icv) and the changes of renal function were studies in urethane-anesthetized rabbits. $5{\mu}g/kg$ icv elicited no significant changes in renal function. However, $15{\mu}g/kg$ induced marked natriuresis and kaliuresis for 20 min. Neither RPF nor GFR changed significantly. The fractional sodium reabsorption was significantly reduced, indicating that the renal action was of the tubular origin. Changes of systemic blood pressure were not contributory to the renal action. Yohimbine, a specific antagonist for presynaptic ${\alpha}-adrenoceptor$, when given icv in doses of $100{\mu}g/kg$ 20 min prior to clonidine, completely abolished the renal action of icv clonidine. Yohimbine icv did not produce any significant changes in renal function. Intravenous clonidine, $15{\mu}g/kg$, elicited antidiuresis and decrement of renal function immediately after administration, followed by a slight tendency toward natriuresis, but no natriuresis corresponding to those seen after the icv clonidine were observed, indicating that in the renal action of icv clonidine no direct action is involved. These observations indicate that the central sympathetic tone plays a role in the regulation of renal function in the rabbit.

개에 있어서 측뇌실내(側腦室內) Prostaglandin $F_{2{\alpha}}$의 신장작용(腎臟作用)

국영종,최봉규,Kook, Young-Johng,Choi, Bong-Kyu 대한약리학회 1978 대한약리학잡지 Vol.14 No.1

It has recently been reported that prostaglandin $(PG)F_{2\alpha}$ produces diruesis and natriuresis when given directly into a lateral ventricle of the brain in rabbits (Kook et al). In this study attempts were made to elucidate the mechanism of the natriuresis utilizing dogs. In mongrel dogs of both sexes weighing 9-l2kg, a lateral ventricle of the cerebrum was cannulated and the agent was delivered in less than 0.2ml of 0.9% saline. $PGF_{2\alpha}$, $100\;{\mu}g$, ivt, elicited mild diuresis, while glomerular filtration rate and systemic blood pressure remained unchanged. In 8 chloralso-anesthetized, hydrated dogs undergoing water diuresis, ivt $PGF_{2\alpha}$ produced antidiuresis concomitant with marked natriuresis, which resembles the action of large doses of Arginine vasopressin in doses of 0.3-1.5mu/kg/min produced marked natriuresis. In 9 experiments, $PGF_{2\alpha}$ was given intraventricularly during the maximal diuresis induced by ADH. The kidney responded with significant natriuresis though less marked and transient than during water diuresis. It is thus concluded that beside ADH still other natriuretic factor(s) may be involved in the natriuresis induced by ivt $PGF_{2\alpha}$ in the dog.

가토신장기능에 미치는 뇌실내 Ketanserin의 영향

국영종(Young Johng Kook),김경근(Kyung Keun Kim),임영채(Young Chai Lim),김유남(Yoo Nam Kim),국훈(Hoon Kook) 대한약리학회 1990 대한약리학잡지 Vol.26 No.2

5-Hydroxytryptamine(5-HT)를 가토뇌실내로 투여 (icv)하면 이뇨와 Na배설증가가 초래되며, 이러한 작용은 5-HT₁ 수용체길항제인 methysergide에 의하여 차단되므로 중추성 신장기능조절에 있어 중추 tryptamine계의 관련이 시사된 바 있다. 본 연구에서는 5-HT₂ 길항제로 알려진 ketanserin (KET)를 이용하여 5-HT₂ 수용체의 역할을 구명하고자 하였다. KET 120μg(=0.3μmoles)/kg icv는 신혈류역학에는 아무런 변동을 일으키지않으나 유의한 Na배설증가를 초래하여, 세뇨관에서의 Na 재흡수 감소가 시사되었다. 전신혈압은 약간 감소하였다. 정맥내 투여시에는 유의한 기능변동을 볼 수 없었다. 5-HT 200μg/kg icv는 경미하나 유의한 Na배설증가 및 이뇨작용을 나타냈다. 그러나 신장기능에 그다지 큰 영향을 미치지 않는 양인 40μg/kg의 KET icv후에는 5-HT의 작용이 크게 강화되어, Na배설분획이 9.3%에 달하였다. Norepinephrine, dopamine, histamine과 같은 다른 생체아민의 신장작용은 KET전처치에 의하여 영향받지 아니하였다. 본 연구는 중추 5-HT₁ 수용체와는 반대로 중추 5-HT₂ 수용체는 항이뇨 및 Na배설감소를 매개하고 있으며, 중추 tryptamine계는 신장기능을 이중적으로 조절하고 있음을 시사하였다. 5-Hydroxytryptamine (5-HT) was reported to elicit natriuresis and diuresis when given intracerebroventricularly (icv) and these effects were shown to be abolished by icv methysergide, 5-HT₁ antagonist, thus suggesting that central tryptaminergic system may also participate in the regulation of renal function. We tried in this study to elucidate the role of 5-HT₂ receptors in the central tryptaminergic regulation of renal function, observing the effects of icv ketanserin, a specific 5-HT₂ antagonist. Ketanserin (KET) icv in doses of 120μg (=0.3μmoles)/kg produced significant natriuresis without affecting renal hemodynamics, indicating that it resulted from decreased tubular Na reabsorption. Systemic blood pressure decreased slightly but significantly. When given iv, no significant effect was observed. 5-HT, 200μg/kg icv, produced mild but significant natriuresis and diuresis. However, after KET, 40μ g/kg icv, a dose which minimally affects renal function, the natriuresis and diuresis by 5-HT was greatly augmented, with the fractional excretion of filtered sodium reaching 9.3%. The renal effects of other biogenic amines administered icv, such as norepinephrine, dopamine and histamine, were not significantly affected by the KET pretreatment. These observations suggest that central tryptaminergic system influences renal function in dual ways, i.e., natriuretic and diuretic influence via 5-HT₁ receptors, whereas 5-HT₂ subtypes mediate the antinatriuretic and antidiuretic effects, and that the central tryptaminergic system plays a role in the regulation of rabbit renal function.

