우리나라, 미국, 유럽, 일본의 원료의약품등록제도(DMF) 비교연구 : 미국, 유럽, 한국의 가이드라인을 중심으로 = Comparison study on the regulation of Drug Master File between US, EU, Japan and Korea

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Drug Master File (DMF) system was introduced in July 2002 to ensure the safety and quality of drugs distributed through improved quality of drug substance.
「The regulation on Registration of drug substance」 has been amended 17 times since its legislation in 2002, it is necessary to inspect the change process and direction of the DMF system at a time as 16 years have passed since the introduction of the DMF system, since the amendment of this regulation will continue in the future. This study examines the changes from the introduction of the DMF system in Korea until present and reaffirms the DMF system of advanced medical countries (U.S., Europe and Japan), which was studied before and early introduction of the DMF system, and studies comparatively of (1) the DMF related regulations, (2) the DMF overview, (3) the DMF examination and procedures, (4) the DMF necessary documentation, and (5) the major items for change management.
Korea has been operating the DMF system since 2002, the U.S. has been operating the same since 1989, and Europe for ASMF and CEP system in 1993, and Japan has been operating the MF system since 2005. Although the implementation of the system in each country is slightly different, the purpose of submitting the documentation in CTD format and data protection is the same.
The DMF system in Korea is followed the dualization system which carries out a single assessment of drug substance and this is similar to the CEP system in Europe. The DMF system in the U.S., the ASMF system in Europe, and the MF system in Japan can be identified the differences in the reviewing system that follows an unification system focusing on finished product which can be reviewed together with drug substance when review it.
With the revision of the DMF regulations(revised on June 30, 2016), applicants in Korea are able to apply the registration as DMF for all major components(available for excluding DMF), and the similarity can be seen between the U.S. and Japan that raw materials, finished products, packaging containers and additives that are used during the manufacturing process of the drug substances and intermediates, are objected as DMF. The CEP system in Europe targets the main ingredients and excipients that are listed in European Pharmacopoeia, and the ASMF system is confirmed to be targeted at new materials, listed and not listed materials in European Pharmacopoeia, but limited to the main components.
In particular, there is a re-application (re-notification) system through LOA for the drug substance only in Korea, and in the U.S. and Europe, it can be seen that there is a significant difference from the LOA in the sense that it agrees to refer the data of drug substance when reviews the finished products.
For DMF Change Control Management, all the 4 countries report the changes(Minor or Major changes), but there are differences in the change control management with respect to the assessment of DMF system (unification/dualization system). Korea and Europe(CEP) report the changes of drug substance focusing on drug substance, whereas the U.S. and Europe(ASMF) and Japan notify the changes to end user who uses DMF and manufacturer of finished product reports changes in Finished products if requires.
The aim of DMF system and requirement of submission data show the similar trends in all countries, and the biggest differences are (1) an assessment DMF system (unification/dualization system) and (2) a re-examination(re-notificaiton) system for drug substances through LoA(Letter of Access) only in Korea. This study addresses the similarities and differences through a comparison of the each countries’DMF system, and hence it would be better that further research will be carried out for improving the DMF system through the evaluation of advantages and disadvantages by surveying the opinions from Pharmaceutical industries regarding an assessment of DMF system (dualization system) and re-examination(re-notification) system

국문 초록 (Abstract)

