Use of opioid analgesics, benzodiazepine and the risk of death : a population-based case-crossover study

국문 초록 (Abstract)

마약성 진통제와 벤조디아제핀의 동시 사용이 전세계적으로 증가하고 있다. FDA는 두 가지 약물이 병용하면 호흡억제, 혼수상태, 심지어 사망까지 포함한 심각한 부작용을 일으킬 수 있다고 보고했다. 그러나 선행 연구들은 마약성 진통제와 벤조디아제핀의 병용사용과 관련된 사망의 위험성에 대한 명확한 결과가 보여 주지 않았다. 우리의 연구의 목적은 환자교차군 디자인으로 벤조디아제핀과 마약성 진통제 병용이 사망 위험성과 관련이 있는지 발견하는 것이다.
한국 국민 건강 보험 공단자료 표본 코호드(NHIS-NSC) 데이터베이스 버전 2.0을 사용하여 환자교차군 연구를 수행했다. 환자교차군 디자인은 케이스 자신을 이용해서 자신의 control이 되는 역학 연구설계입니다 위험 기간은 30일로 설정하여 위험 기간과 동일한 3개의control기간을 설정했다. 둘 기간에 약물의 노출 비율을 통하여 결과를 평가했다. 조건부 로지스틱 회귀 분석을 수행하여time-varying병용약물로 조정된 오즈비(AORs)와 95% 신뢰 구간을 산출했다.
본 연구는 벤조디아제핀 또는 마약성 진통제의 처방 기록을 가진 11,097명의 사망 사례를 포함했다. 두 가지 약물의 사용과 약물 사용하지 않은 환자가 비교했을 때, 두 가지 약물의 동시 사용에서 사망위험이 가장 높고(aOR: 1.79, 95% CI: 1.12-1.26), 마약성 진통제(aOR: 1.19, 95% CI: 1.12-1.26)와 벤조디아제핀(aOR: 1.27, 95% CI: 1.20-1.34)이 그 뒤를 이었다. 층화분석 결과는 호흡기 질환(aOR: 1.48, 95% CI: 1.35-1.61)과 20세 미만의 환자(aOR: 3.74, 95% CI: 1.89-7.43)에서더 높은 위험성이 보입니다.
마약성 진통제와 벤조디아제핀의 변용 노출 시 사망 위험을 유의하게 증가시켰으며, 특히 젊은 청소년의 사망이 더 크게 증가했다. 마약성 진통제와 벤조디아제핀은 임상에서 광범위하게 병용 투여하는 약물로서 본 연구의 결과는 임상적 투여 시 어느 정도 영향을 미칠 수 있습니다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Concurrent use of opioid analgesic and benzodiazepine increased worldwide. FDA reported that co-occurring two medications may led to severe adverse including respiratory depression, sleep apnea and even death. However, previous studies demonstrated unclearness regarding with the risk of death associated with concomitant use of opioid and benzodiazepine. Our study is to investigate whether co-prescription of benzodiazepines and opioid is associated with death in a population-based crossover setting.
We conducted a case-crossover study using a National Health Insurance Service-National Sample Cohort (NHIS-NSC) database, version 2.0. Case-crossover design is a case only design that each case uses its own control instead of compare with other individuals. We introduced a 30-day hazard period with 30-day washout time to match to 3 control period with same length as the hazard period, and assessed the exposure within these hazard and control period. We conducted conditional logistic regression analyses to estimate adjusted odds ratio (aORs) and 95% confidence interval (CI) by adjusting time-varying co-medication.
Our study included death cases of 11,097 individuals with the prior record of benzodiazepine or opioid analgesic. We observed highest risk of all-cause mortality in concurrent use of two medications (aOR: 1.79, 95% CI: 1.68-1.91), followed by single use of opioid analgesic (aOR: 1.19, 95% CI: 1.12-1.26), and benzodiazepine (aOR: 1.27, 95% CI: 1.20-1.34), as compared with non-use of two medications. Sub-group analyses found increased risk in patient with respiratory disease (aOR: 1.48, 95% CI: 1.35-1.61), and in patients younger than 20 yrs old (aOR: 3.74, 95% CI: 1.89-7.43).
Co-prescription of opioid analgesic and benzodiazepines have increased association with the mortality, especially showing dramatically increased mortality for the young aged group (<20). Current evidence may give new insights and cautions reflecting the extensive use of opioid and benzodiazepine, which was prescribed simultaneously in common in the clinic.

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. BACKGROUND 1
• 1. Introduction 1
• Ⅱ. PREVIOUS LITERATURE 6
• 1. Abuse of Opioid analgesic and Benzodiazepines 6
• 2. Previous Study in Co- occurring Use 9
• Ⅲ. OBJECTIVE 11
• 1. Objective 11
• Ⅳ. METHOD 12
• 1. Data Resources 12
• 2. Selection of Study Subject 14
• 3. Case-crossover Design 19
• 4. Covariate and Confounders 21
• 5. Statistical Analysis 27
• Ⅴ. RESULT 29
• 1. Characteristics of Study Population 29
• 2. Mortality Risk in 30-day Hazard Period 32
• 3. Mortality Risk in Stratification Analysis 34
• 4. Sensitivity Analysis by Different Hazard Period 38
• 5. MedicationUseTrendsduringaPeriodof12MonthsbeforeDeathEvent 40
• Ⅵ. DISCUSSION 42
• Ⅶ. CONCLUSION 47
• Ⅷ. REFERENCE 48
• Supplement Table 59