가토에 있어서 측뇌실내 Bromocriptine의 신장작용

국영종(Young-Johng Kook),김경근(Kyung-Keun Kim),김재필(Jae-Pil Kim),김경호(Kyung-Ho Kim) 대한약리학회 1985 대한약리학잡지 Vol.21 No.1

가토 측뇌실내로 dopamine을 투여하면 항이뇨를 일으키고, 도파민 길항제 haloperidol은 소량에서는 항이뇨를, 대량에서는 이뇨와 Na 배설증가를 초래한다는 보고에 비추어, 본 연구에서는 중추를 통한 신장기능 조절에 관여하는 도파민 수용체의 역할을 구명코자, D-2 receptor agonist이고 D-1 antagonist인 bromocriptine(BRC)의 작용을 검토하였다. 측뇌실내로 BRC를 투여하면 20-600 μg/kg의 범위안에서 대략 용량에 비례하여 natriuresis와 이뇨가 나타났으나, 신혈류와 사구체 여과율은 증량에 따라 점차 감소하였다. 따라서 이뇨 및 Na 배설증가는 신세뇨관에서의 Na재흡수 감소에 의한 것임을 알수 있었다. 이러한 Na 배설증가는 200μg/kg에서 가장 현저하여 Na 배설분획은 약 10%에 달하였다. 그러나 600μg/kg 에서는 일시적인 현저한 혈압상승에 따르는 급격한 감소로 인하여 일시적 폐뇨가 선행한 다음 이뇨 작용이 나타났다. BRC의 정맥내 투여시에는 전신혈압 하강에 따르는 신혈류역학의 감소와 아울러 항이뇨가 나타났으며, 이는 측피실내로 투여한 BRC의 작용은 전신순환내로 유입되어 초래될 수도 있는 직접신장작용에 기인한것이 아니고 중추를 통한 것임을 시사하였다. Dopamine 150 μg/kg을 측뇌실내로 투여한 후에도 BRC 200 μg/kg은 작용을 나타낼 수 있으나, dopamine 500 μg/kg에 의해서는 BRC의 작용이 소실 되었다. 24 시간전에 1 mg/kg의 reserpine으로 처리한 가토에서는 200 μg/kg BRC의 작용이 오히려 더 빠르고 강화되었다. 일측신장 신경을 제거한 표본에서는, BRC투여로 대조신은 항이뇨를 나타냈으나 실험신(탈신경측)은 심한 이뇨와 Na배설 증가를 일으켰다. 이상의 실험결과는, 측뇌실내 BRC는 natriuretic factor를 유리시킴과 동시에 교감신경 긴장도를 증가시키는 것을 시사하였으며, 또한 가토 신장기능의 중추 도파민계를 통한 조절에 있어서 여러 도파민 수용체가 각각 다른 기능을 하고 있음을 시사하였다. In view of the facts that dopamine (DA) when given directly into a lateral ventricle (i.c.v.) of the rabbit brain induces antidiuresis and that haloperidol, a non-specific antagonist of DA receptors, produces anti-diuresis in smaller doses and diuresis and natriuresis in larger doses, the present study was undertaken to delineate the roles of various DA receptors involved in the center-mediated regulation of renal function. Bromocriptine (BRC), a relatively specific agonist of D-2 receptors and at the same time a D-,1 antagonist, elicited natriuresis and diuresis when given i.c.v. in doses ranging from 20 to 600 μg/kg, roughly in dose-related fashion, while the renal perfusion and glomerular filtration progressively decreased with doses, indicating that the diuretic, natriuretic action resides in the tubules, not related to the hemodynamic effects. These diuresis and natriuresis were most marked with 200 μg/kg, with the fractional sodium excretion reaching about 10%. With 600 μg/kg, however, the diuretic, natriuretic action was preceded by a transient oliguria resulting from severe reduction of renal perfusion, concomitant with marked but transient hypertension. When given intravenously, however, BRC produced antidiuresis and antinatriuresis along with decreases in renal hemodynamics associated with systemic hypotension, thus indicating that the renal effects produced by i.c.v. BRC is not caused by a direct renal effects of the agent which might have reached the systemic circulation. In experiments in which DA was given i.c.v. prior to BRC, 150 μg/kg DA did not affect the effects of BRC (200 μg/kg), while 500 μg/kg DA abolished the BRC effect. In rabbits treated with reserpine, 1 mg/kg i.v.,24 h prior to the experiment, i.c.v. BRC could unfold its renal effects not only undiminished but rather exaggerated and more promptly. In preparations in which one kidney is deprived of nervous connection, the denervated kidney responded with marked diuresis and natriuresis, whereas the innervated, control kidney exhibited antidiuresis. These observations suggest that i.c.v. BRC influences the renal function through release of some humoral natriuretic factor as well as by increasing sympathetic tone, and that various DA receptors might be involved with differential roles in the center-mediated regulation of the renal function.