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이승구(Soong Ku Lee),이수진(Su Jeen Lee),김현준(Hyun Jun Kim),공구(Gu Kong),강경원(Kyoung Won Kahng),강종명(Chong Myung Kang) 대한신장학회 2001 Kidney Research and Clinical Practice Vol.20 No.2
신장이식에 사용하는 중요한 면역억제의 하나인 cyclosporine(CsA)과 tacrolimus(FK506)의 물질 구조는 완전히 다르나 면역억제의 기전은 유사하며 면역억제 효과는 tacrolimus가 CsA에 비해 더 강하다. 이 두 약제는 신장의 섬유모세포에서 collagen 발현의 정도, 혈관간세포(mesangial cell) 배양시 matrix metalloproteinases(MMPs)와 tissue inhibitors of matrix metalloproteinases(TIMPs)의 변화 등에서 차이가 있다고 보고된다. 한편 CsA은 배양세포에서 활성과 산소종(reactive oxygen species;ROS)을 발생시키며, 발생된 ROS는 세포외 기질의 축적에 영향을 미친다고 한다. 따라사ㅓ 저자들은 tacrolimus와 CsA가 ROS의 발생하는데 차이가 있는지 조사하고 이와 같은 차이가 세포외 기질의 축적에 어떤 영향을 미치는지 조사하고자 본 연구를 시행하였다. 방법 : 4대에서 8대 사이의 계대배양한 인간의 혈관간세포에 CsA을 각각 다른 농도(0, 2, 4, 8μg/mL)로 투여하였고, 또 다른 4μg/mL의 농도로 CsA를 투여한 세포군에 항산화제인 N-acetylcysteine(NAC)을 같이 투여하였다. Tacrolimus도 같은 방식으로 투여하였는데, 농도는 0, 0.1, 0.2, 0.4μg/mL으로 하였으며 NAC는 또 다른 0.2μg/mL의 dish에 투여하였다. 결과 : 실험한 세포들에서 생존율은 변화가 없었으나 CsA 투여군에서 tacrolimus 투여군에 비해 유의하게 세포 증식의 차이가 있었다. Flow cytometry에서 CsA 투여군은ROS의 생성을 확인할 수 있었으나 tacrolimus군은 확인할 수 없었고, CsA 군은 세포의 증식이 농도에 따라 감소하다가 다시 NAC에 의해 회복되는 것을 확인할 수 있었다. MMP2, TIMP2, MT1-MMP, Collagen III에 대한 RT-PCR 결과는 두 군 모두 변화가 없었으나 zymogram상에서 CsA 군은 MMP2의 활성도가 농도가 증가함에 따라 감소하였고 이는 다시 NAC에 의해 일부 회복되었으나 tacrolimus군은 이와 같은 변화가 없었다. 결론 : 저자들의 실험에서는 배양한 인체의 혈관간세포에서 일정 시간에서 CsA 투여에 따라 ROS가 발생함을 확인하였으나 tacrolimus에서는 ROS의 발생을 관찰하지 못하였다. CsA는 기질분해 효소인 MMP2의 활성도를 post-transcriptional level에서 tacrolimus에 비해 현저하게 감소시켰으며 이는 CsA에 의해 발생한 ROS와 연관되어 있었다. 하지만 tacrolimus도 더 높은 농도 (0.4μg/mL)에서는 MMP2의 활성도는 전사 후 과정 (post-transcriptional level)에서 감소시켰다. 따라서 tacrolimus와 CsA이 신독성이 유사한 점을 고려하면, 두 약제가 혈관간세포에 영향을 주는 작용기전은 서로 동일하지 않은 것으로 생각되며 이에 대한 더 많은 in Vitro 및 Objective: Cyclosporine(CsA) and tacrolimus, albeit different in structure, exert immunosuppressive effect by similar mechanism. Although most of clinical manifestations, including nephrotoxicity, are simi- lar in the patients using these drugs, there are some differences including gum hyperplasia, neurotoxicity, and hepatic fibrosis between two drugs. There are several reports about association between reactive oxygen species(ROS) and CsA. In contrast, tacrolimus is known to decrease ROS in central nervous system. Thus, we investigated the possibility of different effects of tacrolimus and CsA on the genera- tion of ROS, on the synthesis and degradation of collagen. Methods: Experiments were done in primary cultured mesangial cells between 4th and 8th passages. CsA was added to the culture dishes in different concentration(making final CsA concentration of 0, 2, 4, 8 μg/mL) and N-acetylcysteine(NAC) was also added in another mesangial cell culture at 4 μg/mL of CsA concentration; tacrolimus was added in similar pattern(making final tacrolimus concentration of 0, 0.1, 0.2, 0.4μg/mL, NAC in 0.2μg/mL of tacrolimus concentration). Results: No significant decrease in viability was noted in both cell groups, but growth retardation was weak in tacrolimus treated cells comparing with CsA treated cells. By flow cytometry, we could find the generation of ROS in CsA treated cells, but not in tacrolimus treated cells. In RT-PCR, there is no significant difference in m-RNA expression for a number of molecules including collagen III, MMP-2, TIMP-2, MT1-MMP in either CsA treated cells or tacrolimus cells. But in zymogram, MMP-2 activities were decreased at higher CsA concentration, then increased with addition of NAC. In tacrolimus cells, MMP2 activity was not changed at 0.1 and 0.2 μg/mL; but, at the concentration of 0.4 μg/mL, changed and not reversed by NAC. MMP-9 activity was similar in both cells. Conclusion: We could find ROS generation in CsA treated human mesangial cells, but not in tacrolimus treated cells. We think this difference resulted in the decrease of post-transcriptional MMP-2 activity in CsA treated cells and we also think tacrolimus cells in our experiments were not influenced by ROS. From these results, tacrolimus and CsA are different in the generation of ROS that have some effects in the matrix accumulation in mesangial cells. These result does not mean that tacrolimus is superior to CsA in nephrotoxicity, because nephrotoxicity is similar between two drugs. In conclusion, the mechanisms of nephrotoxicity are different between CsA and tacrolimus.
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