원료의약품등록(DMF; Drug Master File) 제도는 원료의약품의 품질개선을 통해 유통되는 의약품의 안전 및 품질을 확보하기 위해 2002년 7월에 도입을 시작하였다. 「원료의약품 등록에 관한규정」은 2002년 제정 이후로 현재까지 17 차례의 규정개정이 있었으며, 앞으로도 해당 규정의 개정은 계속될 것이기에 DMF 제도를 도입한지 약 16년이라는 시간이 경과한 시점에서 해당 제도의 변화과정 및 방향성에 대한 점검이 필요하다. 본 연구는 우리나라의 DMF 제도가 도입 이후 현재까지 변화된 사항을 고찰했고, DMF 제도의 도입 전 및 도입 초반에 연구되었던 의약 선진국(미국, 유럽, 일본)의 DMF 제도를 재확인하여 (1) DMF 관련 규정, (2) DMF 개요, (3) DMF 심사 및 절차, (4) DMF 자료요건, (5) DMF 변경관리의 주요 항목들의 비교연구를 진행하였다.
우리나라는 DMF 제도를 2002년, 미국은 1989년, 유럽은 ASMF와 CEP제도를 1993년, 일본은 MF제도를 2005년부터 운영해 오고 있으며, 각 국가의 시행하는 제도명칭은 약간 차이가 있지만 제출자료로 CTD를 제출하는 점과 제도를 도입한 자료보호의 목적은 동일했다.
우리나라의 DMF 제도는 원료의약품에 대한 단일평가를 진행하는 이원화시스템을 따르고 있었으며 이는 유럽의 CEP 제도와 유사했다. 미국의 DMF 제도, 유럽의 ASMF 제도, 일본의 MF 제도는 완제의약품의 검토 시 원료의약품을 함께 검토하는 완제의약품 중심의 일원화시스템을 따르고 있어 검토시스템의 차이를 확인했다.
DMF 대상에서 우리나라는 DMF 규정의 개정(2016년 6월 30일 개정)으로 모든 주성분에 대해 DMF로 신청이 가능할 수 있게 되었으며(DMF 제외대상 有), 미국과 일본은 원료의약품·중간체·제조 시 사용된 원료물질 및 의약품, 포장용기, 첨가제 등을 DMF 대상으로 하여 유사함을 확인했다. 유럽의 CEP 제도는 유럽약전에 등재된 주성분, 부형제를 대상으로 하며, ASMF 제도는 신물질, 유럽약전 대상·미대상 품목들이 대상이지만 주성분에 한하고 있음을 확인했다.
특히 우리나라에서만 LoA(허여서)를 통한 원료의약품의 재 신고(재 공고) 제도가 있었으며, 미국과 유럽(ASMF)의 완제의약품의 허가검토 시 원료의약품 자료를 참고하여 검토하는데 동의하는 개념의 LoA와는 큰 차이가 있음을 확인했다.
DMF 변경관리에서는 4개 국가 모두 변경사항(Minor 또는 Major 변경)에 대한 변경관리가 진행되고 있으며, 다만 변경관리에서도 제도의 평가 시스템(일원화/이원화 시스템)에 따른 차이점이 있다. 우리나라와 유럽(CEP)은 원료의약품 변경사항에 대해 원료의약품을 중심으로 진행되며, 미국, 유럽(ASMF), 일본은 해당 DMF를 인용하고 있는 완제의약품 제조자에 내용을 알려 필요 시 완제의약품의 허가사항변경을 진행하고 있다.
DMF 제도의 목적 및 제출자료의 요건에서는 모든 국가에서 동일한 경향을 보였고, 가장 큰 차이점을 보인 사항은 (1) 평가시스템(일원화/이원화), (2) 대한민국에서만 확인되는 LoA(허여서)를 통한 재 신고(재 공고) 제도로 볼 수 있다. 본 연구에서는 국가별 제도의 비교를 통해 공통점과 차이점을 확인했고, 우리나라의 평가시스템(이원화) 및 재 신고(재 공고)제도에 대한 제약업계의 의견을 조사하여 장·단점 평가를 통한 제도의 개선이 진행되는 연구가 추가로 진행되기를 바란다.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서 론 1
• 제 1 절 연구 배경 1
• 제 2 절 연구 목적 3
• 제 2 장 이론적 고찰 4
• 제 1 절 DMF 제도의 도입 전․도입 초반 문헌고찰 4
• 제 2 절 우리나라의 원료의약품 수출입 동향 10
• 제 3 장 연구 방법 15
• 제 1 절 연구절차 15
• 제 2 절 상세 연구방법 16
• 제 4 장 연구 결과 19
• 제 1 절 우리나라의 DMF 규정 개정사항 19
• 제 2 절 우리나라의 DMF 제도 23
• 제 3 절 국가별 DMF 제도 34
• 1. 미국 DMF(Drug Master File) 제도 34
• 2. 유럽 ASMF 및 CEP 제도 44
• 3. 일본 MF(Master File) 제도 53
• 제 4 절 국가별 DMF 제도 주요항목 비교 61
• 1. DMF 관련규정의 국가 간 비교 61
• 2. DMF 개요의 국가 간 비교 63
• 3. DMF 심사 및 절차의 국가 간 비교 65
• 4. DMF 자료 요건의 국가 간 비교 67
• 5. DMF 변경관리의 국가 간 비교 69
• 제 5 장 고찰 및 결론 71
• 제 1 절 연구결과의 요약 및 시사점 71
• 제 2 절 연구의 제한점 73
• 제 6 장 참고 문헌 74
• ABSTRACT 76