의약품부작용보고원시자료를 이용한 스타틴 단일제와 스타틴/에제티미브 복합제 약물이상사례의 실마리 정보 비교

국문 초록 (Abstract)

이상지질혈증(Dyslipidemia)의 1차 치료약제로 선택되는 스타틴(Statin)에 에제티미브(Ezetimibe)를 병용 투여하면 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-Cholesterol) 을 효과적으로 낮출 수 있어 스타틴/에제티미브 복합제의 사용량은 급증하고 있지만, 인구집단 자료를 기반으로 의미 있는 약물-이상사례 조합과 실마리 정보를 분석하여 스타틴 단일제와 비교한 연구는 존재하지 않았다.
본 연구에서는 의약품부작용보고원시자료(KIDS-KD)를 기반으로 데이터 마이닝(Data mining)을 수행하였고, 스타틴 단일제 대비 스타틴/에제티미브 복합제의 약물 이상사례 실마리 정보를 비교할 수 있는 약물역학연구의 기초 자료를 제공하고자 하였다.
스타틴 단일제와 스타틴/에제티미브 복합제의 이상사례 보고 특성은 유의한 차이를 보이지 않았다. 두 군에서 이상사례는 여성에게서 약 60%, 50대 이상에서 약 85% 보고되었다. 그리고 대부분 지역의약품안전센터의 자발 보고를 통해서 보고가 이루어지고 있음을 확인하였다.
에제티미브는 소장에 작용하기 때문에 스타틴/에제티미브 복합제에서 보다 많은 위장관 이상사례를 예상하였으나, 스타틴 단일제에서 17.2%, 스타틴/에제티미브 복합제에서 15.7% 발견되었다. 선행 메타 분석과 임상연구에 의하면 위장관 증상이 가장 흔하나 두 군간에 유의한 차이가 없다고 하였다. 중대 이상사례만을 가지고 약물-이상사례 조합을 생성한 경우, 스타틴의 대표적인 이상사례로 알려져 있는 간, 근육 관련 이상사례가 스타틴 단일제에서 48.9%, 스타틴/에제티미브 복합제에서 62.7%를 차지하였다.
스타틴 단일제에서만 발견된 실마리 정보 중 허가 상에 명시되지 않은 이상사례는 근육긴장저하(Hypotonia)와 다리경련(Cramps Legs), 마비(Paralysis)였다. 특히 마비에 대해서는 스타틴이 마비 증상을 예방 및 해결한다는 상반된 선행연구를 확인하였다. 스타틴/에제티미브 복합제에서만 발견된 실마리 정보 중 허가 상에 확인되지 않은 이상사례는 전신쇠약(Cachexia)과 시각이상(Vision Abnormal)이었다. 선행연구에서 스타틴이 전신쇠약과 시각이상의 예방에 효과를 보이는 반면 에제티미브 투여 시에는 유의한 변화가 없음을 확인하였다. 이를 통해 스타틴 단일제에 대하여 해당 실마리 정보가 검출될 가능성이 적다는 판단을 하였다.
한편, 스타틴/에제티미브 복합제에서만 실마리 정보로 검출된 아나필락시스반응 (Anaphylactic Reaction), 두드러기(Urticaria)와 같은 알레르기 반응은 스타틴 단독 투여와 유의한 차이가 없다는 선행 연구가 있었다. 반면, 해당 이상사례에 대하여 에제티미브와 인과성을 보이는 환자사례보고도 있었다.
본 연구에 사용된 KIDS-KD는 의약품과 이상사례 간의 인과관계와 상관없이 보고된 것이며, 실마리 정보로 검색되었다고 해서 인과성이 확실하다고 할 수 없다. 본 연구에서 검출된 실마리 정보에 대하여 심층적인 약물역학 연구를 통하여 인과 관계를 판단해야 한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The use of Statin/Ezetimibe is rapidly increasing, because the combination of Ezetimibe with Statin, a first-order treatment for dyslipidemia, can effectively lower LDL-cholesterol, however, there are no studies analyzing meaningful drug-adverse event pairs and the signal using population-based data comparing with Statin.
In this study, data mining was performed based on the KIDS-KD, so that I tried to provide basic data for pharmacoepidemiology study which can compare the signal of Statin/Ezetimibe against Statin.
There were no statistically significant differences in characterization of adverse events report for Statin and Statin/Ezetimibe. Women were accounted for 60% of the reports and over 50 years old were accounted for 85% of the reports, and it was confirmed that most reports were made through spontaneous reports from regional drug safety centers.
More gastrointestinal adverse events were expected in Statin/Ezetimibe compared with Statin, because Ezetimibe acts on the small intestine, but gastrointestinal adverse events were found on reports in 17.2% of Statin and 15.7% of Statin/Ezetimibe. Preceding Meta-analysis and clinical studies suggested that gastrointestinal adverse events are the most common and there was no significant difference between the two groups. In adverse event pairs, combined with only using serious adverse events, Adverse events related liver and muscle widely known as typical adverse events were found on reports in 48.9% of Statin and 62.7% of Statin/Ezetimibe.
The adverse events not listed on the label among the signal found only in Statin were Hypotonia, Cramps Leg and Paralysis. Especially about paralysis, I confirmed a conflicting previous study which found Statin prevents and solves the symptoms of paralysis. The adverse events not listed on the label among the signal found only in Statin/Ezetimibe were Cachexia and Vision Abnormal. Preceding studies have confirmed that Statin is effective in preventing cachexia and vision abnormal, on the other hand, there was no significant change using Ezetimibe. It was judged that there was a little possibility of the signal being detected in Statin through these studies.
Meanwhile, there were previous studies which allergic reactions such as Anaphylactic Reaction and Urticaria detected only in Statin/Ezetimibe were not significantly different compared with Statin. However, there was also a case report showing causality between Ezetimibe and allergic reactions.
The KIDS-KD used in this study was reported regardless of causality between drug and adverse events, so causality of the detected signal is uncertain. The causality must be judged through detailed pharmacoepidemiology studies on the signal detected in this study.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서 론 11
• 1. 연구배경 11
• 1) 의약품부작용보고원시자료(KIDS-KD)와 실마리정보(Signal) 11
• 2) 스타틴(Statin)과 에제티미브(Ezetimibe) 13
• 2. 연구목적 18
• 제 2 장 선행 문헌 고찰 19
• 1. 국내 연구 19
• 2. 해외 연구 21
• 제 3 장 연구 방법 24
• 1. 연구 자료의 수집 및 대상 24
• 2. 이상사례 보고 현황 및 특성 비교 25
• 1) 연도별 이상사례 보고 현황 파악 25
• 2) 이상사례 보고 특성 분석 25
• 3. 약물-이상사례 조합 비교 26
• 4. 데이터 마이닝을 통한 실마리 정보 도출 27
• 제 4 장 연구 결과 29
• 1. 연구대상 선정 과정 29
• 2. 연도별 이상사례 보고 현황 파악 30
• 3. 이상사례 보고 특성 분석 32
• 4. 약물-이상사례 조합 비교 38
• 5. 데이터 마이닝을 통한 실마리 정보 도출 44
• 제 5 장 결론 및 고찰 51
• 참고 문헌 60
• ABSTRACT 65