Streptozotocin으로 유도된 1형 당뇨 마우스모델에서 angiopoietin-1 합성단백질의 음경 혈관내피세포 재생 및 발기력 개선 효과 = Intracavernous Delivery of a Designed Angiopoietin-1 Variant Rescues Erectile Function by Enhancing Endothelial Regeneration in the Streptozotocin-Induced Diabetic Mouse

국문 초록 (Abstract)

목적: 당뇨성 발기부전 환자는 심한 음경해면체 내피세포부전을 동반하며, 기존의 경구용 phosphodiesterase-5 억제제에도 치료반응도가 낮아서 새로운 치료법의 개발이 절실하다. Angiopoietin-1 (Ang1)은 안정적인 혈관생성 및 혈관성숙에 관여하며, 최근 개발된 cartilage oligomeric matrix protein (COMP)-Ang1은 기존의 native Ang1에 비해 훨씬 강력하게 혈관생성을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이에 저자들은 streptozotocin (STZ)으로 유도된 1형 당뇨 마우스모델에서 COMP-Ang1 단백질이 활성산소 발현 및 발기력 개선에 미치는 효과를 평가하였다.
대상 및 방법: 생후 8주된 수컷 마우스 (C57BL/6J)를 대상으로 하였고, 당뇨는 STZ (50 mg/kg)을 5일 연속 복강 내 투여함으로써 유발하였으며, 당뇨 유도 후 8주째에 실험을 진행하였다. 총 4 개의 군으로 나누어 실험을 진행하였고 (1군, 대조군; 2군, 당뇨군; 3군, 당뇨군 + PBS [20 μl, 2회 투여, days -3 and 0]; 4군, 당뇨군 + COMP-Ang1 단백질 투여군 [5.8 μg/20 μl, 2회 투여, days -3 and 0]; n=18/군), 단백질 투여 후 2주, 4 주째에 음경해면체신경자극 후 발기력을 측정하였다. 음경해면체 조직에서 TUNEL, hydroethidine 염색 및 PECAM-1, phosphohistone H3, phospho-eNOS, nitrotyrosine 에 대한 면역조직화학염색을 시행하였다. iNOS, p47phox, 혈관내피세포 이음부물질 (endothelial cell-cell junction)에 대한 western blot 및 cGMP 양을 측정하였고, vascular permeability test도 시행하였다.
결과: COMP-Ang1은 음경해면체 조직에서 내피세포재생 및 eNOS phosphorylation, cGMP 발현 증가를 유발하였고, 그 결과 해면체신경자극 후 발기력도 투여 후 4주째까지 회복되었다. COMP-Ang1은 iNOS, p47phox, superoxide anion, nitrotyrosine 발현을 현저하게 감소시켰고, 음경 혈관내피세포 및 평활근세포의 apoptosis도 현저하게 감소되었다. 또한 COMP-Ang1은 혈관내피세포 이음부물질 (vascular endothelial-cadherin, zonula occludens-1, occludin, and claudin-5)의 발현을 정상 수준으로 완전하게 회복시켰고, 그 결과 음경 혈관내피세포의 permeability도 현저하게 감소되었다.
결론: 상기 결과로 미루어 볼 때, Ang1 합성단백질을 이용한 음경 혈관내피세포 재생은 당뇨성 발기부전의 근본적인 치료법이 될 것으로 생각된다.

목차 (Table of Contents)

• Introduction 1
• Materials and Methods 5
• Results 12
• Figures 19
• Figure Legends 30
• Discussion 38
• Conclusion 44
• References 45