Class III histone deacetylase SIRT2 enhances cisplatin-induced apoptosis of ovarian cancer cells

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Resistance to platinum-based chemotherapeutic agents such as cisplatin is one of the most leading causes for progression and recurrence of ovarian cancer. The regulation of intracellular reactive oxygen species (ROS) levels has been associated with cisplatin resistance of ovarian cancer. SIRT2, a member of class III NAD+-dependent histone deacetylases (HDACs), plays a critical role in cellular response to oxidative stress. Recently, several studies have reported that SIRT2 may serve as a tumor suppressor or a tumor promoter depending on the cell type and context. However, its specific function in response to cisplatin in ovarian cancer remains to be defined. In this study, we investigated the role of SIRT2 in response to cisplatin in ovarian cancer cells. For this purpose, genetically matched cisplatin-sensitive and cisplatin-resistant ovarian cancer cell lines were used in our experiments. Cisplatin markedly increased ROS generation in cisplatin-sensitive ovarian cancer cells compared to cisplatin-resistant ovarian cancer cells. Interestingly, we found that cisplatin upregulated the expression level of SIRT2 in cisplatin-sensitive ovarian cancer cells, but not in cisplatin-resistant ovarian cancer cells. Furthermore, the expression levels of SIRT2 and its downstream target in cisplatin-sensitive ovarian cancer cells were associated with cisplatin-induced ROS overproduction. We further demonstrated that overexpression of SIRT2 improved the response of cisplatin-resistant ovarian cancer cells to cisplatin. These findings suggest that targeting SIRT2 and its downstream pathway could be novel therapeutic strategies to overcome cisplatin resistance in ovarian cancer.

국문 초록 (Abstract)

여성 암 중 가장 예후가 좋지 않은 암으로 알려진 난소암의 재발 및 전이에 주요한 원인으로서 cisplatin과 같은 백금계열 항암제의 저항성에 대한 문제가 지속적으로 인식되고 있다. 따라서 환자의 치료 예후를 개선하기 위해 항암제 저항성의 메커니즘을 이해하는 것이 중요하다. Class III 히스톤 탈아세틸화 효소 중 하나인 SIRT2는 히스톤 외에도 여러 기질과 결합하여 산화 스트레스 반응을 포함한 세포 내 다양한 기능 조절에 관여한다. 그러나 최근 암 세포의 유형과 상황에 따라 SIRT2가 종양 억제자 또는 종양 촉진자의 두 가지 기능을 가진다는 것이 보고되었다. 본 연구에서는 난소암 세포주인 A2780/S와 cisplatin 내성 세포주인 A2780/CP를 이용하여 난소암 세포주에서 cisplatin에 의한 세포 사멸 기전에 SIRT2가 어떠한 역할을 하는 지 규명하고자 하였다. Cisplatin 처리 시, A2780/CP 세포주에 비해 A2780/S 세포주에서 활성산소종 (Reactive oxygen species, ROS)의 생성이 현저히 증가하였고, 이를 매개로 세포사멸이 유도되었다. 이 때, A2780/S 세포주에서 cisplatin에 의해 과잉 유도된 활성산소종이 SIRT2의 발현을 크게 증가시키는 것을 확인하였다. 산화 스트레스에 의한 SIRT2 활성과 cisplatin 감수성의 관계를 확인하고자 난소암 세포주에 직접 과산화수소를 처리하였다. 그 결과, A2780/S 세포주와 달리 A2780/CP 세포주에서는 SIRT2 발현에 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 그러나 SIRT2 유전자를 A2780/CP 세포주에 과발현시켰을 때, cisplatin에 의한 세포사멸이 효과적으로 증진되는 것을 확인하였다. 이러한 연구 결과는 SIRT2와 그의 하위 경로를 표적하는 것이 난소암의 cisplatin 저항성을 극복할 수 있는 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 제시한다.

목차 (Table of Contents)

• Introduction 1
• Materials and Methods 4
• Results 9
• Discussion 23
• References 27
• Abstract in Korean 34