지속형 인슐린의 저혈당 발생 비교연구 : 의약품부작용보고시스템(KAERS)활용

국문 초록 (Abstract)

인슐린은 식사로 섭취된 글루코오스를 혈액에서 조직으로 운반하기 위하여 췌장에서 분비된다. 하지만 글루코오스를 섭취하지 않더라도 혈액 내 당분을 조절하기 위해서 적은 양의 인슐린을 필요로 한다. 당뇨병 환자의 경우에는 인슐린이 췌장에서 분비되지 않거나 충분하지 않기 때문에 혈당 조절을 위해서 기저인슐린 역할을 하는 지속형 인슐린을 투여해야 한다. 지속형 인슐린은 휴먼인슐린의 DNA를 재조합한 인슐린유사체 물질이며 인슐린글라진, 인슐린디터머, 인슐린데글루덱이 있다. 이 인슐린유사체는 체내에서 방출되는 메커니즘이 서로 다르기 때문에 발현시간 및 지속시간이 다르고, 저혈당 발생 또한 다르게 나타난다. 본 연구에서는 의약품부작용보고시스템(KAERS)에서 보고 받은 이상사례를 기반으로 지속형 인슐린과 그 외 인슐린(초속효성, 속효성, 중간형)에 대한 저혈당 발생을 비교하였다. 또한 1세대 지속형 인슐린인 인슐린디터머와 2세대 지속형 인슐린인 인슐린데글루덱을 비교하여 저혈당 발생을 비교 평가하였다.
이 연구는 의약품부작용보고시스템(KAERS)에서 수집된 의약품부작용보고 원시자료(KIDS-KD)를 활용한 후향적 관찰연구이다. 인슐린을 투여하는 당뇨병 환자를 대상으로 2016년 1월 1일부터 2017년 12월 31일까지 모든 이상사례를 수집하였다. 인슐린에 의해 보고된 이상사례는 총 5173건이었다. 그 중에서 지속형 인슐린은 3220건이고, 지속형 인슐린外 인슐린은 1948건이었다. 동일한 보고번호에 의심약물이 인슐린디터머와 인슐린데글루덱이 둘 다 기입되어 있는 경우(5건)는 제외하였다. 이상사례는 WHO-ART코드(Ver. 092)를 기준으로 분류되었으며 저혈당성 경련, 저혈당증, 저혈당증 악화, 인지 못한 저혈당증, 아침 저혈당, 저혈당 반응, 신생아 저혈당, 저혈당 혼수등을 저혈당으로 정의하여 연구를 시행하였다.
지속형 인슐린은 보고된 이상사례 3220건 중에 968건 (30.1%)이 저혈당이었다. 지속형 인슐린外 인슐린은 보고된 이상사례 1948건 중에 997건(51.2%)이 저혈당이었다. 두 그룹을 비교하였을 때, 지속형 인슐린의 저혈당 발생이 적게 나타났다 (ROR 보고오즈비, 0.41; 95% 신뢰구간, 0.39-0.43). 지속형 인슐린인 인슐린디터머는 296건의 이상사례 중에 83건(28.0%)이 저혈당이었으며, 인슐린데글루덱은 739건의 이상사례 중에 172건(23.3%)이 저혈당으로 보고되었다. 인슐린데글루덱과 인슐린디터머를 비교하였을 때, 인슐린데글루덱이 인슐린디터머에 비하여 저혈당 발생이 적게 나타났다(ROR 보고오즈비, 0.78; 95% 신뢰구간, 0.71-0.86). 그리고 인과성 평가 중 ‘확실함’, ‘상당히 확실함’, ‘가능함’ 만을 포함하여 민감도 분석을 수행하였을 때도 인슐린데글루덱의 저혈당 발생이 적게 발생하였다 (ROR 보고오즈비, 0.41; 95% 신뢰구간, 0.37-0.46).
KEARS에서 수집된 의약품부작용보고 분석 결과, 지속형 인슐린은 지속형 인슐린外 인슐린과 비교하였을 때 그리고 2세대 지속형 인슐린인 인슐린데글루덱은 1세대인 인슐린디터머와 비교하였을 때 저혈당 위험이 적게 발생하였다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Aims/Introduction: The purpose of this retrospective study was to compare the incidence of hypoglycemia between long acting insulin and non-long acting insulin and to compare the incidence of hypoglycemia between insulin detemir and insulin degludec in diabetic patients requiring insulin.

Materials and Method: Based on the KIDS KAERS Database (KIDS-KD) maintained by Korea Adverse Event Reporting System (KAERS), all adverse events by insulin from January 2016 to December 2017 were collected. Insulin and insulin analogs were classified by the ATC code.
According to the WHO-ART code, "Convulsions hypoglycaemic", "Hypoglycaemia", "Hypoglycaemia aggravated", "Hypoglycaemia unawareness", "Hypoglycaemia morning", "Hypoglycaemic reaction", "Hypoglycaemia neonatal" and "Coma hypoglycaemic" were defined as hypoglycemia.
Total cases of adverse events by insulin are 5173. There are 3220 cases by long acting insulin and 1948 cases by non-long acting insulin. Among the adverse events by long acting insulin, 296 cases by insulin detemir and 739 cases by insulin degludec were collected.

Results: The number of adverse events caused by long acting insulin was 3220 and the number of hypoglycemia was 968. The number of adverse events caused by non-long acting insulin was 1948 and the number of hypoglycemia was 997. When comparing these two groups, we found that long acting insulin produced less hypoglycemia (ROR 0.41; 95% CI 0.39-0.43). There are 739 adverse events caused by insulin degludec. Of these, 172 are hypoglycemia. And 296 adverse events caused by insulin detemir. Of these, 83 were identified as hypoglycemia. Compared with Insulin degludec and Insulin detemir, insulin degludec showed less hypoglycemia (ROR 0.78; 95% CI 0.71-0.86). Adverse event reports can be categorized into 'Certain', 'Probable', 'Possible', 'Unlikely', 'Unclassified', 'Unassessable', and 'Not_applicable' depending on causality assessment. Insulin degludec was less likely to cause hypoglycemia when compared with insulin degludec and insulin detemir using data ('Certain', 'Probable', 'Possible') that were estimated to have causality (ROR 0.41; 95% CI 0.37-0.46).

Conclusion: Compared with Insulin detemir and Insulin degludec, Insulin degludec showed less hypoglycemia than insulin detemir in Korean diabetic patients requiring insulin.
(Data source: KIDS KAERS Database)

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서 론 14
• 1. 연구배경 14
• 2. 연구목적 20
• 제 2 장 문헌 고찰 21
• 제 3 장 연구 방법 29
• 1. 연구자료의 수집 및 설계 29
• 2. 시계열 분석 34
• 3. 통계 분석 34
• 4. 민감도 분석 36
• 제 4 장 연구 결과 37
• 1. 지속형 인슐린과 지속형 인슐린 외 인슐린에 대한 저혈당 발생 비교 37
• 2. 인슐린데글루덱과 인슐린디터머에 대한 저혈당 발생 비교 41
• 3. 중대한 이상사례 47
• 4. 인과성 평가 48
• 5. 이상사례 보고 특성 분석 49
• 제 5 장 결론 및 고찰 52
• 참고 문헌 57
• ABSTRACT 61