Foxp3 over-expression in lung epithelial cells reduces airway inflammation in ovalbumin and cockroach extract induced asthma

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Foxp3 is a master regulator of CD4+CD25+ regulatory T cell (Treg) function and is also a suppressor of SKP2 and HER2/ErbB2. There are an increasing number of reports describing the functions of Foxp3 in cell types other than Tregs. In this context, we evaluated the functions of Foxp3 in ovalbumin- and cockroach-induced asthma models. Foxp3-EGFP-expressing adenovirus or EGFP control adenovirus was administered intratracheally, followed by challenge with ovalbumin (OVA) or cockroach extract to induce asthma. Th2 cytokine and immune cell profiles of bronchoalveolar lavage (BAL) fluid, as well as serum IgE levels, were analyzed. Histological analyses were also conducted to demonstrate the effects of Foxp3 expression on airway remodeling, goblet cell hyperplasia and inflammatory responses in the lung. Adenoviral Foxp3 was expressed only in lung epithelial cells, and not in CD4+ or CD8+ cells. BAL fluid from Foxp3 gene-delivered mice showed significantly reduced numbers of total immune cells, eosinophils, neutrophils, macrophages and lymphocytes in response to cockroach allergen or OVA. In addition, Foxp3 expression in the lung reduced the levels of Th2 cytokines and IgE in BAL fluid and serum, respectively. Moreover, histopathological analysis also showed that Foxp3 expression substantially inhibited eosinophil infiltration into the airways, goblet cell hyperplasia and smooth muscle cell hypertrophy. Furthermore, when Tregs were depleted by diphtheria toxin in Foxp3DTR mice, the anti-asthmatic functions of Foxp3 were not altered in OVA-challenged asthma models. In this study, our results suggest that Foxp3 expression in lung epithelial cells, and not in Tregs, inhibited OVA- and cockroach extract-induced asthma.

국문 초록 (Abstract)

Foxp3는 조절T세포의 전사에 관여하는 주요 단백질로 알려져 있다.
본 실험에서는 아데노바이러스에 FoxP3를 탑재하여 난황단백과 바퀴벌레 추출물로 유도된 마우스 천식 모델의 폐 내 상피세포에 Foxp3를 과발현함으로써 조절T세포와는 독립적인 Foxp3의 기능에 대해 알아보고자 하였다. 천식은 만성적인 기도 염증성 질환으로 기관지폐포세척액 내의 면역세포 및 Th2 사이토카인의 증가, 혈청 내 IgE의 증가와 호산구의 기도 침윤, 배상 세포의 증식, 평활근의 비대를 야기한다. 아데노바이러스 탑재 Foxp3를 마우스 천식 모델에 적용한 결과, Foxp3는 CD4+, CD8+ 등 조절 T세포에 영향을 미치지 않고 폐 내 상피 세포 상에만 발현되었으며, 기관지폐포세척액 내의 면역세포 및 Th2 사이토카인과 혈청 내의 IgE 수치를 유의하게 감소시켰다. 조직학적으로도 호산구의 기도 침윤과 배상 세포의 증식, 평활근의 비대를 유의하게 억제하였음이 관찰되었다. 추가적으로 Foxp3DTR 마우스 모델에 디프테리아독소를 적용시켜 조절T세포를 배제한 실험에서도 동일한 천식 염증억제 작용이 관찰되어 결과적으로 Foxp3가 조절T세포와는 독립적으로 폐 내 상피세포 상에서 난황단백과 바퀴벌레 추출물로 유도된 천식 염증을 감소시키는 것으로 판단된다.

목차 (Table of Contents)

• I. INTRODUCTION ------------------------------------------------------------1
• II. MATERIAL AND METHODS --------------------------------------------4
• III. RESULTS -------------------------------------------------------------------14
• IV.DISCUSSION----------------------------------------------------------------30
• V. REFERENCES --------------------------------------------------------------33