설계기반품질고도화(QbD)를 적용한 록소프로펜나트륨(API) 결정화 연구

국문 초록 (Abstract)

국제적으로 의약품원료 제조 및 품질확보의 패러다임 변화와 함께 품질에 영향을 주는 인자를 설정하고, 그 범위를 설정하여 균질한 품질 및 목표한 품질의 원료를 생산하는 경향으로 나아가고 있다.
본 연구를 통해 록소프로펜나트륨 원료를 설계기반퓸질고도화(QbD)를 적용하여 설정한 결정화 제조공정이 최적화된 공정이었는지 평가하고자 하였다. 이와 같이 록소프로펜나트륨(API) 결정화 연구개발에 설계기반품질고도화제도(QbD : Quality by Design) 를 적용하여 수득률 및 결정분포도(입도), 순도 개선 정도를 평가하는 것을 목적으로 하였다.
록소프로펜나트륨의 결정화 공정중 나트륨치환반응에서 실험을 통해 나트륨 농도 및 용매를 선택하고 록소프로펜나트륨의 수율 및 입자도 순도를 높이기 위해 효과분석, fishbone diagram, 체계적인 위험도 평가를 수행하였다.
4개의 고위험도인자 첫째 반응온도, 둘째 NaOH농도, 셋째 NaOH 투입시간, 넷째 교반속도를 스크린 하기 위해서 록소프로펜나트륨의 수득률 80% 이상을 목표로 DOE를 설계하고 통계분석 하였다.
첫째 반응온도는 온도가 증가함에 따라 수득률이 낮아졌고, 둘째 NaOH농도는 농도가 증가함에 따라 수득률이 낮아짐을 알 수 있었다.
또한 교호작용으로 반응온도*NaOH농도 가 하나의 주요인임을 통계분석을 통해 확 인 할 수 있었다.
셋째 NaOH 투입시간, 넷째 교반속도의 변화에 따라 수득률에 크게 영향을 주지 않았고 이를 고정변수로 정하였다.
결정화 연구결과 4개의 위험도인자중 2개(반응온도, NaOH농도)가 록소프로펜나트륨의 수득률에 영향을 주는 주요인자임을 알 수 있었고, 목표하고자 하는 80% 이상의 수득률을 얻기 위한 위험요소인자 2개(반응온도, NaOH농도)의 범위를 설정하였다.
결론적으로 최종 control space 를 그래프화 하여 수득률 80% 이상으로 맞추기 위한 합성공정범위를 설정할 수 있었다.
QbD를 적용하여 수득률 80% 이상의 록소프로펜나트륨(API) 결정화 공정조건을 성공적으로 디자인하였다.
QbD(Quality by Design)제도는 생산 공정에서 발생될 수 있는 위험요소들을 개발단계부터 과학적이고 체계적인 확인 과정을 거쳐 위험도에 대해 미리 예측하고 대처할 수 있는 품질관리 시스템으로서, 국내 제약기업의 완제의약품 뿐만 아니라 원료의약품의 제조 및 품질관리의 QbD 도입을 통해 글로벌 시장으로 한걸음 도약할 수 있을 것으로 사료된다.

목차 (Table of Contents)

• 제1장 서론 1
• 제1절 연구배경 1
• 제2절 연구목적 3
• 제2장 문헌고찰 5
• 제1절 QbD의 개념 5
• 제2절 QbD의 구성요소 7
• 제3장 연구방법 9
• 제1절 QTPP(Quality Target Product Profile) 제품의 품질 목표 확립 9
• 제2절 DOE 설정을 위한 록소프로펜나트륨 결정화 연구설계 (CQA (critical quality attribute), RPN score after FMEA risk assessment) 10
• 제3절 DOE 설정을 위한 용매 및 알칼리 방향성 설정 19
• 1. 용매 및 알칼리 적용 및 방향설정 실험 19
• 가. 용매적용 19
• 나. 알칼리적용 19
• 2. 용매 및 알칼리농도적용 결정화 연구 21
• 가. 아세톤 용매 : 실온하에서 25%-NaOH 조건 21
• 1) NaOH 일시투입 22
• 가) 무교반 결정화 22
• 나) 교반 결정화 22
• 2) NaOH 분할투입(1시간) 22
• 가) 무교반 결정화 22
• 나) 교반 결정화 23
• 나. 아세토니트릴 용매 : 실온하에서 25%-NaOH 조건 24
• 1) NaOH 일시투입 25
• 가) 무교반결정화 25
• 나) 교반 결정화 25
• 2) NaOH 분할투입(1시간) 25
• 가) 무교반결정화 25
• 나) 교반 결정화 26
• 3. 온도변화 실험 27
• 가. 반응온도 -5℃ 28
• 나. 반응온도 5℃ 28
• 다. 반응온도 15℃ 28
• 라. 반응온도 25℃ 28
• 마. 반응온도 35℃ 29
• 4. NaOH 농도변화 실험 30
• 가. NaOH 농도 (10%) 31
• 나. NaOH 농도 (15%) 31
• 다. NaOH 농도 (20%) 31
• 라. NaOH 농도 (25%) 32
• 마. NaOH 농도 (35%) 32
• 5. NaOH 투입시간변화 실험 33
• 가. NaOH (일시투입 0h) 34
• 나. NaOH (0.5h) 34
• 다. NaOH (1.0h) 34
• 라. NaOH (1.5h) 35
• 마. NaOH (2.0h) 35
• 6. 교반속도 변화 실험 36
• 가. 교반속도 (0 rpm) 37
• 나. 교반속도 (30 rpm) 37
• 다. 교반속도 (60 rpm) 37
• 라. 교반속도 (90 rpm) 38
• 마. 교반속도 (120 rpm) 38
• 제4장 연구결과 39
• 제1절 록소프로펜나트륨 설계기반품질고도화(QbD) 결정화 연구 결과 39
• 가. 록소프로펜나트륨 결정화 분석자료 39
• 1) 적외부흡수스펙트럼(IR)을 통한 확인 39
• 2) 나트륨염의 확인시험 41
• 3) 록소프로펜나트륨(API) 순도확인시험(HPLC) 41
• 4) 록소프로펜나트륨(API) 순도확인시험(TLC) 42
• 나. DOE 실험설계 통계분석 48
• 다. Minitab을 이용한 DOE 실험설계 49
• 제5장 고찰 및 결론 56
• 제6장 참고문헌 58
• 제7장 영문초록 61