Bayesian CRM 기반 MTD 추정법의 정확성 및 안전성에 대한 모의실험 비교 연구 = A comparative study on the accuracy and safety of Bayesian CRM-based MTD estimation method

국문 초록 (Abstract)

1상 임상시험은 사람을 대상으로 처음 실시하고, 약의 효과를 확인하는 2상 임상시험에서 사용될 약의 용량을 정하는 단계이기 때문에 매우 중요하다. 1상 임상시험에서 가장 큰 관심사인 최대허용용량(maximum tolerated dose; MTD)은 사람에게 허용된 독성 수준에서 최대의 효과를 낼 수 있는 용량이다. 본 논문에서는 MTD를 추정하기 위한 여러 가지 방법 중 멈춤 규칙에 의한 SM3 방법과 용량-독성 모형에 근거한 CRM 방법, 다양한 독성 확률 시나리오를 고려한 Bayesian Model CRM (BMA-CRM 및 BMS-CRM) 방법을 이용해서 각 방법의 안전성과 정확성을 비교하기 위해 모의실험을 진행하였다. 또한, BMA-CRM을 적용했을 때 사전에 고려되는 독성 시나리오의 개수에 따라 MTD 추정에 어떠한 영향을 미치는지 비교하여 기존 논문과의 차별을 두었다. 결론적으로, 안전성 관점에서 BMA-CRM 방법이 다른 MTD 추정 방법보다 실제 MTD를 가장 잘 추정하는 것으로 나타났고, 독성 시나리오의 개수가 많을수록 더 높은 MTD 추정 비율을 보이는 것을 알 수 있었다. 지금까지 MTD를 추정하기 위한 많은 방법이 소개되었으나 아직까지도 어떤 방법이 가장 적절하다는 결론을 내리지 못하고 있고 이는 앞으로 해결해야할 숙제로 남아있다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Phase I Clinical trial is quite important because it implements to person for the first time and is a step to determine the dose of investigation product to be used in phase II clinical trial that verify effectiveness of the drug. Maximum Tolerated Dose (MTD) is the biggest interest in phase I clinical trial and it is dosage that has maximum effect on person’s endured toxicity level. In this paper, simulations were conducted to compare the safety and accuracy using several methods for estimating MTD such as SM3 method based on stopping rules, CRM based on dose-toxicity model and Bayesian Model CRM (BMA-CRM and BMS-CRM) considered various toxicity probability scenarios. In additional, we put a distinction with existing papers to compare how BMA-CRM has an effect on estimating MTD according to the number of toxicity scenarios. In conclusion, from a safety perspective, the BMA-CRM was shown to have the best estimate of the actual MTD than other methods and the more the number of toxicity scenarios, the higher ratio of estimating true MTD. Many methods for estimating MTD have been introduced until now but still no one have been able to conclude that any method is the most appropriate, so this remain a task to be addressed in the future.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서론 1
• 제 2 장 1상 임상시험에서의 MTD 추정 2
• 제 3 장 MTD 추정 연구설계방법 4
• 제1절 DM방법 4
• 제2절 표준방법 (Standard Method; SM) 4
• 제3절 가속적정계획 (Accelerated Titration Design; ATD) 5
• 제4절 연속재평가방법 (Continual Reassessment Method; CRM) 6
• 1. Notation and Method 7
• 2. Dose-Finding Algorithm 9
• 제 4 장 모의실험 수행 및 결과 11
• 제1절 서로 다른 분포를 가진 4개의 Skeleton 12
• 제2절 일정하게 증가하는 분포를 가진 2개의 Skeleton 20
• 제3절 급격하게 증가하는 분포를 가진 5개의 Skeleton 25
• 제4절 BMA-CRM의 비교 32
• 제 5 장 결론 35
• 참고 문헌 37
• Abstract 39