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Ablation of cereblon attenuates endoplasmic reticulum stress in type 2 diabetic cardiomyopathy
Maria Victoria Faith Valenzuela Garcia 인제대학교 일반대학원 2024 국내박사
Objectives: Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is characterized by insulin dysfunction, brought about by chronic hyperglycemia. The endoplasmic reticulum (ER) has been implicated in diabetic cardiomyopathy (DCM) progression. This study aimed to determine a novel target for new therapeutic modality to address T2DM-induced cardiomyopathy. Cereblon (CRBN) has been found to function cardiovascular disease and so, this study further elucidated how CRBN can induce cardioprotection via attenuation of ER stress response in T2DM. Methods: 11-week-old C57BL/6 and CRBN knockout mice were fed with high fat diet for 4 weeks and administered with streptozotocin to induce T2DM in vivo after which samples were collected when mice reached 20 weeks of age. Mouse cardiac fibroblasts treated with high glucose and palmitic acid were used to induce ER stress in vitro. Pharmacologic and genetic CRBN knockdown was also done on in vitro T2DM mode using TD-165, a PROTAC-based CRBN degrader, and shCRBN adenovirus, respectively. Western blot and RT-PCR analyses was used to assess ER stress protein and RNA expression under T2DM conditions. Results: Higher CRBN levels were observed in the T2DM model in vivo and in vitro. ER stress proteins were modulated upon knockdown of CRBN, both genetic and pharmacological, suggesting the possible interaction of CRBN with ER stress proteins. Additionally, fibrosis was also alleviated upon knockdown of CRBN−/−. Conclusions: Knockdown of CRBN regulated the quantitative expression of ER stress proteins and RNA indicating that CRBN may be used as a novel target in alleviating ER stress in T2DM. 목적: 당뇨병(T2DM)은 만성 고혈당증으로 인한 인슐린 기능 장애가 특징이다. 소포체(ER)의 조절 기전은 당뇨병성 심근병증의 진행과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 이 연구는 당뇨병성 심근병증(T2DM)으로 인한 심장병의 이완기 조절을 통한 심장섬유화의 새로운 표적 타깃과 소포체의 분자적 조절기전을 규명하는 것이다. 더 나아가 새로운 진단 및 치료제 개발에도 기여할 것이다. 세레블론(CRBN)은 심혈관 질환에 중요한 표적 단백질이며, 이번 연구에서는 CRBN이 소포체 기능 조절 기전을 통해 당뇨병성 심근병증 모델에서 심장섬유화 억제 및 심장 보호를 유도하는 기전을 규명하고자 한다. 방법: 동물 모델은 11주령의 C57BL/6 과 CRBN 결핍 마우스에 4주 동안 고지방식이를 섭취 후 스트렙토조토신을 투여하여 당뇨병성 심근병증(T2DM)을 유도한 후 마우스 20주령에 샘플링하였다. 세포 모델에서는 마우스 심장 섬유아세포에 당뇨병성 조건인 고포도당과 팔미틴산 처리로 소포체(ER) 스트레스를 유도했다. 또한 PROTAC 기반 CRBN 분해제인 TD-165와 아데노바이러스 기반 shCRBN를 사용하여 약리학적 및 유전학적 CRBN 결손을 유도하여 소포체 기능 조절을 통한 당뇨병성 심근병증의 분사생물학적 기전 규명했다. 웨스턴 블롯 및 RT-PCR 분석을 통해 ER 스트레스 단백질 발현 및 RNA 발현을 평가하였다. 결과: 세포수준과 동물수준에서 대조군보다 당뇨병성 심근병증 조건군에서 CRBN 발현이 높게 발현되는것을 관찰하였다. 유전학적 및 약리학적 방법으로 CRBN 결핍시 ER 스트레스 단백질이 조절되었으며, 이는 CRBN과 ER 스트레스 단백질의 상호 작용 가능성을 시사한다. 또한 CRBN결핍마우스에서도 ER 스트레스 단백질의 변화를 확인하였으며 심장섬유화도 완화되었다. 결론: 당뇨병성 조건에서, CRBN 결핍시 ER 스트레스 단백질과 RNA의 정량적 발현이 조절되어졌다. 이는 CRBN이 ER 스트레스를 완화하는 새로운 표적으로 사용될 수 있음을 나타내며 심장섬유화를 억제하여 심장 기능을 개선하는 치료제 개발에 기여할 것이다.
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